专利名称：用于经皮施用的n-羟化的脒、胍和氨基腙类型的前药的制作方法
用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙类型的前药
本发明涉及用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙。特别是，本发明涉及包含 N-羟化的脒、胍和氨基腙作为前药的透皮治疗系统，及其用于制备该系统方法。
脒类药物(例如作为用于治疗艾滋病患者的卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocyctis carinii pneumonie)的黄金标准的喷他眯)，胍类药物(例如异喹胍)和氨基腙类药物(例如用于治疗高血压的胍那苄)由于它们的含氮官能团的结构具有高碱性度(Pks = 11-12) 且因此在生理PH值(例如在胃中于pHl以及在肠中于pH 6. 8以及其本身在血液于pH7. 4) 下主要以质子化(离子化)形式存在。这再度导致通过被动扩散很难跨越对于吸收所必须的路径亲脂膜例如胃肠路径或者血脑屏障。这种药物的生物利用度和由此导致的药理学效果通常非常差或极低。此种活性物质借助透皮治疗系统所谓的TTS方法的施用也是一样的。
喷他眯的一些脒前药的用途描述于EP-A-O 708 640和US_A_5，786，383，但仅仅是在口服途径中的用途。
胍的N-羟化的衍生物例如N-羟基异喹胍或者氨基腙N-羟化的衍生物例如胍诺沙苄同样是已知的，却不存在作为前药用于透皮施用的启示。
WO 97/23499描述了特定的凝血酶抑制剂的偕胺肟。在其它应用类型之外提及了口服和肠胃外应用。
透皮治疗系统(TTS)是专业领域中多年来已知并引入市场的。透皮治疗系统是具有固定的施用面的贴覆在皮肤上的、自粘性的药物制剂，其控制时间和量地将一种药物释放于人体或动物体。
这种系统相对于传统的施用形式的治疗进步性在于，活性物质不以断断续续的方式如摄入片剂但以连续的方式进入身体。
经此一方面延长了药物的作用时间，另一方面通过避免不必要的血中浓度峰进一步防止副作用。
对于这种系统，通常在各种聚合物(例如聚乙烯对苯二甲酸酯、聚异丁烯或聚硅氧烷)的应用下使用涂层的、平整的形式。
然而，遗憾的是前述脒、胍和氨基腙型活性物质由于它们的高碱性度不可能用于作为TTS的应用，因为它们不可避免地导致大块的和严重的皮肤刺激(可类比于氢氧化钠溶液的烧灼)并因此失去了患者的接受性。
由于TTS施用的上述优点，存在使这种物质类别能用于TTS施用的需求。本发明的任务与之相应地是将脒、胍和氨基腙以适宜的方式用于透皮施用。
该任务是通过一种用于活性物质透皮施用的系统完成的，该系统包含至少一种具有至少一种以下通式Ia-C的衍生的脒、胍或氨基腙类的化合物
权利要求
1.用于活性物质透皮施用的系统，其包含至少一种化合物(前药)，所述化合物至少具有以下通式Ia-c的一种衍生的脒类或胍类或氨基腙类
2.根据权利要求1的系统，其中R1为式II的残基
3.根据权利要求2 的系统，其中 R 是:H, Et-, nPr-, tBu-，Prl-C(O) CH2CH2CH2-, Ch-NHC (0) CH2-, (nPr)2NC (O)CH2-,环辛基-，tBuCH2-，(2_Me)Bn_，ChCH2-, Ch-, PhC (Me)2-, (Me) 2CHC (Me) 2_，Bn-, iPr-, MeO (0) C-C ( = CHEt) CH2-或 Men-。
4.用于活性物质透皮施用的系统，其包含至少一种化合物(前药)，所述化合物具有以下通式IIIa-C的至少一种衍生的脒类或胍类或氨基腙类
5.根据权利要求1至4任一项的系统，其特征在于，具有层构造并包含至少两层，其一是含有前药的层。
6.根据权利要求5的系统，其特征在于，包含两层，一层面向外的背衬层和一层含有前药的层。
7.根据权利要求5或6的系统，其特征在于，具有粘附层。
8.根据权利要求5、6或7的系统，其特征在于，具有控释层。
9.根据权利要求1至8的一项或多项的系统，其特征在于，是透皮治疗系统。
10.根据权利要求5至9的一项或多项的系统，其特征在于，含前药的层含有橡胶，橡胶样的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚产物，聚氨酯，聚异丁烯，聚丁烯或聚硅氧烷。
11.根据权利要求5至10的一项或多项的系统，其特征在于，所述含前药的层包含其它助剂或添加剂。
12.制备权利要求1或4的系统的方法，其包括将前药导入基材的溶液或悬浮液的步骤，所述基材含有橡胶，橡胶样的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物，聚丙烯酸酯及其共聚产物，聚氨酯，聚异丁烯，聚丁烯或聚硅氧烷。
13.根据权利要求12的方法，其中将所述前药无溶剂地导入基材。
14.根据权利要求5至13—项或多项的系统的用途，其用于将前药施用于患者的皮肤。
全文摘要
本发明涉及用于经皮施用的N-羟化的脒、胍和氨基腙。特别是，本发明涉及包含N-羟化的脒、胍和氨基腙作为前药的透皮治疗系统，及其用于制备该系统方法。
文档编号A61K47/48GK102497852SQ201080006956
公开日2012年6月13日 申请日期2010年2月5日 优先权日2009年2月10日
发明者A·科什, B·阿斯马森, H-R·霍夫曼, R·玛图施 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司