专利名称：多部分式流体系统和用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种供CRRT使用的多部分式流体系统(multipart fluid system)。 更具体地，本发明涉及一种抗凝流体和至少一种来自由透析流体和输注流体组成的组的流体。本发明还涉及一种用于在体外血液处理中局部抗凝的系统。
背景技术：
透析是对肾功能不全患者的指定治疗。从血液中去除废物和过量流体是通过转移到外部流体或者通过用外部流体代替血浆液来实现的。与透析流体相关的各种透析技术可能是有差异的。使用何种透析技术取决于患者的类型。在患者患有急性肾功能不全的情况下，几个星期的全天性连续治疗、连续性肾脏替代治疗(CRRT)是指定治疗。连续性肾脏替代治疗(CRRT)也是当罹患慢性肾功能不全的患者正使用佩戴式人工肾脏系统时的治疗方式，例如在US2008/058696中公开了这种系统。在CRRT治疗中，患者的一部分血流被引入包括半透膜的体外血液回路，在该体外血液回路中，去除废物和过量流体，然后将净化的血液引回给患者。半透膜具有血液侧和透析液侧。当废物和过量流体的去除是通过转移到外部流体来实现时，通过经由半透膜壁扩散到在半透膜的透析液侧上流动的透析液内来转移废物和过量流体。该技术称为血液透析。当废物和过量流体的去除是通过用外部流体代替血浆液来进行时，借助于通过半透膜进行对流来从血液中去除一部分血浆液，并且将外部流体(也称为置换流体或输注流体)加入血流。该技术称为血液滤过。最后，废物和过量流体的去除也可以通过血液透析和血液滤过的结合来进行，因此可借助于通过半透膜进行的扩散和对流的结合来实现废物和过量流体的去除。该技术称为血液透析滤过。所有上述公开的技术的共同点是将血液从患者连续地提取到体外血液回路(在该体外血液回路中进行去除)中，并且将“净化的”血液返回到患者。当血液从血管内的其正常环境去除时，会启动凝血级联系统，并且为了不被凝结的血液阻塞体外血液回路，必须提供抗凝用装置。越来越多地将柠檬酸盐用作重病特护患者的抗凝血剂。于是，在血液离开患者进入到体外血液回路的血液通路附近输注包含柠檬酸钠和/或柠檬酸的流体。柠檬酸盐借助于通过形成柠檬酸钙络合物而降低血浆内的离子钙浓度，而充当抗凝血剂。离子钙对于凝血级联是必不可少的。假如离子钙水平远低于0. 5mM，则防止了凝血级联。存在于血液中的柠檬酸盐在肝中被迅速新陈代谢，每一柠檬酸根离子形成三个碳酸氢根离子。因为在新陈代谢中柠檬酸盐的浓度降低了，所以柠檬酸盐络合物结合钙被释放并重新成为离子钙。当今，将柠檬酸盐用作抗凝血剂通常同使用不包含任何钙的透析流体或输注流体相结合，这意味着相当大数量的钙将在半透膜中被去除。该钙必须被置换以便不会在患者的血液中产生危险的低的离子钙水平。所去除的钙的置换通常是通过直接输注浓缩程度相当高的钙流体(所述钙流体是氯化钙，或者，在越来越多的情况下，是葡萄糖酸钙)来进行的。可以输注到为体外血液回路而设的靠近返回患者的血液的线路中，或者直接输注到患者的静脉中。平衡血液内正确量的钙以便代替半透膜中的去除是件精细的事情。血液内太多和太少的钙都可能会对患者造成严重的伤害，并且如果不能进行正确的处理，则对患者来说可能是致命的。因此，严密监控患者的离子钙水平是必需的。因此，已经通过使透析流体和 /或输注流体中具有钙而进行了许多尝试以避免钙输注。然而，很难在这些流体中具有足够的钙而不会引起凝血问题。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于柠檬酸盐抗凝的多部分式流体系统，借助于该流体系统，减少或防止了透析过程中钙的去除，而不会增加凝血的风险。本发明涉及一种供CRRT使用的多部分式流体系统，其中，该多部分式流体系统包括抗凝流体和至少一种来自由透析流体和输注流体组成的组的流体。根据本发明，所述抗凝流体包含至少8mM柠檬酸盐，并且所述透析流体和/或输注流体包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙。在本发明的一个实施方式中，所述抗凝流体还包含1. 5至4mM总钙。在另一个实施方式中，所述抗凝流体包含2至3mM总钙。在另一个实施方式中，所述抗凝流体包含2. 2 至2. 6mM总钙。在另一个实施方式中，所述抗凝流体包含大约2. 4mM总钙。在本发明的另一个实施方式中，所述抗凝流体包含8至50mM柠檬酸盐。在另一个实施方式中，所述抗凝流体包含10至50mM柠檬酸盐。在又一个实施方式中，所述抗凝流体包含17至50mM柠檬酸盐。在另一个实施方式中，所述抗凝流体包含18至50mM柠檬酸盐。在本发明的又一个实施方式中，所述抗凝流体还包含0至1. 5mM镁、0至5. OmM钾、 0至IlmM葡萄糖、130至150mM钠以及0至140mM氯化物。在本发明的一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体包含2. 0至7. OmM柠檬酸盐和1. 8至2. 4mM总钙。在另一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体包含3. 0 至5. OmM柠檬酸盐和1. 8至2. 4mM总钙。在本发明的又一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体还包含0至1. 5mM 镁、0至5. OmM钾、0至IlmM葡萄糖、130至150mM钠以及80至150mM氯化物和0至2. 8mM
磷酸盐。在本发明的另一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体还包括生理缓冲液。在一个实施方式中，所述生理缓冲液是碳酸氢盐。在另一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体包含小于25mM的碳酸氢盐。在再另一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体还包含0. 1至3. OmM葡萄糖酸。
在另一个实施方式中，所述透析流体和/或输注流体还包含0. 5至2. 9mM葡萄糖酸。在又一个实施方式中，所述输注流体待被用作后输注流体(post infusion fluid)。在另一个实施方式中，所述多部分式流体系统仅包括根据上述实施方式的抗凝流体和透析流体。在另一个实施方式中，所述多部分式流体系统仅包括根据上述实施方式的抗凝流体和至少一种输注流体。在另一个实施方式中，所述多部分式流体系统仅包括根据上述实施方式的抗凝流体、透析流体以及至少一种输注流体。在另一个实施方式中，所述多部分式流体系统不包括包含大于6mM总钙的后输注流体。本发明还涉及一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统包括动脉血线路和静脉血线路，所述动脉血线路构造成连接至血管通路以从患者取血，所述静脉血线路构造成连接至血管通路以将血返回到患者。根据本发明，该系统包括具有透析液侧和血液侧的过滤器(半透膜)，所述血液侧与所述动脉血线路和静脉血线路流体连通；在过滤器之前的输注线路(pre-filter infusion line)，该在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至抗凝流体源，该抗凝流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的至少8mM柠檬酸盐；以及在过滤器之后的输注线路(post-filter infusion line)，该在过滤器之后的注入线路连接至所述过滤器下游的所述静脉血线路并且连接至输注流体源，该输注流体源包含待输注到所述静脉血线路的血流中的2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙。因此，所述在过滤器之前的输注线路与包含至少SmM柠檬酸盐的抗凝流体源成流体连通，并且所述在过滤器之后的输注线路与包含2至SmM柠檬酸盐和1 至5mM总钙的输注流体源成流体连通。在该系统的另一个实施方式中，所述过滤器的所述透析液侧与包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙的透析流体源成流体连通。在该系统的又一个实施方式中，该系统不包括任何与包含大于6mM的总钙的任何输注流体源成流体连通的在过滤器之后的输注线路。所述在过滤器之后的输注线路是连接至所述过滤器下游的所述静脉血线路的输注线路。因此，没有在过滤器之后的输注线路连接至包含大于6mM的总钙的输注流体源。本发明还涉及一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统包括动脉血线路和静脉血线路，所述动脉血线路构造成连接至血管通路以从患者取血，并且所述静脉血线路构造成连接至所述血管通路以将血返回到患者。根据本发明，该系统包括具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与所述动脉血线路和静脉血线路成流体连通， 并且所述透析液侧与包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙的透析流体源成流体连通；和在过滤器之前的输注线路，该在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至抗凝流体源，该抗凝流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的至少SmM柠檬酸盐。在该系统的另一个实施方式中，该系统不包括任何连接至包含大于6mM的总钙的任何输注流体源的在过滤器之后的过滤线路。因此，所述在过滤器之前的输注线路与包含至少SmM柠檬酸盐的抗凝流体源成流体连通，并且没有在过滤器之后的输注线路连接至任何包含大于6mM的总钙的输注流体源。本发明还涉及一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统包括动脉血线路和静脉血线路，所述动脉血线路构造成连接至血管通路以从患者取血，所述静脉血线路构造成连接至所述血管通路以将血返回到患者。根据本发明，所述系统包括具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与所述动脉血线路和静脉血线路成流体连通；第一在过滤器之前的输注线路，该第一在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至抗凝流体源，该抗凝流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的至少SmM柠檬酸盐；和第二在过滤器之前的输注线路，该第二在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至输注流体源，该输注流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙。因此，所述第一在过滤器之前的输注线路与包含至少8mM柠檬酸盐的抗凝流体成流体连通，并且所述第二在过滤器之前的输注线路与包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙的输注流体源成流体连通。在另一个实施方式中，所述系统还包括在过滤器之后的输注线路，该在过滤器之后的输注线路连接至所述过滤器下游的所述静脉血线路并且连接至输注流体源，该输注流体源包含待输注到所述静脉血线路的血流中的2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙。因此， 所述在过滤器之后的输注线路与包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙的所述输注流体源成流体连通。在所述系统的再另一个实施方式中，所述过滤器的所述透析液侧与包含2至SmM 柠檬酸盐和1至5mM总钙的透析流体成流体连通。在所述系统的又一个实施方式中，所述系统不包括任何连接至包含大于6mM的总钙的任何输注流体源的在过滤器之后的输注线路。在根据本发明的系统的其它实施方式中，所述抗凝流体还包含1. 5至4mM总钙。根据本发明的系统的再另一个实施方式还包括控制单元，该控制单元构造成关于血液流速控制抗凝流体的流速。通过具有这种控制单元，所述系统监控并保证血液内柠檬酸盐的量足以避免所述体外血液回路内的凝结。通过根据本发明的所述多部分式流体系统和根据本发明的所述用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，已经令人惊讶地显示了可以避免单独的钙输注。
图1至图8示出了用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统的不同实施方式。定义术语“CRRT”指的是连续性肾脏替代治疗，并且在急性肾功能不全的情况下或者在慢性肾功能不全的情况下当使用佩戴式人工肾脏系统时，使用这种治疗方式。术语“抗凝流体”指的是这样一种流体，即，这种流体旨在在体外血液回路内提供抗凝作用并且旨在被输注到体外血液回路内。术语“透析液”指的是这样一种流体，即，这种流体用于在过滤器(也称为半透膜、透析器、透析过滤器或透析膜)的透析液侧灌注这种过滤器。术语“输注流体”指的是这样一种流体，即，这种流体被输注到体外血液回路中以用于预稀释(即，在血液进入透析器之前被输注到体外血流中)或者用于后稀释(即，在血液已经离开透析器之后并在血液被返回到患者之前被输注到体外血流中)。输注流体通常还被称为置换流体、替代流体或血液滤过流体。术语“总钙浓度”指的是存在于流体中的钙的总量，因此表示作为离子钙、络合物结合钙以及蛋白结合钙存在的钙的总和。术语“葡萄糖酸”指的是可以以葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ-内酯或者作为其钠、钙、 镁或钾盐(即葡萄糖酸盐)的形式加入准备使用的透析溶液中的成分。术语“柠檬酸”指的是可以以柠檬酸或者以其钠、镁或钾盐(即柠檬酸盐)的形式加入准备使用的透析溶液中的成分。
具体实施例方式已经提出了新的治疗形式，并且已经通过使用内部软件应用程序CitRRT对该治疗形式进行了评价(Rada 20051)。该程序通过使用平衡常数来计算存在于血浆和透析用流体中的物质的平衡浓度(SCD base 20012)。表1示出了所考虑到的那些物质(电解质、白蛋白以及所形成的络合物)。表1.电解质和白蛋白以及所考虑到的与Ca2+和Mg2+所形成的络合物的正常血浆
浓度
权利要求
1.一种供CRRT使用的多部分式流体系统，所述多部分式流体系统包括抗凝流体和至少一种来自由透析流体和输注流体组成的组的流体，所述多部分式流体系统的特征在于所述抗凝流体包含至少8mM柠檬酸盐，并且所述透析流体和/或输注流体包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙。
2.根据权利要求1所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体还包含1.5至4mM总钙。
3.根据权利要求1或2所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体包含8至50mM柠檬酸盐。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体包含 10至50mM柠檬酸盐。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体包含 17至50mM柠檬酸盐。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体包含 2至3mM总钙。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体包含 2. 2至2. 6mM总钙，优选地包含大约2. 4mM总钙。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述抗凝流体还包含0至1.5mM镁、0至5. OmM钾、0至IlmM葡萄糖、130至150mM钠以及0至140mM氯化物。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述透析流体和/ 或输注流体包含2. 0至7. OmM柠檬酸盐和1. 8至2. 4mM总钙。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述透析流体和/ 或输注流体包含3. 0至5. OmM柠檬酸盐和1. 8至2. 4mM总钙。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述透析流体和/ 或输注流体还包含0至1.5mM镁、0至5. OmM钾、0至IlmM葡萄糖、130至150mM钠和80至 150mM氯化物以及0至2. 8mM磷酸盐。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述透析流体和/ 或输注流体还包含生理缓冲液。
13.根据权利要求12所述的多部分式流体系统，其中，所述生理缓冲液是碳酸氢盐。
14.根据权利要求13所述的多部分式流体系统，其中，所述透析流体和/或输注流体包含小于25mM的碳酸氢盐。
15.根据权利要求9至14中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述透析流体和 /或输注流体还包含0. 1至3. OmM葡萄糖酸。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，其中，所述输注流体被用作后输注流体。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的多部分式流体系统，该系统不包括包含大于 6mM的总钙的后输注流体。
18.一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，所述系统包括动脉血线路，该动脉血线路构造成连接至血管通路以从患者取血；和静脉血线路，该静脉血线路构造成连接至所述血管通路以将血液返回到患者，所述系统包括具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与所述动脉血线路和所述静脉血线路成流体连通；在过滤器之前的输注线路，该在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至抗凝流体源，该抗凝流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的至少SmM柠檬酸盐；以及在过滤器之后的输注线路，该在过滤器之后的输注线路连接至所述过滤器下游的所述静脉血线路并且连接至输注流体源，该输注流体源包含待输注到所述静脉血线路的血流中的2至8mM柠檬酸盐和1至5mM总钙。
19.一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统包括动脉血线路， 该动脉血线路构造成连接至血管通路以从患者取血；和静脉血线路，该静脉血线路构造成连接至所述血管通路以将血液返回到患者，所述系统包括具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与所述动脉血线路和所述静脉血线路成流体连通，并且所述透析液侧与包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙的透析流体源成流体连通；以及在过滤器之前的输注线路，该在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至抗凝流体源，该抗凝流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的至少8mM柠檬酸盐。
20.一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统包括动脉血线路， 该动脉血线路构造成连接至血管通路以从患者取血；和静脉血线路，该静脉血线路构造成连接至所述血管通路以将血液返回到患者，所述系统包括具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与所述动脉血线路和所述静脉血线路成流体连通；第一在过滤器之前的输注线路，该第一在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至抗凝流体源，该抗凝流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的至少8mM柠檬酸盐；以及第二在过滤器之前的输注线路，该第二在过滤器之前的输注线路连接至所述过滤器上游的所述动脉血线路并且连接至输注流体源，该输注流体源包含待输注到所述动脉血线路的血流中的2至8mM柠檬酸盐和1至5mM总钙。
21.一种根据权利要求20所述的用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统还包括在过滤器之后的输注线路，该在过滤器之后的输注线路连接至所述过滤器下游的所述静脉血线路并且连接至输注流体源，该输注流体源包含待输注到所述静脉血线路的血流中的2至8mM柠檬酸盐和1至5mM总钙。
22.根据权利要求18、20或21所述的用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，其中，所述过滤器的所述透析液侧与包含2至SmM柠檬酸盐和1至5mM总钙的透析流体源成流体连通。
23.根据权利要求18至22中的任一项所述的用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，该系统不包括任何连接至包含大于6mM的总钙的任何输注流体源的在过滤器之后的输注线路。
24.根据权利要求18至23中的任一项所述的用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，其中，所述抗凝流体还包含1. 5至4mM总钙。
25.根据权利要求18至M中的任一项所述的用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统，其中，所述系统还包括控制单元，该控制单元适于关于血液流速控制抗凝流体的流速。
全文摘要
本发明涉及一种供CRRT使用的多部分式流体系统，其中，该多部分式流体系统包括抗凝流体和至少一种来自由透析液和输注流体组成的组的流体。根据本发明，所述抗凝流体包含至少8mM柠檬酸盐，并且所述透析流体和/或输注流体包含2至8mM柠檬酸盐和1至5mM总钙。本发明还涉及一种用于在体外血液回路中局部柠檬酸盐抗凝的系统。
文档编号A61K33/42GK102378631SQ201080014453
公开日2012年3月14日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者扬·斯坦贝 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司