羟基脒基苯类衍生物及其制备方法和医药用途
【专利摘要】本发明涉及一种通式（I）所示的一种羟基脒基苯类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
【专利说明】羟基脒基苯类衍生物及其制备方法和医药用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种通式（I)所示的一种羟基脒基苯类衍生 物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽 酶IV抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种主要由肠道L细胞产生的激素，属于一种肠 促胰岛素（incretin)。其生理作用是促进胰脏胰岛β-细胞的胰岛素分泌，抑制胰脏胰岛 细胞分泌胰高血糖素，还可以通过中枢神经系统抑制食欲。所以GLP-1的生理作用有 助于糖尿病的治疗，是控制血糖和与糖尿病密切相关的内源性物质。由于GLP-1在血液中 容易被二肽基肽酶-4 (DPP-4)降解，半衰期只有数分钟。这样，研究DPP-4抑制剂以维持 GLP-1血液中水平，成为治疗2型糖尿病的一个途径。
[0003] 武田公司解析了 DPP-4与十肽复合物晶体结构，揭示出底物与酶结合的特异性 和水解过程的结构特征（Aertgeerts K，et al. Protein Sci，2004,13: 412)。
[0004] 二肽基肽酶-4 (DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残 基的肽链里裂解N -末端二肽酶，尽管DPP-4对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证 实，但其在神经酶代谢，T 一细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程 中都起到重要的作用。
[0005] 最近，有研究表明DPP-4可以阻止胰升糖素样肽（GLP) -1的分泌，尤其，它可以 裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1 (7-36) NH2降解为无活性 的GLP-1 NH2。由于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPP-4降解GLP-1后 的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而 DPP-4抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-4灭活，极大的提高GLP-1的 生理活性（5?10倍），由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响 葡萄糖的分配，DPP-4抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病的治疗起到很好的作用。
[0006] DPP-4抑制剂是近年2型糖尿病领域的研究热点。目前已上市的五种DPP-4抑制 剂包括阿格列汀（alogliptin)，利格列汀（linagliptin)，沙格列汀（saxagliptin)，西他 列汀（sitagliptin)和维格列汀（vildagliptin)。这些小分子抑制剂对DPP-4具有高度的 亲和力，其半数抑制浓度（IC50)为纳摩尔级。其中，阿格列汀、利格列汀和西他列汀通过非 共价键与DPP-4酶催化区域结合。相反，沙格列汀则通过共价键形成酶-抑制剂复合物，而 后者的生成和分解速度均非常缓慢，故即使是原药已从循环系统清除后仍对DPP-4具有抑 制作用。这类口服降糖药物(其构-效关系及重要的药效/药动学性质已有报道)具有良好 的耐受性、安全性及临床疗效，可能特别适于轻、中度空腹高血糖症老年患者的治疗。
[0007] 本发明的目的是提供一种新的具有抑制DPP-4活性并且可用于糖尿病或类似疾 病的治疗或缓解性药物的化合物。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，利用羟基脒基碱性弱，在生 理pH条件下以非质子化的形式存在而增强药物在胃肠道的吸收，同时由于改造而得到的 和二肽基肽酶-4氢键结合力增强的意想不到的效果，由此完成了本发明。
[0009] 本发明的目的是通过以下措施实现的： 本发明的目的在于提供通式（I )所示一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐：
【权利要求】
1. 一种羟基脒基苯类衍生物，其特征在于：由以下通式（I )所示的化合物或其药用 盐：
其中： 札选自氢原子或氟原子； 馬选自甲基、甲苯基或取代的甲苯基、邻甲苯甲腈基、间甲苯甲酸甲酯基、2-甲基噻吩 基或氰基取代的2-甲基噻吩基； R3选自氢原子或甲酰基、乙酰基。
2. 根据权利要求1所述的一种羟基脒基苯类衍生物，或其可药用盐，其特征在于：?为 氢原子或氟原子，馬为氢原子。
3. 根据权利要求1?2所述的一种羟基脒基苯类衍生物或其药学上可接受的盐，其特 征在于：所述的化合物优选以下结构： 化合物L 化合物12
化合物15 化合物I6
4. 权利要求1?3所述的一种羟基脒基苯类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在 于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷 酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富马酸盐。
5. 权利要求1通式（I )的一种羟基脒基苯类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方 法，包括：
其中Ri、R2、R3的定义同权利要求1。
6. -种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1?4中任何一项所述的化 合物或其药学上可接受的盐，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血 糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
8. -种体外抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶IV与权 利要求1?4中任何一项所述的化合物或盐接触。
9. 根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰 岛素抵抗症的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/513GK104109147SQ201410279661
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年6月21日 优先权日:2014年6月21日
【发明者】徐奎 申请人:安徽省逸欣铭医药科技有限公司