专利名称：一种可部分降解的宫内节育器用复合材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种宫内节育器材料，具体涉及一种可部分降解的宫内节育器材 料，它在原宫内节育器用铜/低密度聚乙烯(Cu/LDPE)复合材料中加载有聚乳酸(PLA) 或聚乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料。
背景技术：
宫内节育器(Intrauterine Device,简称IUD)是目前世界上应用最广的一种生育 调节方法。妇产科领域顶尖刊物Hurmn Reproduction Update及美国著名医学杂志lancet
都力荐其中的含铜宫内节育器(Cu-IUD)，指出其避孕效果可媲美于输卵管结扎，但相对 更简单、安全、廉价且可逆。在我国2.30亿采用各种避孕措施的育龄女性中，IUD使用 者1.14亿，其中95%就是Cu-IUD使用者。然而，Cu-IUD自其研制成功以来，一直无法 解决临床上存在的出血和疼痛等副反应问题。研究表明，出血和疼痛已成为导致IUD中 止使用的关键因素，在放置的第一年内取出率约为10%、五年内累计取出率超过50%。 2002年的Science杂志就曾尖锐指出，节育措施的研究在20世纪50 60年代达到顶峰， 但在发明避孕药丸之后就一直没有突破性的进展。计划生育是我们的基本国策，关系到 民族的生存和发展，其中妇女的安全节育和生殖健康是其核心内容。因此，急切需要在 长效和安全的基础上研制能够解决或减轻副反应问题的新型节育材料及相关器具。为克服现有含铜IUD引起临床上出血和疼痛等常见副反应的结构缺陷，即裸铜 结构IUD无法克服置入初期铜离子的“爆释”、金属铜与子宫内膜直接接触、金属铜的 有效利用率不高、金属铜表面会变得越来越粗糙以及沉积大量沉积物并形成坚硬结石等 问题，我们研制开发了以低密度聚乙烯(LDPE)等医用高分子材料为基体、纳米铜或微 米铜等活性物质为分散颗粒的骨架型IUD用复合材料及其复合材料IUD。对比研究业已 表明，Cu/LDPE复合材料IUD在保持现有含铜IUD的优异避孕效果的同时，能大幅度减 轻临床上存在的出血和疼痛等副反应。骨架型Cu/LDPE复合材料IUD在置入宫腔后，宫腔液通过LDPE中的孔隙及 LDPE分子链之间的间隙进入到复合材料IUD基体中，基体中的铜粒子遇到宫腔液后马上 发生反应转变为铜离子而形成内高外低的铜离子浓度梯度，铜离子的浓度梯度作为铜离 子在基体扩散的动力而促使铜离子从基体内部通过其中的孔隙及LDPE分子链之间的间 隙扩散到宫腔液中。临床和研究均表明，Cu-IUD在宫腔液中腐蚀所释放的Cu2+起着非常重要的作 用，Cu2+释放量过小将达不到理想的避孕效果，Cu2+释放量过大又将加重临床上的出血 和疼痛等副反应。国内外学者的研究表明，进入宫腔液中的Cu2+浓度20.5 μ g/ml时就能 确保Cu-IUD的避孕效果；与此同时，当Cu2+浓度27.4 μ g/ml时细胞中线粒体的活动性 降低，当Cu2+浓度为10.85yg/ml时细胞浆膜的完整性显著下降近90%，当Cu2+浓度在 5.67 7.42 μ g/ml之间时已经可检测到对细胞中脱氧核糖核酸(DNA)的损害。综上所 述，在确保Cu-IUD的避孕效果的同时又能最大限度减轻其副反应，要求进入宫腔液中的Cu2+浓度最好维持在0.5 5.0 μ g/ml之间。由于含铜IUD释放出的铜离子有50%将被 子宫内膜吸收，且宫腔液的量在Iml以下。因此，Cu/LDPE复合材料IUD在宫腔液中 最佳的铜离子释放速率应当维持在1.0 ΙΟ.Ομ g/day。我们尚未发表的研究结果表明， 这个体内的铜离子最佳释放速率约相当于在20ml、37士0.5°C的模拟宫腔液中以6.0 60.0 μ g/day的速率进行释放。然而，作为一种骨架型释药系统的Cu/LDPE复合材料IUD (释放能够增强避孕 效果的铜离子)，其铜离子的释放速率将随着使用时间的延长而逐渐减小。也就是说，复 合材料IUD在置入人体宫腔后的铜离子释放速率是前高后低的。置入初期较高的铜离子 释放速率可能加重置入初期的疼痛和出血等副反应，而后期较小的释放速率又成为制约 复合材料IUD使用寿命的关键因素。如果我们在具有致密结构的IUD用Cu/LDPE复合材 料及其复合材料IUD的基础上，引入部分可以完全降解的医用生物材料如聚乳酸(PLA) 或聚乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料等，可以起到如下作用在 可降解生物材料发生降解期间，降解的中间产物可吸附部分铜离子，降解的最终产物水 和二氧化碳等可降低宫腔液中Cu2+浓度，进而减少前期的疼痛和出血等副反应；在可降 解生物材料完全降解后，将在该复合材料的基体材料中留下大量的孔隙而成为一种多孔 材料，这样就可以大幅度提高释放后期的Cu2+的释放速率，进而在铜含量保持不变的情 况下延长该复合材料所制备的复合材料IUD的使用寿命。基于此种思想，我们拟在具有 致密结构的IUD用Cu/LDPE复合材料基础上，研制开发一种可部分降解的IUD用Cu/ LDPE复合材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种可部分降解的IUD用复合材料，该IUD用复合材料能 够在铜粒子加入量一定的情况下，减小该复合材料所制备的复合材料IUD在释放初期的 Cu2+释放速率而提高释放后期的Cu2+释放速率，进而减轻该复合材料所制备的复合材料 IUD在置入初期所引起的疼痛和出血等副反应并有效延长该复合材料IUD的使用寿命。本发明提供的一种可部分降解的IUD用复合材料，包含有铜粒子和低密度聚乙 烯，其特征在于它还包含有可降解的生物材料，可降解生物材料的加入量为该IUD用 复合材料总重量的0.5-30%，该可降解生物材料为聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)或聚 乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料中的任一种。作为本发明的优化方案，可降解生物材料的添加量的重量百分比为宫内节育器 总重量的5.0-20% ο本发明在IUD用Cu/LDPE复合材料中通过添加聚乳酸(PLA)或聚乙交酯(PGA) 或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料来达到调控Cu2+释放速率的目的。所添加的可 降解生物材料在降解发生期间，降解的中间产物可吸附部分Cu2+，降解的最终产物水和 二氧化碳等可降低宫腔液中Cu2+浓度，进而减少置入前期因宫腔液中Cu2+浓度过高导致 的疼痛和出血等副反应；所添加的可降解生物材料在完全降解后，将在复合材料基体中 留下大量的孔隙而成为一种多孔材料，导致释放后期Cu2+的释放速率大幅提高，进而在 铜含量保持不变的情况下延长该复合材料所制备的复合材料IUD的使用寿命。相对于没 有添加可降解生物材料的IUD用Cu/LDPE复合材料及其复合材料IUD，本发明提供的一种可部分降解的IUD用Cu/LDPE复合材料及其复合材料IUD具有以下独特优势在铜粒 子加入量保持不变的情况下，可通过添加部分可降解生物材料来降低置入初期的Cu2+释 放速率并提高置入后期的Cu2+释放速率，进而减轻该复合材料所制备的复合材料IUD在 置入初期所引起的疼痛和出血等副反应并有效延长该复合材料IUD的使用寿命。
图1为本发明方法制备的一种可部分降解的IUD用复合材料在降解前的材料横 断面结构示意图；图2为本发明方法制备的一种可部分降解的IUD用复合材料在降解后的材料横 断面结构示意图；图3为未添加可降解生物材料、纳米铜含量为IUD用复合材料与表面 积同为480mm2的、添加10wt%聚乙丙交酯(PLGA)、纳米铜含量同为IUD用 复合材料在20ml、37士0.5°C的模拟宫腔液中的铜离子释放速率曲线。
具体实施例方式本发明提供的一种可部分降解的IUD用复合材料，该材料是在铜粒子加入量保 持不变的情况下，在IUD用Cu/LDPE复合材料中添加有一定含量的聚乳酸(PLA)或聚 乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料。所添加的聚乳酸(PLA)或聚 乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料的重量百分比为该IUD用复合材 料总重量的0.5-30%。按上述要求将低密度聚乙烯、铜颗粒、可降解生物材料混合后，采用注塑等常 规的热塑性塑料加工方法一次加工成型，即得到采用本发明方法提供的可部分降解的 IUD用复合材料。采用本发明方法制备的可部分降解的IUD用复合材料的结构示意图如图1所 示，图1中的聚合物LDPE基体11与铜粒子12及可降解的生物材料13构成可部分降解 的IUD用复合材料。该可部分降解的IUD用复合材料在可降解生物材料完全降解后的 复合材料结构示意图如图2所示，图2中21为聚合物LDPE基体、22为分散在聚合物基 体中的铜粒子以及23为可降解生物材料完全降解后留下的孔隙。取尺寸相同且表面积同 为480mm2、纳米铜含量同为25wt%的未添加可降解生物材料的IUD用复合材料与添加 10wt%聚乙丙交酯(PLGA)的IUD用复合材料试样各一个，分别在20ml、37士0.5°C的模 拟宫腔液中定期测量各自的铜离子释放速率，两者的铜离子释放速率曲线分别如图3中 的曲线31和曲线32所示。由图3可见，本发明提供的一种可部分降解的IUD用复合材 料，确实能够在铜粒子加入量保持不变的情况下，通过所添加的可降解生物材料的降解 来降低置入初期的Cu2+释放速率并提高置入后期的Cu2+释放速率。下面结合实例对本发明作进一步的说明。实施例中所涉及的低密度聚乙烯为市 售医用级、聚乳酸(PLA)或聚乙交酯(PGA)或聚乙丙交酯(PLGA)等可降解生物材料均 为市售医用级、纳米铜颗粒为实验室自己制备、微米铜颗粒为售化学试剂级。实施例1称取25g纳米铜颗粒、75g医用级低密度聚乙烯(LDPE)，采用预混、共混、压
5注或注塑等方法，制备出没有添加可降解生物材料的Cu/LDPE复合材料。实施例2称取25g微米铜颗粒、72.5g医用级低密度聚乙烯(LDPE)、2.5g聚乳酸(PLA)，
采用预混、共混、压注或注塑等方法，制备出添加有聚乳酸(PLA)的Cu/LDPE复合材 料。实施例3-18均采用与实施例1和实施例2类似的方法制备，其中所制备的可部 分降解的IUD用Cu/LDPE复合材料的组成成分如表1所示。表1各实施例中IUD用复合材料的组成成分
权利要求
1.一种可部分降解的宫内节育器用复合材料，包含有铜粒子和低密度聚乙烯，其特 征在于它还包含有可降解生物材料，可降解生物材料的添加量为该种宫内节育器用复 合材料总重量的0.5-30%，该可降解生物材料为聚乳酸PLA、聚乙交酯PGA和聚乙丙交 酯PLGA三者中的任一种。
2.根据权利要求1所述的宫内节育器材料，其特征在于所述可降解生物材料的添 加量为该种宫内节育器用复合材料总重量的5.0-20%。
全文摘要
本发明公开了一种可部分降解的宫内节育器用复合材料，包含有铜粒子、低密度聚乙烯和可降解生物材料，可降解生物材料的重量百分比为宫内节育器复合材料总重量的0.5-30%(优选值为5.0-20%)，该可降解生物材料为聚乳酸、聚乙交酯和聚乙丙交酯三者中的任一种。这种宫内节育器用复合材料所制备的复合材料IUD，在其中铜粒子含量保持不变的情况下，既可降低置入初期的Cu2+释放速率，又可提高置入后期的Cu2+释放速率，进而减轻该复合材料所制备的复合材料IUD在置入初期所引起的疼痛和出血等副反应并能有效延长该复合材料IUD的使用寿命。
文档编号A61L31/14GK102018997SQ201010581168
公开日2011年4月20日 申请日期2010年12月9日 优先权日2010年12月9日
发明者夏先平, 田宽, 蔡水洲, 谢长生 申请人:华中科技大学