专利名称：用于治疗神经疾病的磺酰基吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下通式的1-磺酰基-吡咯烷衍生物及其可药用盐 其中R1代表氢或任选被卤素取代的芳基；R2代表任选被卤素或低级烷基取代的芳基；R3代表-OR′、氰基、卤素、N-羟基-脒基、-C(O)-OR、-C(O)NR′R″、-N(R′)-C(O)-R4、-N(R′)-S(O2)-R、-N(R′)-C(S)-NR′R或任选被低级烷基或环烷基取代的含有1-4个各自独立地选自N或O的杂原子的5元或6元杂芳基；R4代表环烷基、苯基或低级烷基，它任选被卤素取代；R代表低级烷基；R′代表氢、低级烷基或环烷基低级烷基，如果存在一个以上的R′，则其各自独立地表示上述基团；R″代表氢、低级烷基或被5元或6元杂芳基取代的低级烷基，所述5元或6元杂芳基含有1-4个各自独立地选自N或O的杂原子，并任选被低级烷基或环烷基取代；n为0-5的整数。
已经令人惊奇地发现通式I化合物对代谢型(metabotropic)谷氨酸受体具有亲和力。式I化合物因具有有价值的治疗特性而是突出的。
在中枢神经系统(CNS)中，通过神经元产生的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生刺激的传递。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，其对许多生理学过程起重要作用。谷氨酸依赖性刺激受体分为两大类，第一大类，即离子型受体，形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大类受体，进而属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知8种不同的mGluR成员，其中一些甚至还有亚型。基于结构参数、对次生代谢物合成的影响不同和对低分子量化合物的亲和力不同，这8种受体可以再分为三个亚类；mGluR1和mGluR5属于I类，mGluR2和mGluR3属于II类，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III类。
第一类代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经疾病例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
在这方面其它可治疗的适应症为由旁路手术或移植引起的脑机能受限(restricted brain functions)、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏和低血糖。另一些可治疗的适应症为亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、艾滋病引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕金森氏症或由药物引发的帕金森氏症以及导致谷氨酸缺陷机能(glutamate-deficiency functions)的疾病，例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明目的是式I化合物及其可药用盐、外消旋混合物及其相应的对映异构体、作为药用活性物质的上述化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备方法、以及本发明化合物在控制或预防上述类型的疾病中的用途，和分别在制备相应药物中的用途。
优选的本发明式I化合物是这样的化合物，其中R3代表任选地被低级烷基或环烷基取代的、含有1-4个各自独立地选自N或O的杂原子的5或6元杂芳基。
特别优选的式I化合物是这样的化合物，其中所述杂芳基选自任选被低级烷基或环烷基取代的咪唑、吡唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑或四唑。这样的化合物的例子如下(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-2-甲基-2H-四唑，(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-2-甲基-2H-四唑，(2RS，5RS)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1-甲基-1H-四唑，(2R，5S)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-2H-四唑，(2R，5S)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-四唑，(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5SR)-3-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-吡唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-四唑，(2RS，5SR)-3-环丙基-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-[1，2，4]噁二唑，(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-[1，2，4]三唑，(2R，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑，(2S，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑，(2S，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-吡唑，(2S，5S)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-2H-四唑，(2S，5S)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-咪唑，或(2S，5S)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-[1，2，4]三唑。
另一些优选的式I化合物为那些其中杂芳基选自可任选被低级烷基或环烷基取代的[1，3，4]噁二唑或噁唑的化合物。
这样的化合物的例子如下(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，3，4]噁二唑，(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，
(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-噁唑，(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-[1，3，4]噁二唑，或(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑。
还优选其中R3代表-N(R′)-C(O)-R4而R4代表环烷基或低级烷基(任选地被卤素取代)的式I化合物。
这样的化合物的例子如下(2RS，5SR)-环丙烷甲酸[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺，(2SR，5SR)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺，(2S，5S)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺，(2SR，5SR)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺，(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-丙酰胺，(2RS，5RS)-N-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-乙酰胺，(2RS，5RS)-N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊基}-乙酰胺，(2S，5S)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺，(2RS，5RS)-2，2，2-三氟-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺，或(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-异丁酰胺。
还优选其中R3代表-OR′而R′代表氢或甲基的式I化合物，这样的化合物的例子如下(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，(2S，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，(2RS，5SR)-2-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，(2RS，5RS)-2-(4-氟-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇，或(2S，5S)-2-(4-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷。
还优选这样的式I化合物，其中，R3代表-C(O)NR′R″而R′代表氢或低级烷基和R″代表氢、低级烷基或被含1-4个选自N或O的杂原子的5元或6元杂芳基取代的低级烷基，所述杂芳基任选被低级烷基或环烷基取代。
这样的化合物的例子如下(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊酰胺，或(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺。
还优选这样的式I化合物，在该化合物中，R3代表-N(R′)-S(O)2-R而R代表低级烷基和R′代表氢、低级烷基或被含1-4个选自N或O的杂原子的5元或6元杂芳基取代的低级烷基，所述杂芳基任选被低级烷基或环烷基取代。
这样的化合物的一个例子为(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-甲磺酰胺。
本发明包括所有的立体异构体和外消旋物。
本说明书所用的术语“低级烷基”指含1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基等。
术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环基团，优选环丙基和环戊基。
术语“环烷基-低级烷基”指被上述定义的环烷基取代的上述定义的低级烷基，优选环丙基甲基。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指由一个单环或一个或多个稠环组成的单价芳香碳环基团，其中至少一个环在性质上是芳香族的，优选的芳基为苯基或萘基。
术语＂杂芳基＂是指含有一个或多个杂原子的单价芳环基。术语＂含有1-4个选自N或O的杂原子的5或6元杂芳基＂包括呋喃基、吡咯基、1H-咪唑基、2H-咪唑基、4H-咪唑基、1H-吡唑基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、1，2-噁唑基、1，3-噁唑基、1H-[1，2，4]三唑基、4H-[1，2，4]三唑基、1H-[1，2，3]三唑基、2H-[1，2，3]三唑基、4H-[1，2，3]三唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，3]噁二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、[1，2，3，4]噁三唑基、[1，2，3，5]噁三唑基、1H-五唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基及其二氢衍生物。所述杂芳基任选被低级烷基或环烷基取代。
优选下列5元杂芳基1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-[1，2，4]三唑基、[1，2，4]噁二唑基、4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噁二唑基、噁唑基、1H-四唑基和2H-四唑基。
优选的6元杂芳基为吡啶基或嘧啶基。
通式I化合物及其可药用盐可以通过如下方法制备使下式II化合物 和下式III化合物 反应得到下式I化合物 ，如果需要，可以把式I化合物的官能团R3转变成另一个官能团，和，如果需要，把式I化合物转变成可药用盐。
也可以通过简单地用另一个官能团更换R3位的官能团直接得到式I化合物。
按照本发明，使适当取代的式II化合物例如(2RS，5SR)-5-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-2-甲酸甲酯与适宜的式III化合物例如甲苯-4-磺酰氯和三乙胺(参见方案1)反应。R1、R3和n如上定义。该反应按照已知方法在室温下和惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行16小时。
方案1 式II化合物可以这样制备按照方案2的步骤，用适宜的式V化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯(IV)反应，然后在氧化铂上氢化，或者，对于R1为H的情况(参见实施例84)，可以应用DL-脯氨酸甲酯作为原料。
方案2 式II化合物的立体选择性合成可以如下进行按照四面体通讯(Tetrahedron Letters)34，6317-6320，1999、J.Med.Chem.39，2594-2608，1996和TetrahedronAsymmetry 10，2245-2303，1999中记载的方法，用旋光纯的N-Boc-焦谷氨酸与溴化(4-氟-苯基)镁反应。
方案3显示如何从式Ia化合物例如(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例1)开始延长侧链。例如，用氢化铝锂还原成相应的醇后，进行甲磺酰化并用氰化物进行亲核取代，得到侧链含有2个碳原子的式Ic化合物。通过把醇氧化成醛VII，然后进行Wittig反应和氢化反应，制备出侧链中含有3个C原子的式Ia1化合物。
方案3 式If的四唑基衍生物(例如实施例27、39、40、49和50)可以通过叠氮化钠与式Ic1的腈化合物经1，3-偶极加成反应制备得到。优选地，腈化合物制备如下把式Ia2化合物的酯基转变成酰胺基，然后用三氯氧化磷使该酰胺化合物脱水制备得到。式Ig的甲基-1，2，4-三唑基衍生物(例如，实施例26、69和70)可以通过甲肼与所述腈化合物经加成反应得到。式Ic1化合物的氰基还可以进一步氢化成相应的胺，该胺可以用合适的酰氯酰化以得到式Ie化合物(例如，实施例9、15、16)。优选地，酰化反应在二氯甲烷中用吡啶来进行。下列方案4概括了这些反应。R4具有前面给出的意义。
方案4 If[和区域异构体]Ig[和区域异构体]通过式VIII的酸与N-羟基-乙脒缩合可以形成1，2，4-噁二唑环，反应如下在室温和DMF中，搅拌所述酸与1，1′-羰基-二咪唑的溶液2小时。然后加入N-羟基-乙脒，在80℃温度下加热反应混合物16小时。蒸发，在乙酸中溶剂化，回流加热反应混合物2小时，经已知方法纯化后得到式Ih化合物(例如实施例25)(参见方案5)。
式Ij的1，2，4-噁二唑衍生物(参见实施例13)可以制备如下用盐酸羟胺与式Ic1的腈化合物反应得到甲脒化合物Ii，该物质在DMF和1，1′-羰基-二咪唑中与乙酸缩合得到1，2，4-噁二唑环。
方案5 式Ib1化合物的羟基可以通过已知方法进行甲基化从而得到式Im化合物，或者可以被卤素原子替代。例如，与亚硫酰氯反应得到相应的氯烷基衍生物(Ik)。在0℃温度下在氢化钠的帮助下，所述卤素原子可以进一步被环胺替代，例如被1，2，4-三唑替代(参见实施例82)。可用已知方法纯化产物式Il化合物。在方案6中，X各自独立地代表N原子或C原子。
方案6
可以按照本质上已知的方法，根据要转化成盐的化合物的性质，容易地制备得到可药用盐。无机酸或有机酸适用于制备式I碱性化合物的可药用盐，其中所述酸的例子为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。含有碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁等)的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适用于制备酸性化合物的可药用盐。
如前面已经说明的，式I化合物及其可药用盐对代谢型谷氨酸受体(1类mGlu受体)具有亲和力，可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经疾病，例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失、以及急性和慢性疼痛。其它可治疗的适应症为由旁路手术或移植引起的脑机能受限、脑中血液供应不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏和低血糖。另一些可治疗的适应症为阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、艾滋病引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、自发性帕金森氏症或由药物引发的帕金森氏症以及导致谷氨酸缺陷机能的疾病，例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
应用下列方法测试化合物的药理活性按照E.-J.Schlaeger和K.Christensen记载的方法(在无血清悬浮培养中培养的哺乳动物细胞中的瞬时基因表达；Cytotechnology，151-13，1998)，用编码大鼠mGlu 1a受体的cDNA瞬时转染EBNA细胞。在mGlu la转染的EBNA细胞上进行[Ca2+]i测定的方法如下用Fluo-3 AM(0.5μM最终浓度)在37℃温度下孵育该细胞1小时，然后用测试缓冲液(补充Hank氏盐和20mM HEPES的DMEM)洗涤4次，应用荧光显像板读数计(flurometricimaging plate reader)(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，美国加州)测定[Ca2+]i。当对化合物作为拮抗剂进行评价时，相对10μM谷氨酸(作为激动剂)进行测试。
应用迭代非线性曲线拟合软件Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，美国)，通过四参数逻辑斯谛方程拟合抑制(拮抗剂)或活化(激动剂)曲线，给出EC50、IC50和Hill系数。
本发明的化合物为1类mGlu受体激动剂。按照上述测定方法，本发明的化合物显示10μM或更低、通常为1μM或更低和最完美地0.3μM或更低的活性。
下表显示一些具体的活性数据
式I化合物及其可药用盐可以用作药物，例如药物制剂。该药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者胃肠外给药，例如以注射用溶液的形式。
可以把式I化合物及其可药用盐与药用惰性、无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。例如，可以把乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊中的载体。适合用于软明胶胶囊的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质性质的不同，对于软明胶胶囊通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆剂的载体的例子为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖等。辅料例如醇类、多元醇、甘油和植物油等可以用于式I化合物水溶性盐的注射用水溶液，但通常不是必须的。用于栓剂的适宜载体的例子为天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，所述药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂等。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，本发明目的还包括制备这样的药物的方法，包括使一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖仑制剂。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在各个具体情况中应适合个体需要。通常来说，对于所有上述适应症来说，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天、优选0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重70kg的成年人来说，日剂量为0.7至1400mg/天、优选7至700mg/天。
最后，如上所述，本发明的目的还包括式I化合物或其可药用盐用于制备药物，特别是用于制备控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经疾病的药物的用途。
实施例1(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯a)乙酰氨基[2-(4-氟苯甲酰基)-乙基]丙二酸二乙酯室温和搅拌下，把乙醇钠(1.46g，20.4mmol)加入到乙酰氨基丙二酸二乙酯(4.34g，0.02mol)的乙醇(30ml)溶液中，然后加入3-氯-4′-氟-苯基乙基酮(3.73g，0.02mol)。将反应混合物回流加热5小时，倾入到冰水(70ml)中，酸化(25ml 3N硫酸)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到棕色油状物(7.95g)。用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰白色固体乙酰氨基[2-(4-氟苯甲酰基)-乙基]丙二酸二乙酯(5.72g，产率78％)，熔点73℃。
b)(RS)-2-(4-氟苯基)-1-吡咯啉-5-甲酸甲酯在搅拌下，把乙酰氨基[2-(4-氟苯甲酰基)-乙基]丙二酸二乙酯(5.72g，15.6mmol)的浓盐酸(45ml)溶液回流加热15小时，过滤并蒸发。然后加入氯化氢的甲醇溶液(3N，30ml)，室温下搅拌溶液20小时。蒸发反应混合物，加入饱和NaHCO3溶液(50ml)，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相。用盐水(70ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，蒸发得到淡棕色油状物(RS)-2-(4-氟苯基)-1-吡咯啉-5-甲酸甲酯(2.3g，产率67％)，MSm/e＝221(M+)。
c)(2RS，5SR)-5-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-2-甲酸甲酯在室温下，用氧化铂(260mg)在甲醇(120ml)中对(RS)-2-(4-氟苯基)-1-吡咯啉-5-甲酸甲酯(2.3g，10.4mmol)进行氢化3小时，得到浅棕色油状物(2RS，5SR)-5-(4-氟苯基)-1-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.27g，产率98％)，MSm/e＝224.2(M+H+)。
d)(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在0℃温度和搅拌下，把甲苯-4-磺酰氯(2.32g，12.2mmol)加入到(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.27g，10.2mmol)和三乙胺(2.13ml，15.3mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。室温下搅拌该混合物16小时，蒸发，溶解于水(50ml)中，用二氯甲烷(2×40ml)萃取。合并后的有机层用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用二乙基醚/己烷结晶纯化粗产物，得到灰白色固体标题化合物，熔点91℃。MSm/e＝378.3(M+H+)。
实施例2(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇在室温下，在THF中应用氢化铝锂(1.5当量)还原(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，水性后处理，从乙醚/己烷中结晶得到标题化合物，其为白色固体，熔点82℃，MSm/e＝350(M+H+)。
实施例3(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺在室温下，把(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.3g，3.44mmol)在MeOH(75ml)和氢氧化铵溶液(50ml，25％)中的溶液搅拌72小时。将该溶液的体积减少至50ml，加入水(150ml)。沉淀出标题化合物，其为白色固体(0.95g，产率76％)，熔点137℃，MSm/e＝363.1(M+H+)。
实施例4(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲腈在搅拌下，把(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(1.15g，3.17mmol)和三氯氧化磷(8ml)的混合物回流加热5分钟。水性后处理，用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物，其为浅棕色固体(0.9g，产率82％)，熔点128℃，MSm/e＝344(M+)。
实施例5(2RS，5SR)-2-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-1-(甲基-4-磺酰基)-吡咯烷在80℃下，把(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(1.25g，3.58mmol)和亚硫酰氯(2ml)的混合物在搅拌下加热4小时。水性后处理，用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰白色固体的标题化合物(1.12g，产率85％)，熔点130℃，MSm/e＝367(M+)。
实施例6(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺盐酸盐a)(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸在室温下，把(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.35g，11.5mmol)在1N氢氧化钾溶液(100ml)中的溶液搅拌17小时。水性后处理得到(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4.05g，产率97％)，其为白色固体，熔点166℃。
b)(2RS，5SR)-5-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰氯在搅拌下，把亚硫酰氯(1.21ml，16.7mmol)加入到(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(4.05g，11.1mmol)的甲苯(60ml)悬浮液中，在80℃温度下搅拌该混合物1.5小时。蒸发溶剂得到浅棕色固体(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰氯。
c)(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸(吡啶-3-基-甲基)-酰胺盐酸盐在搅拌下，把吡啶(0.16ml，2mmol)和3-皮考基胺(0.18ml，1.8mmol)加入到冷却(0℃)的(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰氯(764mg，2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，室温下搅拌反应混合物22小时。水性后处理，形成盐酸盐(3N MeOH/HCl)，结晶(乙醚)得到白色固体标题化合物(0.69g，产率70％)，熔点186℃，MSm/e＝454.5(M+H+)。
实施例7(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-N-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲脒在搅拌下，把碳酸钾(0.89g，6.45mmol)和盐酸羟胺(0.30g，4.30mmol)加入到(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲腈(0.74g，2.15mmol)的乙醇(25ml)悬浮液中。回流加热反应混合物18小时，收集得到的沉淀，用二氯甲烷/甲醇洗涤，蒸发有机溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷3∶2)纯化粗产物。用乙醚/甲醇结晶得到白色固体标题化合物(0.31g，产率38％)，熔点217℃，MSm/e＝378.3(M+H+)。
实施例8(2RS，5SR)-2-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷在搅拌下，把氢化钠(147mg，3.66mmol，60％)加入到冷却(0℃)的(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇的THF(10ml)溶液中，在室温下搅拌反应混合物1小时。然后在0℃温度下加入碘代甲烷(0.34ml，5.5mmol)，继续在室温下搅拌3小时。进行水性后处理，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到白色固体标题化合物(0.53g，产率79％)，熔点152℃，MSm/e＝364.3(M+H+)。
实施例9(2RS，5SR)-N-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-乙酰胺a)(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺在室温下，用Ra-Ni作为催化剂，在7N MeOH/NH3中氢化(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲腈(1.22g，3.54mmol)，得到浅黄色油状物(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺(1.06g，产率86％)。
b)(2RS，5SR)-N-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-乙酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺进行乙酰化，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到白色固体的标题化合物，熔点117℃，MSm/e＝391.2(M+H+)。
实施例10(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙腈大体按照实施例1d的方法，让(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(2.15g，6.15mmol)和甲磺酰氯(0.57ml，7.38mmol)反应，得到相应的(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲磺酸酯(2.60g，99％)，然后在乙醇/水(95∶5，130ml)中与氰化钾(0.61g，9.43mmol)一起回流加热24小时。水性后处理，并在硅胶上进行柱色谱(乙酸乙酯/己烷2∶3)得到原料(1.02g，47％)和灰白色固体标题化合物(0.64g，产率29％)，熔点116℃，MSm/e＝359.2(M+H+)。
实施例11(2RS，5SR)-[1-(4-乙基-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇浅黄色油状标题化合物(MSm/e＝363(M+))制备如下大体按照实施例1d和84a的方法，从(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯和4-乙基-苯磺酰氯开始反应，然后大体按照实施例2的方法用氢化铝锂还原(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(4-乙基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
实施例12(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-乙脒大体按照实施例7的方法，从(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙腈开始，制备得到灰白色固体标题化合物，熔点84℃，MSm/e＝390.3(M+H+)。
实施例13(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑在室温下，把乙酸(0.11ml，1.99mmol)和1，1 ′-羰基-二咪唑(0.32g，1.99mmol)的DMF(12ml)溶液搅拌2小时，然后加入(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-N-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲脒(0.50g，1.32mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时，蒸发。加入乙酸(10ml)，在搅拌下回流加热混合物2小时。水性后处理，进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物(0.36g，产率68％)，熔点115℃，MSm/e＝246.1(M+H+)。
实施例14(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲基-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，2，4]唑二唑在搅拌下，将(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-N-羟基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲脒(0.49g，1.3mmol)的原甲酸三乙酯(20ml)溶液回流加热2.5小时。水性后处理，在硅胶上进行柱色谱(甲苯/乙酸乙酯4∶1)，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物(0.11g，产率22％)，熔点165℃，MSm/e＝387(M+)。
实施例15(2RS，5SR)-N-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-丙酰胺大体按照实施例6c所述的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺进行酰化，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物，熔点142℃，MSm/e＝405.4(M+H+)。
实施例16(2RS，5SR)-环丙烷甲酸[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺进行酰化，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物，熔点154℃，MSm/e＝417.3(M+H+)。
实施例17(2RS，5SR)-N-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-丙酰胺大体按照实施例9a的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙腈进行氢化，然后大体按照实施例6c的方法，对相应的(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙胺进行酰化得到无色油状标题化合物，MSm/e＝419.4(M+H+)。
实施例18(2RS，5SR)-N-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-苯甲酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙胺进行酰化，用乙酸乙酯/己烷结晶得到浅棕色固体标题化合物，熔点60℃，MSm/e＝467.3(M+H+)。
实施例19(2RS，5SR)-环丙烷甲酸{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙胺进行酰化，然后用硅胶柱色谱处理得到无色油状标题化合物，MSm/e＝431.5(M+H+)。
实施例20(2RS，5SR)-N-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-乙酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙胺进行乙酰化，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物，熔点124℃，MSm/e＝405.4(M+H+)。
实施例21(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-5-甲基-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-乙脒和乙酸得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝416.3(M+H+)。
实施例22(2RS，5SR)-5-环丙基-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-乙脒和环丙基甲酸开始反应得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)。
实施例23(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例14的方法，从(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-乙脒开始，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝402.0(M+H+)。
实施例24(2RS，5SR)-5-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺大体按照实施例1d的方法，从(2RS，5SR)-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸甲酯和甲苯-4-磺酰氯制备得到(2RS，5SR)-5-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，然后从此产物开始大体按照实施例3的方法制备得到白色固体标题化合物，熔点130℃，MSm/e＝300.1(M+H+)。
实施例25(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸和N-羟基-乙脒制备得到灰白色固体标题化合物，熔点128℃，MSm/e＝401.2(M+)。
实施例26(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑在0℃温度下，把(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲腈(0.50g，1.45mmol)加入到新鲜制备的氯化氢的乙醇(10ml)溶液中，室温下搅拌反应混合物1.5小时，蒸发。在乙醇(10ml)中溶解浅棕色固体(0.65g)，加入甲肼(86.9mg，1.89mmol)和三乙胺(0.51ml，3.63mmol)，室温下搅拌该混合物2小时。蒸发反应混合物，然后溶解于甲酸(10ml)中，室温下搅拌0.5小时，然后回流加热1.5小时。蒸发，水性后处理，进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯)，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物(0.37g，产率64％)，熔点160℃，MSm/e＝400(M+)。
实施例27(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-2-甲基-2H-四唑a)(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-2H-四唑在室温和搅拌条件下，把叠氮化钠(0.40g，6.10mmol)和盐酸三乙胺(0.42g，3.05mmol)加入到(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲腈(0.70g，2.03mmol)的DMF(25ml)溶液中，在120℃温度下搅拌反应混合物6小时。把混合物倾入到水(100ml)中，酸化(2N HCl)，收集形成的固体，得到灰白色固体(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-2H-四唑(0.73g，产率93％)，熔点150℃。
b)(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-2-甲基-2H-四唑在室温和搅拌下，把碳酸钾(0.51g，3.72mmol)和碘代甲烷(0.23ml，3.72mmol)加入到(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-2H-四唑(0.72g，1.86mmol)的丙酮(30ml)溶液中。回流加热反应混合物3小时。水性后处理，进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷2∶3)，并用乙酸乙酯/己烷结晶，得到白色固体标题化合物(0.44g，59％)，熔点150℃，MSm/e＝402.4(M+H+)。该反应还生成另一个产物(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-1-甲基-1H-四唑(0.26g，产率35％)，其为白色固体，熔点186℃，MSm/e＝402.4(M+H+)。
实施例283-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-5-甲基-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑(非对映异构体混合物；2，5-顺式)在搅拌下，把乙醛(4.2ml，74.4mmol)加入到(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-乙脒(0.4g，1.06mmol)在EtOH(12.5ml)/水(10ml)中的悬浮液中，回流加热该反应混合物8小时。蒸发溶剂，水性后处理，得到无色油状粗产品(0.5g)，再用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷3∶2)纯化，用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体标题化合物，熔点68℃，MSm/e＝404.4(M+H+)。
实施例29(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺
a)(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲醛在搅拌下，把三乙胺(16.2ml，116mmol)加入到(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(8.12g，23.2mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。以15分钟的时间把溶解在DMSO(75ml)中的吡啶-SO3-配合物(18.3g，116mmol)滴加到冷却(0℃)的上述溶液中，在0℃温度下搅拌该反应混合物1小时。水性后处理得到浅棕色油状物(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲醛(8.0g，产率99％)。
b)(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯在搅拌下，以20分钟的时间把THF(40ml)中的膦酰基乙酸三甲酯(5.31ml，36.8mmol)加入到冷却(0℃)的氢化钠(1.29g，32.2mmol；60％)的THF(60ml)悬浮液中。30分钟后，以25分钟的时间滴加(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲醛(8.0g，23.0mmol)的THF(40ml)溶液，然后在55℃温度下搅拌反应混合物2小时。水性后处理，然后用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯9∶1)纯化，得到无色油状产物(5.77g，62％)，将其随后溶解于MeOH(200ml)中，室温下在Pd-C(10％，0.6g)上进行氢化反应1.5小时，得到无色油状物(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯(5.35g，产率92％)。
c)(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺大体按照实施例3的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯制备得到灰白色固体标题化合物，熔点136℃，MSm/e＝391.2(M+H+)。
实施例30(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-3-甲基-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例6a的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯制备得到(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸，然后从该产物和N-羟基乙脒开始，大体按照实施例13的方法，制备得到白色固体标题化合物，熔点91℃，MSm/e＝430.5(M+)。
实施例31(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈大体按照实施例4的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺制备得到白色固体标题化合物，熔点86℃，MSm/e＝373.1(M+H+)。
实施例32(2SR，5SR)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺大体按照实施例9a的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈进行氢化，然后大体按照实施例6c的方法，对相应的(2SR，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺进行乙酰化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝419.3(M+H+)。
实施例33(2SR，5SR)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2SR，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺进行酰化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝445.5(M+H+)。
实施例34(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-丙脒大体按照实施例7的方法，从(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈制备得到灰白色固体标题化合物，熔点134℃，MSm/e＝406.4(M+H+)。
实施例35(2RS，5SR)-5-环丙基-3-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-丙脒和环丙基甲酸制备得到淡棕色油状标题化合物，MSm/e＝455(M+)。
实施例36(2RS，5SR)-3-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-5-甲基-[1，2.4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-丙脒和乙酸制备得到淡棕色油状标题化合物，MSm/e＝430.1(M+H+)。
实施例37(2RS，5SR)-环戊烷甲酸[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺进行酰化，用乙酸乙酯/己烷结晶得到灰白色固体标题化合物，熔点147℃，MSm/e＝445.3(M+H+)。
实施例38(2RS，5SR)-N-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-2，2-二甲基-丙酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲胺进行酰化，用己烷结晶得到白色固体标题化合物，熔点128℃，MSm/e＝433.4(M+H+)。
实施例39(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-2-甲基-2H-四唑大体按照实施例27a/b的方法，从(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙腈制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝416.1(M+H+)。
该反应还得到另一无色油状产品(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-1-甲基-1H-四唑，MSm/e＝416.3(M+H+)。
实施例40(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-2H-四唑大体按照实施例27a/b的方法，从(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝430.4(M+H+)。
该反应还得到另一无色油状产品(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-四唑，MSm/e＝430.1(M+H+)。
实施例41(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-丙酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺进行酰化得到无色油状标题化合物，MSm/e＝433.4(M+H+)。
实施例42(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基-2，2-二甲基-丙酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺进行酰化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝461.3(M+H+)。
实施例43(2RS，5RS)-环戊烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺进行酰化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝473.3(M+H+)。
实施例44(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇在室温下，在THF中，用氢化铝锂(1.5当量)还原(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯，水性后处理，用EE/己烷结晶，得到白色固体标题化合物，熔点93℃，MSm/e＝378.2(M+H+)。
实施例45(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈大体按照实施例10的方法，转化(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，得到灰白色固体标题化合物，熔点74℃，MSm/e＝386(M+)。
实施例46(2RS，5RS)-N-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-乙酰胺大体按照实施例9a的方法，对(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈进行氢化，然后大体按照实施例6c的方法，对相应的(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁胺进行乙酰化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝433.4(M+H+)。
实施例47(2RS，5RS)-环丙烷甲酸{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-酰胺大体按照实施例6c的方法，对(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]丁胺进行酰化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝459.5(M+H+)。
实施例48(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊酰胺大体按照实施例29a-c的方法，转化(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，得到灰白色半固体状标题化合物，MSm/e＝419.3(M+H+)。
实施例49(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-2-甲基-2H-四唑大体按照实施例27a/b的方法，从(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈制备得到浅黄色固体标题化合物，熔点107℃，MSm/e＝444.3(M+H+)。
实施例50(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-四唑大体按照实施例27a/b的方法，从(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈制备得到白色固体标题化合物，熔点153℃，MSm/e＝444.3(M+H+)。
实施例51(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊腈大体按照实施例4的方法，从(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊酰胺制备得到白色固体标题化合物，熔点79℃，MSm/e＝401.2(M+H+)。
实施例52(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-丁脒大体按照实施例7的方法，从(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈制备得到白色泡沫状标题化合物，MSm/e＝420.3(M+H+)。
实施例53(2RS，5RS)-N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊基}-乙酰胺大体按照实施例9a的方法，氢化(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊腈，然后大体按照实施例6c的方法，乙酰化相应的(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊胺，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝447.4(M+H+)。
实施例54(2RS，5RS)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1-甲基-1H-四唑大体按照实施例27a/b的方法，从(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊腈制备得到标题化合物，其为白色固体，熔点120℃，MSm/e＝458.4(M+H+)。
该反应的另一个产品为(2RS，5RS)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-2-甲基-2H-四唑，其为浅黄色固体，熔点77℃，MSm/e＝458.4(M+H+)。
实施例55(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-戊脒大体按照实施例7的方法，从(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊腈制备得到白色泡沫状标题化合物，MSm/e＝434.5(M+H+)。
实施例56(2RS，5SR)-N-{2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-乙酰胺(2RS，5SR)-1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯大体按照1d的步骤，让(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸酯与4-氯-苯磺酰氯反应，得到灰白色固体(2RS，5SR)-1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，MSm/e＝398(M+)。
b)(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇大体按照实施例2的方法，用LiAlH4还原(2RS，5SR)-1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，得到无色油状物(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，MSm/e＝370(M+)。
c)(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙腈大体按照实施例10的方法，转化(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，得到浅黄色油状物(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙腈，MSm/e＝379(M+)。
d)(2RS，5SR)-N-{2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-乙酰胺大体按照实施例9a的方法，氢化(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙腈，然后大体按照实施例6c的方法，乙酰化相应的(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙胺，得到白色固体标题化合物，熔点103℃，MSm/e＝425.3(M+H+)。
实施例57(2RS，5SR)-环丙烷甲酸{2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-酰胺大体按照实施例6c的方法，酰化(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙胺，得到白色固体标题化合物，熔点80℃，MSm/e＝451.3(M+H+)。
实施例58(2R，5S)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇a)(2R，5S)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯大体按照实施例1d的方法，让(2R，5S)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[从(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯和溴化(4-氟-苯基)镁按照下列方法制备得到a)Tetrahedron Letters 34(1993)6317-6320；b)Journal of MedicinalChemistry 39(1996)2594-2608和c)TetrahedronAsymmetry 10(1999)2245-2303.]和甲苯-4-磺酰氯反应，制备得到(2R，5S)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，其为白色固体，熔点78℃，[α]D20＝-36.9°(c＝1.0151，氯仿中)，MSm/e＝392.2(M+H+)。
从(2S，5R)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯制备得到(2S，5R)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯[白色固体，熔点78℃，[α]D20＝+34.7°(c＝1.0709，氯仿中)和MSm/e＝392.2(M+H+)]。
b)(2R，5S)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇大体按照实施例2的方法，还原(2R，5S)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，得到白色固体标题化合物，熔点140℃，[α]D20＝-135.3°(c＝1.0642，氯仿中)，MSm/e＝350.2(M+H+)。
(2S，5R)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇白色固体，熔点140℃，[α]D20＝+135.9°(c＝1.0789，氯仿中)，MSm/e＝350.1(M+H+)。
实施例59(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺大体按照实施例29的方法，从(2R，5S)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇制备得到浅黄色泡沫状标题化合物，[α]D20＝-124.4°(c＝1.0865，氯仿中)和MSm/e＝391.1(M+H+)。
(2S，5R)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺浅黄色泡沫状，[α]D20＝+124.2°(c＝1.1010，氯仿中)和MSm/e＝391.2(M+H+)。
实施例60(2S，5S)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺a)(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈大体按照实施例4的方法，用(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺进行反应，得到(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈，其为浅棕色油状物，[α]D20＝-95.0°(c＝1.0972，氯仿)，MSm/e＝372(M+)。
(2S，5R)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈浅棕色油状物，[α]D20＝+94.4°(c＝1.0955，氯仿中)，MSm/e＝372(M+)。
b)(2S，5S)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺按照就外消旋化合物(实施例32)所述的方法，从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈制备得到无色半固体状标题化合物，[α]D20＝-70.7°(c＝1.1206，氯仿中)，MSm/e＝419.3(M+H+)。
(2R，5R)N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺无色半固体，[α]D20＝+71.6°(c＝1.1446，氯仿中)，MSm/e＝419.3(M+H+)。
实施例61(2S，5S)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺按照就外消旋化合物(实施例33)所述的方法，从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈制备标题化合物，从油中使其结晶出来，为白色，[α]D20＝-61.7°(c＝1.0926，氯仿中)，MSm/e＝445.4(M+H+)。
(2R，5R)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺从油中结晶得到，白色，[α]D20＝+60.2°(c＝1.0764，氯仿中)，MSm/e＝445.3(M+H+)。
实施例62(2R，5S)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-2H-四唑大体按照实施例27的方法，从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈制备标题化合物，从油中使其结晶出来，为白色，[α]D20＝-58.6°(c＝1.0632，氯仿中)，MSm/e＝430.2(M+H+)。
(2S，5R)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-2H-四唑从油中结晶，白色，[α]D20＝+59.3°(c＝1.0812，氯仿中)，MSm/e＝430.3(M+H+)。
实施例63(2R，5S)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-四唑大体按照实施例27所述的方法，从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈(参见实施例62，区域异构体(regioisomer))制备标题化合物，从油中结晶，其为浅黄色，[α]D20＝-97.6°(c＝1.0795，氯仿中)，MSm/e＝430.2(M+H+)。
(2S，5R)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-四唑从油中结晶，浅黄色，[α]D20＝+100.7°(c＝1.0749，氯仿中)，MSm/e＝430.1(M+H+)。
实施例64(2S，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇大体按照实施例44的方法，从(2S，5R)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯[参见实施例59，无色油状，[α]D20＝-96.4℃(c＝1.0992，氯仿中)，MSm/e＝406.1(M+H+)]制备得到白色固体标题化合物，熔点96℃，[α]D20＝-97.1°(c＝1.0723，氯仿中)，MSm/e＝378.2(M+H+)。
(2R，5R)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇白色固体，熔点96℃，[α]D20＝+97.5°(c＝1.1287，氯仿中)，MSm/e＝378.2(M+H+)；[(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯无色油状，[α]D20＝+94.0°(c＝1.0868，氯仿中)，MSm/e＝406.1(M+H+)]。
实施例65(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺a)(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯大体按照实施例29a/b的方法，用(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇进行反应，得到无色油状物(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯，MSm/e＝426.1(M+H+)。
b)(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺大体按照实施例3的方法，从(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯制备得到浅棕色固体标题化合物，熔点114℃，MSm/e＝411(M+)。
实施例66(2RS，5RS)-N-{3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺a)(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙腈大体按照实施例4的方法，用(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺进行反应，得到(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙腈，其为白色固体，熔点108℃，MSm/e＝393(M+)。
b)(2RS，5RS)-N-{3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺大体按照实施例9a的方法，氢化(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙腈，然后大体按照实施例6c的方法，乙酰化相应的(2RS，5SR)-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙胺，得到白色固体标题化合物，熔点49℃，MSm/e＝439.3(M+H+)。
实施例67(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇大体按照实施例2的方法，还原(2RS，5SR)-3-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝498(M+)。
实施例68(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酰胺在室温下，把(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈(2.0g，5.17mmol)和浓硫酸(20ml)的混合物搅拌17小时，倾入到150ml冰/水中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。把有机层合并后用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)后，蒸发得到白色泡沫状标题化合物，MSm/e＝404(M+)。
实施例69(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈和甲肼制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝443.2(M+H+)。
实施例70(2RS，5RS)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈和甲肼制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝443.2(M+H+)。
实施例71(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
a)(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酸在搅拌下，把(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酰胺(1.57g，3.88mmol)和浓盐酸(30ml)的混合物回流加热3小时，倾入到冰/水(150ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，有机层合并后用盐水(2×80ml)洗涤，干燥(MgSO4)后蒸发，粗产物用乙酸乙酯/己烷结晶纯化，得到(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酸(1.45g，产率92％)，其为灰白色固体，熔点87℃，MSm/e＝404.4(M-H+)。
b)(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-3-甲基-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从N-羟基-乙脒和(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酸制备得到白色固体标题化合物，熔点91℃，MSm/e＝443(M+)。
实施例72(2RS，5RS)-3-{3-]5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例14的方法，从(2RS，5RS)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-丁脒制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝430.3(M+H+)。
实施例73(2RS，5SR)-5-{2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-5-(4-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-2H-四唑大体按照实施例27a/b的方法，从(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈制备得到无色胶状标题化合物，MSm/e＝450.2(M+H+)。
该反应的另一个产品为(2RS，5RS)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-2-甲基-2H-四唑，白色固体，熔点122℃，MSm/e＝450.2(M+H+)。
实施例74(2RS，5SR)-2-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，甲基化(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙-1-醇，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝378.2(M+H+)。
实施例75(2RS，5SR)-3-环丙基-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从N-羟基-环丙烷-甲脒和(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸制备得到白色固体标题化合物，熔点129℃，MSm/e＝456.4(M+)。
实施例76(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-苯甲酰胺大体按照实施例6c的方法，酰化(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝481.4(M+H+)。
实施例77(2RS，5RS)-N-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-甲磺酰胺大体按照实施例1d的方法，用(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺与甲磺酰氯进行反应，制备得到白色固体标题化合物，熔点＝123℃，MSm/e＝455.3(M+H+)。
实施例78(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈和甲肼制备得到白色固体标题化合物，m.p.＝145℃，MSm/e＝429.5(M+H+)。
实施例79(2RS，5SR)-3-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈和甲肼制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝429.5(M+H+)。
实施例80(2RS，5RS)-2，2，2-三氟-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺大体按照实施例6c的方法，酰化(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝473.1(M+H+)。
实施例81(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-3-甲基-硫脲在室温下，让(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺(0.5g，1.33mmol)与异硫氰酸甲基酯(117mg，1.59mmol)在二氯甲烷(10ml)中反应，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化粗产物，得到白色泡沫状标题化合物(0.48g，产率80％)，MSm/e＝450.4(M+H+)。
实施例82(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑a)(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例5的方法，用(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇进行反应，得到(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，其为浅棕色固体，熔点＝81℃，MSm/e＝396.3(M+H+)。
b)(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑在0℃温度和搅拌下，把氢化钠(61mg，1.52mmol；60％分散体)加入到1，2，4-三唑(105mg，1.52mmol)的DMF(15ml)溶液中。室温搅拌该混合物1小时，冷却至0℃，加入(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷(0.50g，1.26mmol)，室温下搅拌该反应混合物3小时，然后在50℃温度下搅拌16小时，倾入到冰/水(70ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机层合并后用水(70ml)和盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)后蒸发，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化粗产物，得到无色油状标题化合物(0.47g，产率87％)，MSm/e＝429.5(M+H+)。
实施例83(2RS，5RS)-2-(4-氟-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，甲基化(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝392.2(M+H+)。
实施例84(RS)-N-{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺
a)(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯大体按照实施例1d的步骤，让DL-脯氨酸甲酯与甲苯-4-磺酰氯反应，制备得到白色固体(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，m.p.＝93℃，MSm/e＝283(M+)。
b)(RS)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇大体按照实施例2的方法，用氢化铝锂还原(RS)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，得到(RS)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，呈无色油状，MSm/e＝255(M+)。
c)(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯大体按照实施例29a/b的方法，用(RS)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇进行反应，得到(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯，其为灰白色半固体，MSm/e＝312.1(M+H+)。
d)(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺大体按照实施例3的方法，从(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯制备得到浅棕色油状化合物(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺，MSm/e＝297.1(M+H+)。
e)(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈大体按照实施例4的方法，从(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺反应制备得到(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈，其为白色半固体，MSm/e＝278(M+)。
f)(RS)-N-{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺大体按照实施例9a的方法，氢化(RS)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙腈，然后大体按照实施例6c的方法，乙酰化相应的(RS)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝325.4(M+H+)。
实施例85(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
实施例86(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-吡唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-吡唑反应制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
实施例87(RS)-环丙烷甲酸{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺大体按照实施例6c的方法，酰化(RS)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺(参见实施例33和87)，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝351.3(M+H+)。
实施例88(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-2H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝430.5(M+H+)。
实施例89(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝430.5(M+H+)。
实施例90(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-异丁酰胺大体按照实施例6c的方法，酰化(2RS，5RS)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙胺，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝447.4(M+H+)。
实施例91(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-4-甲基-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和4-甲基-1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝442.2(M+H+)。
实施例92(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-2-甲基-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和2-甲基-1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝442.2(M+H+)。
实施例93(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-5-甲基-2H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和5-甲基-1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)。
实施例94(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-5-甲基-1H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和5-甲基-1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)。
实施例95(2RS，5SR)-3-环丙基-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酸(通过水解(2RS，5SR)-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙腈制备得到)和N-羟基-环丙烷甲脒制备得到白色固体标题化合物，熔点102℃，MSm/e＝442.3(M+)。
实施例96(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑大体按照实施例13的方法，从N-羟基-乙脒和(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酸制备得到白色固体标题化合物，熔点103℃，MSm/e＝416.2(M+)。
实施例97(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙腈和甲肼制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝415.1(M+H+)。
实施例98(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙醇酯化(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酸，制备得到(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酸甲酯，然后在THF中室温下用氢化铝锂(1.5当量)将其还原，水性后处理后用EE/己烷结晶，得到白色固体标题化合物，熔点129℃，MSm/e＝364.1(M+H+)。
实施例99(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-咪唑大体按照实施例5的方法，从(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙醇制备得到(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，然后大体按照实施例82b的方法，用该产物与1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝414.1(M+H+)。
实施例100(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-吡唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-吡唑制备得到白色固体标题化合物，m.p.＝121℃，MSm/e＝414.2(M+H+)。
实施例101(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝416.2(M+H+)。
实施例102(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝416.1(M+H+)。
实施例103(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-三唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝415.1(M+H+)。
实施例104(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-5-甲基-2H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和5-甲基-1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝430.4(M+H+)。
实施例105(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-5-甲基-1H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和5-甲基-1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝430.4(M+H+)。
实施例106(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-4-甲基-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和4-甲基-1H-咪唑制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
实施例107(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(2-氯-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和4-甲基-1H-咪唑制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
实施例108(RS)-1-{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑a)(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙醇在室温下，用氢化铝锂(1.5当量)在THF中还原(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯，水性后处理后用乙醚/己烷结晶，得到(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙醇，呈无色油状，MSm/e＝284.2(M+H+)。
b)(RS)-1-{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例82b的方法，从(RS)-2-(3-氯-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷(大体按照实施例5的方法，从(RS)-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙醇制备得到)和1H-三唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝335.3(M+H+)。
实施例109(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-咪唑a)(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-甲醛大体按照实施例29a的方法，氧化(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化粗产物，制备得(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-甲醛，其为浅黄色油状物。
b)(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-咪唑在搅拌下，把乙二醛(0.8ml，40％的水溶液)加入到冷却(0℃)的(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-甲醛(1.30g，3.46mmol)中，然后加入氢氧化铵(1.15ml，25％水溶液)。在0℃温度下搅拌上述反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌15小时，倾入到水(30ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。有机层合并后用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)后蒸发，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化粗产物，得到白色泡沫状标题化合物(1.18g，82％)，MSm/e＝414.3(M+H+)。
实施例110(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑大体按照实施例109的方法，从(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇制备得到白色泡沫状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
实施例111(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-咪唑大体按照实施例8的方法(碘代甲烷、氢化钠)，甲基化(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-咪唑，制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)。
实施例112(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-咪唑大体按照实施例8的方法(碘代甲烷、氢化钠)，甲基化(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑，制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝442.2(M+H+)。
实施例113(2R，5S)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-咪唑大体按照实施例109的方法，从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇制备得到白色泡沫状标题化合物，MSm/e＝414.1(M+H+)，[α]D20＝-96.93°(c＝1.0399，氯仿中)。
实施例114(2R，5S)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-咪唑大体按照实施例8的方法(磺代甲烷、氢化钠)，甲基化(2R，5S)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-咪唑，制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝428.2(M+H+)，[α]D20＝-69.7°(c＝0.2770，氯仿中)。
实施例115(2R 5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例82b的方法，从(2R，5S)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷(该化合物大体通过实施例5的方法从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙醇制备得到)和1H-三唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝429.2(M+H+)，[α]D20＝-73.1°(c＝0.3011，氯仿中)。
实施例116(2S，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2R，5S)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)，[α]D20＝-68.5°(c＝0.3050，氯仿中)。
实施例117(2S，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-吡唑大体按照实施例82b的方法，从(2R，5S)-2-(3-氯-丙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-吡唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝428.5(M+H+)，[α]D20＝-67.7°(c＝0.2955，氯仿中)。
实施例118(2R，5S)-2-(4-氟-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，从(2S，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝392.1(M+H+)，[α]D20＝-82.7°(c＝0.2682，氯仿中)。
实施例119(2RS，5SR)-2-(2-乙氧基-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙-1-醇和碘代乙烷制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝392.2(M+H+)。
实施例120(2RS，5SR)-2-(2-环丙基甲氧基-乙基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙-1-醇和环丙基甲基溴制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝418.3(M+H+)。
实施例121(2S，5S)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2S，5S)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈和甲肼制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝443.2(M+H+)，[α]D20＝-68.8°(c＝0.3443，氯仿中)。
实施例122(2S，5R)-3-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例26的方法，从(2S，5S)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁腈和甲肼制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝443.2(M+H+)，[α]D20＝-53.7°(c＝0.3929，氯仿中)。
实施例123(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-4，6-二甲基-嘧啶a)(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-丁脒把(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-羟基-丁脒(1.1g，2.62mmol)溶解于乙醇(50ml)和乙酸(5ml)中，室温下在Ra-Ni上氢化2小时。滤除催化剂，蒸发滤液，用饱和碳酸氢钠溶液结晶粗产物，得到(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-丁脒(0.81g，76％)，其为浅棕色固体。
b)(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-4，6-二甲基-嘧啶在搅拌和125℃温度下，把(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-丁脒(0.35g，0.87mmol)在2，4-戊二酮(7ml)中的溶液加热3小时，蒸发后用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(0.15g，38％)，MSm/e＝468.3(M+H+)。
实施例124(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-4，6-二甲基-嘧啶大体按照实施例123b的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-丙脒制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝454.3(M+H+)。
实施例125(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-嘧啶在搅拌下，把(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-丁脒(0.33g，0.82mmol)的1，1，3，3-四乙氧基丙烷(7ml)和DMF(1.5ml)溶液在150℃温度下加热1小时，蒸发后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化，得到浅棕色油状标题化合物(73mg，20％)，MSm/e＝440.2(M+H+)。
实施例126(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-嘧啶大体按照实施例125的方法，从(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-N-丙脒制备得到浅橙色油状标题化合物，MSm/e＝426.3(M+H+)。
实施例127(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，3，4]噁二唑a)(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰肼在搅拌下，把水合肼(0.54ml，11.1mmol)和p-TsOH(10mg)加入到(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酸甲酯(1.5g，3.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中，回流加热反应混合物24小时。蒸发后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化，得到白色固体(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰肼(1.25g，83％)。
b)(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，3，4]噁二唑在搅拌下，把(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰肼(0.4g，0.99mmol)的原甲酸三乙酯(10ml)溶液回流加热13小时，蒸发后用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化。用乙酸乙酯/己烷结晶进一步纯化后制备得到标题化合物(276mg，67％)，其为灰白色固体，熔点＝138℃，MSm/e＝416.3(M+H+)。
实施例128(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰肼和原乙酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝430.2(M+H+)。
实施例129(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-噁唑在搅拌下，把(2RS，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙醛(375mg，1.0mmol，由相应的醇大体按照实施例29a的方法经氧化反应制备得到)、异氰酸甲苯磺酰基甲基酯(199mg，1.0mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mm0l)和MeOH(10ml)的混合物回流加热35小时，蒸发后用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化，制备得到浅黄色油状标题化合物(100mg，24％)，MSm/e＝415.3(M+H+)。
实施例130(2RS，5RS)-2-(4-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，从(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇和碘代甲烷制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝406.3(M+H+)。
实施例131(2RS，5RS)-2-(4-乙氧基-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，从(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇和碘代乙烷制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝420.4(M+H+)。
实施例132(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酰肼和原甲酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝430.1(M+H+)。
实施例133(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酰肼和原乙酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝444.2(M+H+)。
实施例134(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-三唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝443.3(M+H+)。
实施例135(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-噁唑大体按照实施例129的方法，从(2RS，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙醛和异氰酸甲苯磺酰基甲基酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝401.4(M+H+)。
实施例136(2RS，5RS)-1{-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-吡唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-吡唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝442.4(M+H+)。
实施例137(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰肼和原甲酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝388.2(M+H+)。
实施例138(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酰肼和原甲酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝402.4(M+H+)。
实施例139(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝442.4(M+H+)。
实施例140(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-4-甲基-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和4-甲基-1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝456.5(M+H+)。
实施例141(2RS，5SR)-2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2RS，5SR)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙酰肼和原乙酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝416.3(M+H+)。
实施例142(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇在室温下，用氢化铝锂(1.5当量)在THF中还原(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁酸甲酯，水性后处理后用柱色谱纯化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝392.2(M+H+)。
实施例143(2RS，5RS)-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-2H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝444.3(M+H+)。
实施例144(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)。
实施例145(2RS，5RS)-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基-}-5-甲基-2H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和5-甲基-1H-四唑制备得到淡黄色油状标题化合物，MSm/e＝458.4(M+H+)。
实施例146(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-5-甲基-1H-四唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和5-甲基-1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝458.4(M+H+)。
实施例147(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊-1-醇在室温下，用氢化铝锂(1.5当量)在THF中还原(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊酸甲酯，水性后处理后用柱色谱纯化，得到浅橙色油状标题化合物，MSm/e＝406.2(M+H+)。
实施例148(2RS，5RS)-1-{5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊基}-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-戊基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝456.5(M+H+)。
实施例149(2RS，5RS)-1-{5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊基}-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例82b的方法，从(2RS，5RS)-2-(4-氯-戊基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-三唑，制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝457.1(M+H+)。
实施例150(2S，5S)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇在室温下，用氢化铝锂(1.5当量)在THF中还原(2S，5S)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]丁酸甲酯，水性后处理后用柱色谱纯化，得到无色油状标题化合物，MSm/e＝392.3(M+H+)，[α]D20＝-80.1°(c＝1.0870，氯仿中)。
实施例151(2S，5S)-2-(4-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷大体按照实施例8的方法，从(2S，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇和碘代甲烷制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝406.1(M+H+)，[α]D20＝-76.2°(c＝0.2558，氯仿中)。
实施例152(2S，5S)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-咪唑大体按照实施例82b的方法，从(2S，5S)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-咪唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝442.3(M+H+)，[α]D20＝-64.3°(c＝0.2673，氯仿中)。
实施例153(2S，5S)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-[1，2，4]三唑大体按照实施例82b的方法，从(2S，5S)-2-(4-氯-丁基)-5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷和1H-四唑制备得到无色油状标题化合物，MSm/e＝443.3(M+H+)，[α]D20＝-72.5°(c＝0.2358，氯仿中)。
实施例154(2R，5S)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，3，4]噁二唑大体按照实施例127的方法，从(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰肼和原甲酸三乙酯制备得到浅黄色油状标题化合物，MSm/e＝416.1(M+H+)，[α]D20＝-80.1°(c＝0.2211，氯仿中)。
实施例A按照常规方式制备具有如下组成的片剂mg/片活性成分 100乳糖粉末 95白玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片重250
实施例B按照常规方式制备具有如下组成的片剂mg/片活性成分 200乳糖粉末 100白玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片重400实施例C制备具有如下组成的胶囊mg/粒胶囊活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素34滑石粉5硬脂酸镁 1胶囊填充物重量150把具有合适颗粒大小的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素相互均匀地混合，过筛，然后与滑石和硬脂酸镁混合，把最终混合物填充至具有合适大小的硬明胶胶囊中。
权利要求
1.如下通式化合物及其可药用盐 其中R1代表氢或任选被卤素取代的芳基；R2代表任选被卤素或低级烷基取代的芳基；R3代表-OR′、氰基、卤素、N-羟基-脒基、-C(O)-OR、-C(O)NR′R″、-N(R′)-C(O)-R4、-N(R′)-S(O2)-R、-N(R′)-C(S)-NR′R或可任选被低级烷基或环烷基取代的含有1-4个各自独立地选自N或O的杂原子的5元或6元杂芳基；R4代表环烷基、苯基或低级烷基，其任选被卤素取代；R代表低级烷基；R′代表氢、低级烷基或环烷基低级烷基，如果存在一个以上的R′，则其各自独立地代表上述基团；R″代表氢、低级烷基或被5元或6元杂芳基取代的低级烷基，所述5元或6元杂芳基含有1-4个各自独立地选自N或O的杂原子，并任选被低级烷基或环烷基取代；且n为0至5的整数。
2.权利要求1的式I化合物，其中R3代表可任选被低级烷基或环烷基取代的含有1-4个各自独立地选自N或O的杂原子的5元或6元杂芳基。
3.权利要求2的式I化合物，其中杂芳基选自任选被低级烷基或环烷基取代的咪唑、吡唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑或四唑。
4.权利要求3的式I化合物，其为(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，(2RS，5SR)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-2-甲基-2H-四唑，(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-2-甲基-2H-四唑，(2RS，5RS)-5-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1-甲基-1H-四唑，(2R，5S)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-2-甲基-2H-四唑，(2R，5S)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-四唑，(2RS，5RS)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5SR)-3-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-吡唑，(2RS，5RS)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-四唑，(2RS，5SR)-3-环丙基-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-[1，2，4]噁二唑，(2RS，5SR)-1-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-1H-[1，2，4]三唑，(2R，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-[1，2，4]三唑，(2S，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-咪唑，(2S，5S)-1-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1H-吡唑，(2S，5S)-5-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-[1，2，4]三唑，(2RS，5RS)-2-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-2H-四唑，(2S，5S)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-咪唑，或(2S，5S)-1-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-1H-[1，2，4]三唑。
5.权利要求2的式I化合物，其中杂芳基选自任选被低级烷基或环烷基取代的[1，3，4]噁二唑或噁唑。
6.权利要求5的式I化合物，其为(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-[1，3，4]噁二唑，(2RS，5SR)-2-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，(2RS，5SR)-5-{2-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-噁唑，(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-[1，3，4]噁二唑，或(2RS，5RS)-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑。
7.权利要求1的式I化合物，其中R3代表-N(R′)-C(O)-R4，R4代表环烷基或低级烷基，其任选地被卤素取代。
8.权利要求7的式I化合物，其中R4代表环烷基。
9.权利要求7的式I化合物，其中R4代表任选地被卤素取代的低级烷基。
10.权利要求8的式I化合物，其为(2RS，5SR)-环丙烷甲酸[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺，(2SR，5SR)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺，或(2S，5S)-环丙烷甲酸{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-酰胺。
11.权利要求9的式I化合物，其为(2SR，5SR)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺，(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-丙酰胺，(2RS，5RS)-N-{4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁基}-乙酰胺，(2RS，5RS)-N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊基}-乙酰胺，(2S，5S)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺，(2RS，5RS)-2，2，2-三氟-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-乙酰胺，或(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-异丁酰胺。
12.权利要求1的式I化合物，其中R3代表-OR′。
13.权利要求12的式I化合物，其中R′代表氢或甲基。
14.权利要求13的式I化合物，其为(2RS，5RS)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，(2S，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙-1-醇，(2RS，5SR)-2-(4-氟-苯基)-5-(2-甲氧基-乙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，(2RS，5RS)-2-(4-氟-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷，(2RS，5RS)-4-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丁-1-醇，或(2S，5S)-2-(4-氟-苯基)-5-(4-甲氧基-丁基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷。
15.权利要求1的式I化合物，其中R3代表-C(O)NR′R″。
16.权利要求15的式I化合物，其为(2RS，5RS)-5-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-戊酰胺，或(2R，5S)-3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙酰胺。
17.权利要求1的式I化合物，其中R3代表-N(R′)-S(O)2-R。
18.权利要求17的式I化合物，其为(2RS，5RS)-N-{3-[5-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-丙基}-甲磺酰胺。
19.一种药物，其含有权利要求1至18之任意一项所述的式I化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
20.权利要求19的药物，其用于控制或预防急性和/或慢性神经疾病例如由旁路手术或移植引起的脑机能受限、脑中血液供应不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏、低血糖、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、认知障碍、记忆缺失以及急性和慢性疼痛、精神分裂症、自发性帕金森氏症或由药物引发的帕金森氏症以及导致谷氨酸缺陷机能的疾病，例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
21.权利要求1至18之任意一项所述的式I化合物及其可药用盐在控制或预防疾病中的用途。
22.权利要求1至18之任意一项所述的式I化合物及其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于控制或预防急性和/或慢性神经疾病例如由旁路手术或移植引起的脑机能受限、脑中血液供应不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠引起的缺氧、心脏停搏、低血糖、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、艾滋病引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、认知障碍、记忆缺失以及急性和慢性疼痛、精神分裂症、自发性帕金森氏症或由药物引发的帕金森氏症以及导致谷氨酸缺陷机能的疾病，例如肌痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、鸦片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
23.用于控制或预防急性和/或慢性神经疾病的权利要求1至18的式I化合物及其可药用盐。
24.制备权利要求1至18之任意一项所述的式I化合物及其可药用盐的方法，包括使下式II化合物 和下式III化合物 反应得到下式I化合物 如果需要，把式I化合物的官能团R3转化成另一个官能团，和，如果需要，把式I化合物转化成可药用盐。
25.权利要求1至18的式I化合物，其是通过权利要求24的方法制备的。
26.此处所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所代表的化合物，其中R
文档编号A61P25/22GK1440405SQ01812061
公开日2003年9月3日 申请日期2001年6月22日 优先权日2000年6月30日
发明者V·穆泰尔, J·维希曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司