专利名称：使用夫西地酸钠制备且加入生物聚合物的医用夫西地酸乳膏及其制备方法
技术领域：
本发明涉及初次和二次细菌性皮肤感染和包括烧伤的创伤。特别地，本发明涉及加入夫西地酸和壳聚糖形式的生物聚合物的乳膏、其制备方法和使用其治疗这些感染和创伤的方法。而且，所述乳膏中的夫西地酸使用夫西地酸钠作为起始活性药物组分(API)原位产生。
背景技术：
包括局部和全身的多种治疗适用于由革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌 (Sta phylococcus aureus)、链球菌(Str印tococcus spp)等引起的初次和二次细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物组分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而， 小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API (夫西地酸) 的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7. 7 %和11 %范围内的氧和室温至450C下暴露3个月时，API样品(夫西地酸) 中的降解。已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤药物(dermaceutical medicaments)。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。夫西地酸作为API的一些方面是已知的·其是不耐热的·其可用于乳膏制剂·其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均勻的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些步骤包括·将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等，·避免使药物接触催化氧化的重金属离子，
·在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2°C至8°C的密封容器中)。因此，需要提供一种制备夫西地酸乳膏的方法，其中特别是在乳膏制备时，夫西地酸将比常规乳膏中夫西地酸的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。随后，让我们了解皮肤疾病的类型和它们的治疗方法。皮肤疾病大体上按它们源自细菌形式或真菌来分类。抗真菌或抗细菌组合物通常用作洗液、乳膏或软膏。而且，在一些情况中，难以确定是否皮肤病症是因为细菌因素或真菌。 一种治疗皮肤疾病的方法是通过试错法消灭。抗细菌或抗真菌组合物轮流施用， 监测反应并改进治疗。此方法的主要缺点是在治疗期间，每天需要进行多次治疗。这很不方便，且对多数人，特别是欠发达国家的人也不经济。有很多治疗方法可用于治疗由细菌或真菌引起的皮肤疾病。通常，这类组合物使用甾族化合物、抗菌药或抗真菌药(或这些的固定剂量组合)且关注这些药物活性组分。如这类制剂的组合物用于增强它们的物理/化学/生物释放图谱。因炎症和细菌侵袭引起的许多皮肤疾病导致瘙痒和随后的擦伤，这些原因可进一步导致严重和并发的二次感染。常规上可用的治疗不关注皮肤治愈或再生；通常这两个方面留给自然治愈。涉及损害性皮肤病症(伤口、创伤、感染、炎症、擦伤等)的术语“治愈”不仅涉及预防、控制、消除如细菌或真菌等病因，而且涉及将皮肤恢复为其感染前的状态。当前皮肤治疗的方法可大体上分为两个阶段a.治愈；和b.将皮肤恢复为疾病前的状态。治愈部分包括最大程度消除引起疾病的根源。这可以是通过抗细菌或抗真菌药的适当治疗来消除细菌或真菌引起的感染，或通过甾族化合物治疗降低炎症。虽然正在使用这种治疗，但皮肤正在受损的状况导致易受很严重性质的二次感染。在擦伤或创伤皮肤的情况中，血液快速凝固很重要，因为其减少二次感染的几率。通过乳膏、洗液、软膏给药的这种治疗关注活性药物组分的作用。乳膏基质或软膏基质仅被视作将API送至病灶处的载体。然而，使皮肤复原为其疾病前的状态这方面几乎完全留给自然进行。因此，现有皮肤治疗方法的一个重要缺点是它们因血液凝固和创伤愈合过程慢而具有二次感染的风险。而且，从现有技术的研究看，现有处方皮肤产品缺少用于皮肤疾病的局部治疗的一些方面。这反映在忽略了乳膏基质或软膏基质的任何潜在治疗优点。特别地，可获得的现有技术均未提示-局部皮肤制剂可提供超过主要API活性的皮肤治愈或再生，使得主要API的治疗结果增强。-生物活性聚合物(也称为生物聚合物)的加入是复杂的过程，其中如果在药物设计阶段未充分考虑正确的生物聚合物或天然相互作用的制剂赋形剂或工艺参数，并优化以增强和补充治疗结果，制剂的稳定性会受损。-在单个剂型皮肤药物乳膏中保持API的功能稳定性同时乳膏基质中功能性生物活性赋形剂聚合物的加入涉及解决针对乳膏基质物理稳定性的问题。
一些现有专利着眼于说明以上要点。夫西地酸以乳膏形式使用。PCT申请WO 2009063493公开了局部抗生素和局部留族化合物组合治疗与二次细菌感染有关的炎性皮肤病。特别地，其涉及包含夫西地酸和皮质类留醇如糖酸莫米松的局部药物组合物，以用于治疗感染性湿疹如二次感染的皮炎，包括二次感染的接触性皮炎、牛皮癣、变应性接触性皮炎和皮肤二次细菌感染的特应性皮炎。特别地，其要求保护涉及包含夫西地酸和皮质类甾醇如糖酸莫米松的组合的局部药物组合物，以用于在皮炎的情况下，特别是具有受到二次细菌感染风险的特应性皮炎患者中预防感染。此申请要求保护发明的创造性基于一个结论，即现有技术没有公开包括夫西地酸和皮质类留醇，特别是莫米松和卤贝他索的组合物。WO 2009063493的发明人显然意外地发现了夫西地酸的抗生素作用和皮质类留醇如莫米松的抗炎效果在减少金黄色葡萄球菌以及改进患者的皮肤炎性感染症状和迹象中均起重要作用。WO 2009063493的发明人显然意外地发现了夫西地酸的抗生素作用和皮质类留醇如卤贝他索的抗炎效果在预防患非感染性皮肤病患者的二次细菌感染以及治疗感染性留族化合物反应性皮炎如二次感染的皮炎， 包括二次感染的接触性皮炎、变应性接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣和皮肤二次细菌感染的其它皮质类留醇反应性皮炎(CRD)中均起重要作用。WO 2009063493中公开的发明涉及局部抗生素和局部甾族化合物的组合治疗，以用于治疗与二次细菌感染有关的炎性皮肤病。特别地，本发明涉及包含夫西地酸和皮质类甾醇如糖酸莫米松的组合的局部药物组合物，以用于治疗感染性湿疹如二次感染的皮炎， 包括二次感染的接触性皮炎、牛皮癣、变应性接触性皮炎和皮肤二次细菌感染的特应性皮炎。特别地，本发明还涉及包含夫西地酸和皮质类留醇如糖酸莫米松的组合的局部药物组合物，以用于在皮炎的情况下，特别是具有受到二次细菌感染风险的特应性皮炎患者中预防感染。
从以上实施例和其它类似渠道可明显看出，现有技术未教导或启示-乳膏基质作为乳膏功能性成分而非仅作为主要API载体的应用，-已知的生物聚合物作为功能性赋形剂连同抗菌药夫西地酸钠的应用，_提供优异的治愈效果，如微膜形成、血液凝固、支持表皮生长、微生物静电固定同时起作用，而非在常规单一药物治疗中一个在另一个后起作用，-改进乳膏的整体医药性质，补充乳膏基质中所用的API。因此，需要以乳膏基质提供的单次剂量的API局部治疗，其中乳膏基质提供与主要API提供的治疗价值互补的治疗价值，且起到超过且高出仅作为载体或递送装置的目的。本发明的目的和优点因此，本发明的一个目的是提供一种使用包含壳聚糖的功能性乳膏基质制备药用乳膏的方法，所述药用乳膏包含夫西地酸作为活性API，但所述夫西地酸比使用其它方法制备的夫西地酸在其保存限期内具有更高的API稳定性，所述功能性乳膏基质将提供抗细菌感染的有效治疗且有助于皮肤再生。本发明的另一个目的是提供有效治疗创伤包括烧伤的药用乳膏。本发明的其它目的是提供用于局部皮肤治疗的处方药剂-可提供超过夫西地酸钠活性的皮肤治愈或再生，使得主要API的治疗结果增强。
_包含生物活性聚合物(也称为生物聚合物)，而不损害可能因未选择正确生物聚合物而受损的制剂的稳定性。-在乳膏基质中加入功能性生物活性赋形剂聚合物，同时在单个剂型中保持API 的功能稳定性。
图1-包含壳聚糖以及不相容的赋形剂如卡波姆的乳膏的不均勻性质，图2-使用壳聚糖形成膜。
发明内容
本发明涉及一种药用组合物，其用于治疗细菌性皮肤感染和相关创伤以及其它皮肤创伤，包括由烧伤引起的那些皮肤创伤。乳膏还通过上皮化过程引起皮肤再生。所述乳膏包括a)壳聚糖形式的生物聚合物，b)活性药物组分(API)，其是已从夫西地酸钠原位产生的夫西地酸形式，c)乳膏基质，其包含一次和二次乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂，d) 7jC。将活性组分即壳聚糖和夫西地酸加入到乳膏基质，通过使人皮肤接触上述组合物，以用于在人皮肤上治疗具有过敏&瘙痒&创伤的细菌性皮肤感染。本发明还公开了制备含夫西地酸和壳聚糖的药用乳膏的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的 API保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。本发明方法制备的乳膏进一步可选地包含选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂或它们的任意组合的组中的组分。
具体实施例方式我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。_包含壳聚糖和已从夫西地酸钠原位产生的夫西地酸的乳膏不可商购。面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45°C范围内，夫西地酸钠的降解率在2. 45%至6%之间。表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。夫西地酸的稳定性分析表1 通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API) 分析结果
权利要求
1.一种用于局部治疗细菌感染和创伤愈合的医用乳膏，所述乳膏包含夫西地酸和生物聚合物，优选壳聚糖，其中所述夫西地酸在无氧环境下使用夫西地酸钠原位制得，其中所述乳膏包含通过夫西地酸钠原位转变制得的夫西地酸以及包含在乳膏基质中的生物聚合物， 所述乳膏基质包含下列物质中的至少一种一次和二次乳化剂；蜡质材料；共溶剂；酸；和水。2.如权利要求1所述的医用乳膏，其中所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。3.如权利要求1所述的新型皮肤药物乳膏，其中-所述夫西地酸以约0. (w/w)至约25% (w/w)，优选约0. 5% (w/w)至约5% (w/ )，更优选约2. 00% (w/w)的量存在，且其中，用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的量在约0. 1% (w/w)至约25% (w/w)，优选约0.5% (w/w)至约5% (w/w)的范围内，更优选约2. 08% (w/w)，且-所述生物聚合物是壳聚糖形式，以约0. 01 % (w/w)至约1 % (w/w)，优选约0. 01 % W/ w至约0. 5% w/w，最优选约0. 25% w/w的量加入，-所述一次和二次乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组且以约(w/w)至20% (w/w)的量加入；所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等或它们任意组合的组且以约5% (w/w)至30% (w/w)的量加入；所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400、肉豆蔻酸异丙酯等或它们任意组合的组且以约5% (w/w)至50% (w/w)的量加入；所述酸选自包括HC1、H2S04、HN03、乳酸等或它们任意组合的组且以约0.005% (w/w)至0.5% (w/w)的量加入；所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等或它们任意组合的组且以约0.05% (w/w) M 0.5% (w/w)的量加入；所述水以 20% (w/w) M 75% (w/w)、优选 30% (w/w) M 50% (w/ w)、更优选35% (w/w)至45% (w/w)的量加入，优选纯净水。4.如权利要求1和3所述的新型医用乳膏，进一步包括缓冲剂，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等或它们的任意组合的组中，且以约0.001% (w/w)至1.00% (w/w) 的量加入。5.如权利要求1、3和4所述的新型医用乳膏，进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等或它们的任意组合的组中且以约0.001% (w/w)至(w/w) 的量加入。6.如权利要求1和3至5所述的新型医用乳膏，进一步包括螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA 二钠盐等或其任意组合的组中且以约0.05% (w/w)至(w/w)的量加入。 7.如权利要求1和3至6所述的新型医用乳膏，进一步包括湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或其任意组合的组中且以约5% (w/w)至50% (w/w)的量加入。8.一种制备夫西地酸乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始活性药物组分，并在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。9.如权利要求8所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中使用夫西地酸钠作为原始活性药物组分，并在乳膏基质中将所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤a.在水相容器中将20% (w/w)至75% (w/w)、优选30% (w/w)至50% (w/w)、更优选35% (w/w)至45% (w/w)的纯净水加热至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等任一种或它们任意组合的组，且加入量为0. 05% (w/w)至0. 5% (w/ w)、优选0.3% (w/w)、更优选0.2% (w/w)，更优选苯甲酸，c.使用搅拌器以10至50RPM混合此混合物，并保持混合物温度在70°C至80°C，d.向油相容器中加入蜡质材料并将所述蜡加热至70°C至80°C以熔化，所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等任一种或它们任意组合的组，且含量为5% (w/ w)至 20% (w/w)、优选 15% (w/w)、更优选 12. 5% (w/w)，e.向所述油相容器中加入一次乳化剂和可选地二次乳化剂，并优选使用搅拌器以10 至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物温度在70°C至80°C，所述一次乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为1% (w/w)至15% (w/w)，优选15% (w/w)，更优选12. 5% (w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000任一种或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述二次乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，优选聚山梨酸酯-80，且含量为1至5% w/w、更优选2% w/w,f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，将水相和油相容器的内容物转移至混合容器，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，g.优选通过循环来自优选8°C至15°C下混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至 45°C，h.在API容器中，加入共溶剂，使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在混合物中，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一种或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5% (w/ w)至40 % (w/w)，优选30 % (w/w)，更优选25 % (w/w)，所述惰性气体优选氮气，所述夫西地酸钠的加入量在0. 1% (w/w)至约25% (w/w)之间，优选约0.5% (w/w)至约5% (w/w), ^ 优选 2. 08% (w/w),i.通过使用酸将步骤h的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自如包括 HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等任一种或它们任意组合等酸的组，优选硝酸，且含量为约0. 005% (w/w) MO. 5% (w/w)、优选 0.3% (w/w)、更优选 0. 25% (w/w),j.将步骤i的API-容器的内容物转移至步骤g的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物， 所述惰性气体优选氮气，k.在单独的容器中，加入酸和纯净水以形成混合物并溶解所述生物聚合物壳聚糖，所述酸选自如包括HCl、H2SO4, HNO3、乳酸等任一种或它们任意组合的组，优选乳酸，且含量为约0. 005% (w/w)至0. 5% (w/w)、优选0. 3% (w/w)、更优选0. 1% (w/w)，所述纯净水为约 0. 1% (w/w)至10% (w/w)、优选8% (w/w)、更优选5% (w/w)，所述生物聚合物壳聚糖的量为约0. 01%至约w/w，优选约0. 01% w/w至约0. 5% w/w，最优选约0. 25% w/w,1.将步骤k的生物聚合物混合物的内容物转移至步骤g的混合容器，同时以10至 50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，m.通过将来自8°C至15°C下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤j中的混合容器的内容物冷却至30°C至37°C，η.关闭搅拌器和均化器，并将步骤m的混合容器的混合物移至存储容器。10.如权利要求9所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中将湿润剂进一步加入到权利要求9步骤a的所述混合容器中，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等任一种或它们任意组合的组中，含量为约5% (w/w)至40% (w/w)、优选30% (w/w)、更优选25% (w/W) 。11.如权利要求9和10中任一项所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将螯合剂加入到权利要求10步骤a中，所述螯合剂选自包括EDTA 二钠盐等或其任意组合的组中， 含量为约 0. 01% (w/w)至 1% (w/w)、优选 0. 5% (w/w)、更优选 0. 1% (w/w)。12.如权利要求9、10和11中任一项所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将缓冲剂加入到权利要求10步骤a中，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等或它们任意组合的组中，含量为约0.001% (w/w)至1.00% (w/w)、优选0.05% (w/w)、更优选0. 5% (w/w)O13.如权利要求9至12中任一项所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中进一步将抗氧化剂加入到权利要求10步骤h中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等或它们任意组合的组中，含量为约0.001% (w/w)至5% (w/w)、优选0. (w/w)、更优选0.01% (w/w)O14.如权利要求8所述的制备夫西地酸乳膏的方法，其中使用夫西地酸钠作为原始活性药物组分，并将乳膏基质中的所述夫西地酸钠在无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤包括以下步骤a.在水相容器中将20%(w/w)至75% (w/w)、优选30% (w/w)至50% (w/w)、更优选 35% (w/w)至45% (w/w)的纯净水加热至70°C至80°C，b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等任一种或它们任意组合的组，且含量为0.05% (w/w)至0.5% (w/ w)、优选0.3% (w/w)、更优选0.2% (w/w)，更优选苯甲酸，c.向步骤b的所述水相容器中以0.01 % (w/w)至1 % (w/w)、优选0. 5% (w/w)、更优选0.1% (w/w)的量加入选自包括EDTA 二钠盐等任一种或其任意组合的组中的螯合剂，d.向步骤c的所述水相容器中以0.001% (w/w) M 1.00% (w/w)、优选0. 05% (w/w)、 更优选0.5% (w/w)的量加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中的缓冲剂，e.使用搅拌器以10至50RPM混合步骤d的混合物，并保持所述混合物温度在70°C至 80 °C,f.以5%(w/w)至20% (w/w)、优选15% (w/w)、更优选12. 5% (w/w)的量，将选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等或它们任意组合的组中的蜡质材料加入到油相容器中， 并通过加热至70°C至80°C来熔化所述蜡，g.向步骤f的所述油相容器中加入一次乳化剂和可选的二次乳化剂，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持所述混合物温度在70°C +/_5°C，所述一次乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为(w/w)至15% (w/w)，优选15% (w/w)，更优选12. 5% (w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述二次乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，优选聚山梨酸酯-80，且含量优选为1至5% w/w、更优选2% w/w,h.在-1000至-300mm汞柱的真空和70°C至80°C下，将所述水相和油相容器的内容物转移至混合容器，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，i.优选通过循环来自优选8°C至15°C下混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至 45°C，j.在API容器中，加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等任一种或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5% (w/w)至40% (w/w)，优选30% (w/w)，更优选25 % (w/w)，并通过连续搅拌将抗氧化剂溶解在所述丙二醇中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等任一种或它们任意组合的组，优选丁羟甲苯，且含量为 0. 001% (w/w) M 5% (w/w)、优选 0.1% (w/w)、更优选 0.01% (w/w),k.使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，所述惰性气体优选氮气，以0.1% (w/ w)至约25% (w/w)，优选约0.5% (w/w)至约5% (w/w)，更优选2. 08% (w/w)的量加入所述夫西地酸钠，并将所述夫西地酸钠溶解在所述混合物中，1.通过使用酸将步骤k的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自如包括 HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等任一种或它们任意组合等酸的组，优选硝酸，且含量为约0. 005% (w/w) MO. 5% (w/w)、优选 0.3% (w/w)、更优选 0. 25% (w/w),m.将步骤1的API-容器的内容物转移至步骤i的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物， 所述惰性气体优选氮气，η.在单独的容器中，加入酸和纯净水以形成混合物并溶解所述生物聚合物壳聚糖，所述酸选自包括如HCl、H2SO4, HNO3、乳酸等任一种或它们任意组合的组，优选乳酸，且量为约 0. 005% (w/w)至0. 5% (w/w)、优选0. 3% (w/w)、更优选0. 1 % (w/w)，所述纯净水量为约 0. 1% (w/w)至10% (w/w)、优选8% (w/w)、更优选5% (w/w)，所述生物聚合物壳聚糖的量为约0. 01%至约w/w，优选约0. 01% w/w至约0. 5% w/w，最优选约0. 25% w/w,ο.将步骤η的生物聚合物混合物的内容物转移至步骤i的混合容器，同时以10至 50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，P.通过将来自8°C至15°C下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤ο的混合容器的内容物冷却至30°C至37°C，q.关闭搅拌器和均化器，并将步骤η的所述混合容器的混合物移至存储容器。
全文摘要
本发明涉及一种药用组合物，其用于治疗细菌性皮肤感染和相关创伤以及其它皮肤创伤，包括由烧伤引起的那些皮肤创伤。所述乳膏也通过上皮化过程引起皮肤再生。所述乳膏包括a)壳聚糖形式的生物聚合物，b)夫西地酸酸形式的活性药物组分(API)，c)乳膏基质，和d)水。本发明还公开了制备医用乳膏的方法，其中夫西地酸通过将作为起始原料的夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸来原位形成。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的API保存期限稳定性和更细的API粒径，且在针对人皮肤上具有过敏和瘙痒和创伤的皮肤感染的应用上比当前可用的其它乳膏更优异。
文档编号A61K47/36GK102159191SQ201080002688
公开日2011年8月17日 申请日期2010年4月12日 优先权日2009年4月13日
发明者尼拉坎丹·纳拉亚南·许利耶尔, 库普萨米·森蒂库马尔, 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪, 马达范·斯里尼瓦桑 申请人:苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪