专利名称：胺化多糖粘合制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种粘合制品，其至少包含多糖Tl和T2，其中构成多糖Tl和T2的单糖部分或者全部通过α -1，4-糖苷键连接在一起，多糖Tl和/或Τ2中的至少一种具有氨基基团，并且Tl和Τ2通过至少一种接头Z以共价键化学连接在一起。此外，本发明涉及一种药物制剂，其包含这样的粘合制品，其中所述的药物制剂可以用于预防粘连和疤痕形成，并且用于止血，或者作为滑液。此外，该药物制剂用于创面愈合的治疗和预防。此外，本发明涉及粘合制品作为伤口覆盖物、发胶的移植物和添加剂、洗涤剂和护理剂、头发定型药水、着色剂和护理剂、移植材料、骨粘合剂、通过内源性细胞用于上皮形成和移植的基体、缝合材料、人造血管、血管导管、支架和中心静脉导管的用途。此外，本发明涉及制备该粘合制品的方法。
背景技术：
在医学领域中，塑料已经被广泛使用。例如，塑料用作移植物、缝合材料、人造血管、血管导管、或者作为电导体的绝缘材料。经常地，所使用的塑料会持续地与人体组织接触。然而，身体防御系统与承载异物的植入物之间的复杂的对抗在植入之后很短的时间内即开始。该对抗可能会导致对植入的外来材料的排斥，并且在不利的情况下会导致极其严重的炎症反应。此外，植入物可能会被细菌感染，其可能会导致细菌通过血液散播而罹患危及生命的败血症。由于这样的并发症，一些植入物停留在身体内的时间必须尽可能短。这些问题导致塑料的使用，其对于免疫对抗仅提供很小的靶标。另一个遗留的难题在于通过植入物例如人造血管、支架或者中心静脉导管与循环血液的接触而激活凝血作用。通过与植入物接触激活而形成的血块可能会阻塞导管和支架并使之无法使用。此外，血块通常是进一步细菌侵犯的起始点。克服这些并发症的尝试包括在植入物的血液接触表面涂覆抗凝物质，例如肝素。一些植入物，例如支架，必须通过阻抗血液的凝结来防止血块的形成，其是通过额外地加入抗凝药物，例如苯丙香豆素、氯吡格雷、乙酰水杨酸或者肝素。该全身性的抗凝作用还与出血的重大危险相关。在大量的中心动脉导管和中心静脉导管中，使用了可成型的塑料化合物，例如聚氯乙烯或者聚氨酯化合物。在这些与循环的血液长期接触的导管中，通过涂覆抗凝物质和/或通过相应表面的平滑而消除凝固体的粘着。在涂覆这些具有肝素的塑料的时候，可以使用各种技术，从强烈负电性地负载的肝素分子的电荷依赖性沉积到伴有接头形成的化学共价键合。在所有使用肝素进行涂覆的方法中，优选那些使肝素分子的抗凝血部分保持游离的方法。然而，需要注意的是，由于导管材料中不存在合适的官能团，通过肝素分子的末端醛基的理想的耦合模式的实现必须要更高的耗费。塑料基本上为生物惰性的。由这些塑料制成的植入物被认为是异物并被排斥，不会由身体上皮化并以适当的方式转化到身体中，例如生物源的植入物。US2005/828800描述了羟基烷基纤维素化合物的还原性胺化作用。这里描述的化合物为由通过β-糖苷键连接在一起的葡萄糖酐部分构成的固体。由于它们的物理化学特性，这些化合物完全不适用于本发明的目的。这里没有描述通过弓I入的氨基来特定地弓I入其它的取代基。然而，通过β-糖苷键的还原性胺化的羟基烷基纤维素具有与壳聚糖高度的相似性。与壳聚糖相比，胺化的纤维素为接枝的，并且它们的葡萄糖胺单体的氨基并没有例如像壳聚糖那样达到40%的乙酰化。然而，这两种化合物均为水不溶性聚- β -1，4-葡萄糖胺。高等哺乳动物不能通过内源酶降解糖苷键连接的壳聚糖或者胺化的羟基烷基纤维素。可以认为胺化的羟基烷基纤维素具有与壳聚糖化合物相比明显更高的变态反应潜在性。其它的弹性可成型的聚合物(例如聚甲基丙烯酸甲酯)在外科手术中作为骨接合剂，其具有上文描述的变态反应的危险，最严重会过敏性休克。因此，需要提供合适的化合物以解决现有技术中存在的问题。特别地，本发明的目的在于提供可生物降解的化合物，其能够被用作聚合基体材料或者添加剂，优选用于医药品中，并且其还可以简单地与药物活性物质和/或荧光标记连接。
发明内容
令人惊奇地，已经发现现有技术中的问题可以通过粘合制品来解决，该粘合制品至少包含两种多糖，其中单糖部分通过α-1，4-糖苷键连接在一起并且其具有至少一个氨基。因此，本发明涉及一种粘合产物，其至少包含多糖Tl和Τ2，其中
a)构成多糖Tl和T2的单糖部分或者全部地通过α-1，4_糖苷键连接在一起，
b)多糖Tl和/或Τ2中的至少一个具有至少一个氨基，
c)Tl和T2通过至少一种接头Z以共价键化学连接在一起，
d)Tl和/或T2携带m基团-(L-A)，其中 -A为药物活性物质和/或荧光标记，
-L为第二接头，Tl和/或T2通过其与A共价连接，并且 -m为整数，其为0或者至少为1。根据本发明的粘合制品包括至少两种由单糖构成的多糖Tl和T2，该单糖部分或者全部地通过α-1，4-糖苷键连接在一起。此外，存在于粘合制品中的至少一种多糖携带有至少一个氨基。该胺化的多糖做为理想的初始化合物用于例如与药物活性物质进行进一步的键合反应，或者用于在多糖Tl和Τ2之间键接。优选地，多糖Tl和/或Τ2由己糖，尤其是己醛糖构成，其可选择性地被取代。由此，构成Tl和Τ2的单糖部分可以部分或者全部地被取代并且具有一个或多个游离基，该游离基优选地选自由羧酸、羧酸酯、取代或未取代的具有1至4个碳原子的烷基、羧酸酰胺、 磺酸、磺酰胺、硫酸氢盐及其混合物构成的组。更优选地，该单糖部分至少部分地具有选自由羧甲基、羧乙基、羟乙基、羟甲基、羧酸、酰胺、磺胺、羧酸盐、磺酸盐、硫酸、硫酸盐、硫酸氢盐、硫酸胺及其混合物构成的组的游离基。优选地，可以用于构建根据本发明的粘合制品的合适的多糖Tl和Τ2独立地选自任意的胺化多糖的组，其由直链淀粉、支链淀粉、乙酰吗喃、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、藻酸、藻酸衍生物、藻酸盐、半乳葡甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、胍尔豆胶、阿拉伯树胶、阿拉伯半乳聚糖、淀粉和改性淀粉构成。基于成本方面以及生物耐受性的原因，多糖Tl和T2特别地分别选自任意的胺化多糖，其来自由羟烷基淀粉、酯化淀粉、羧烷基淀粉、羟烷基-羧烷基淀粉、羟乙基淀粉、羧甲基淀粉和羟乙基-羧甲基淀粉构成的组。在本发明优选的实施方案中，根据本发明的粘合制品具有多糖Tl和T2，其分别选自由胺化羟乙基淀粉、胺化羧甲基淀粉、胺化羧乙基淀粉、胺化羟乙基-羧甲基淀粉和胺化羟烷基淀粉构成的组。在另一优选的实施方案中，根据本发明的粘合制品的多糖Tl和T2是不同的。在另一优选的实施方案中，任选的胺化的多糖Tl和/或T2在20°C可溶于水，并且优选Tl和/或T2在20°C的水溶解度至少为lg/L，优选10g/L，特别是50g/L。多糖Tl和/或T2具有至少一个氨基。在一种优选的实施方案中，多糖Tl和多糖 T2均具有至少一个氨基。作为氨基，多糖Tl和/或T2可以具有伯氨基、仲氨基以及叔氨基。然而优选地， 多糖Tl和/或T2具有至少一个-NH2基团。在多糖中引入氨基已为本领域技术人员所熟知。在优选的实施方式中，氨基通过多糖Tl和/或T2的还原性胺化而引入。由此，在一优选的实施方式中，多糖Tl和/或T2 具有氨基，其通过还原性胺化被引入多糖Tl和/或T2。这样的多糖Tl和/或T2可以通过这一事实来确认，即多糖Tl或T2的醛基转化为氨基，优选为-NH2基团。对于构成粘合制品的多糖Tl和T2，其具有部分或者完全通过α-1，4-糖苷键连接在一起的单糖。该单糖的α-1，4-糖苷键显著地有助于多糖更高的生物降解性。在一优选的实施方式中，构成多糖Tl和Τ2的单糖分别通过α -1，4-糖苷键连接至少20%，优选至少 50%，更优选至少90% (分别基于单糖的总量计)。多糖Tl和Τ2的分子量可以基于应用而有所不同。优选地，多糖Tl和/或Τ2的平均分子量的范围为20，000至800，000道尔顿，优选25，000至500，000道尔顿，特别是 30，000 至 200，000 道尔顿。改性淀粉，优选羟乙基淀粉，具有的取代度DS为0. 2至0. 8，优选0. 3至0. 8，已被发现为特别优选的多糖Tl和/或Τ2，其中改性淀粉或者羟乙基淀粉任选地为胺化的形式。取代度DS被定义为取代的单体单元的总数与单体单元总数的比值。作为药物Α，所有可能用到的物质都可以通过接头L引入到上述的多糖Tl和/或 Τ2。根据本发明的粘合制品可以任意地与药物活性物质或者荧光标记相连接。优选地，药物活性物质选自由抗生素、抗菌活性试剂、细胞抑制剂、化学治疗剂、抗原、寡核苷酸、 中介物、假代谢底物和细胞毒性物质构成的组。在一特别优选的实施方案中，药物活性物质A选自由葡糖胺葡聚糖或者葡糖胺葡聚糖衍生物的组。特别是对于药物制品，药物活性物质A的使用已被证明是粘合制品的一个有利的特征。在一特别优选的实施方式中，药物活性物质A选自由肝素和硫酸肝素以及透明质酸构成的组，特别是具有小于6个糖类部分的肝素或者硫酸肝素。更优选地，药物Α，特别是肝素或者肝素衍生物，通过还原性胺化与多糖Tl和/或 Τ2连接，Tl和Τ2已经通过Z连接在一起。
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多糖Tl和/或T2优选具有m基团-(L-A)，其中m为至少为1的整数，优选为1至 1000，特别是1至100，更优选是2至100，并且特别是3至20。荧光标记优选选自由异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白、罗丹明和2-氨基吡啶构成的组。除了纯的药物活性物质，荧光标记例如异硫氰酸荧光素也可以在治疗上与多糖Tl 和/或T2 —起使用。在医疗领域，使用荧光标记物来标记可以特别用于标记这些在体内可见的粘合制品。根据本发明的粘合制品在化妆品领域的使用可能会导致例如发胶、头发定型试剂或者着色剂在紫外光下发光。多糖Tl和T2通过至少一种接头Z以共价键化学连接在一起。在本发明的一优选的实施方式中，接头Z是选自羧酸酯、羧酸酰胺、氨基甲酸乙酯、 醚或者胺的官能团，或者包括至少一种这样的官能团。更优选地，通过接头Z的Tl和T2之间的共价化学连接是可逆的，也就是可以毫不困难的再次断裂，例如酶催化断裂。对于第二接头L，Tl和/或T2通过其共价连接，并且大写字母A在其功能和设计上也对应于第一接头Z。对于接头L，如果其能够毫不困难地通过例如酶催化再次断裂，那么这将是非常有利的，这导致药物活性物质和/或荧光标记被释放。可以通过现有技术中描述的用于形成羧酸酯、羧酸酰胺、氨基甲酸乙酯、酯和胺的方法来形成接头Z或者L。如果Tl和T2均具有氨基，那么连接优选通过脂肪族二醛、例如戊二醛起作用。在本发明其它的实施方式中，根据本发明的化合物通过形成接头Z的基础多糖Tl 的至少一个游离
羟基(-0H)； 与基础多糖T2的游离 异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；
羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；
环氧基； 或者亲核离去基；
的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基-(L-A)。在本发明的另一实施方案中，根据本发明的化合物通过形成接头Z的基础多糖Tl 的至少一个游离
氨基(-NH2)； 与基础多糖T2的游离 异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；
羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；
环氧基； 或者亲核离去基；的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基-(L-A)。此外，在优选的实施方案中，根据本发明的化合物通过形成接头Z的基础多糖Tl 的至少一个游离
异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；
羧酸卤化物基(-CO-Α,其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)； 环氧基； 或者亲核离去基； 与基础多糖T2的游离 氨基(-NH2)；
的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基-(L-A)。更优选地，根据本发明的化合物通过形成接头Z的基础多糖Tl的至少一个游离 羟基(-0H)；或者
氨基(-NH2)； 与基础多糖T2的游离 异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；
羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；
环氧基； 或者亲核离去基；
的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基-(L-A)。根据本发明，亲核离去基优选选自由卤化物和甲苯磺酸盐组成的组。此外，根据本发明的化合物可以通过通式I的二胺与基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离的官能团的反应获得，
R1 (-NH2) 2(I)
其中R1选自
单键；
具有1至22个碳原子的直链或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃
基；
芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地通过C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基来取代；或者
杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 其中基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自异氰酸酯基(-NC0);羧基(-COOH)；
羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；
环氧基；
或者亲核离去基；
以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。合适的二胺例如包括1，2-乙二胺，1，2-或者1，3-丙二胺，1，2-.1, 3_或者1，4_ 丁二胺，1，5-戊二胺，2，2- 二甲基-1，3-戊二胺，己二胺，1，7-庚二胺，1，8-辛二胺，三甲基-1，6-己二胺，1，9-壬二胺，1，10-癸二胺，1，12-癸二胺，1，2-环己烷二胺，1，4-环己烷二胺，1，3-环己烷二(甲胺)，1，2-苯二胺，1，3-苯二胺，1，4-苯二胺，4，4，-乙烯基二胺， 4，4’ -亚甲基二胺，4，4’ - 二胺基芪，4，4’ -硫代二胺，4-氨基苯基二硫化物，2，6-二氨基吡啶，2，3- 二氨基吡啶，3，4- 二氨基吡啶，2，4- 二氨基嘧啶，4，5- 二氨基嘧啶，4，6- 二氨基嘧啶。此外，在本发明其它的实施方式中，根据本发明的化合物可以通过通式II的二醇与基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，
R2(-0H)2(II)
其中R2选自
具有2至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃
基；
芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者
杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自异氰酸酯基(-NCO ); 羧基(-COOH)；
羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；
环氧基； 或者亲核离去基
以形成接头Z，其中所述胶体P和/或传输中介物T连接于m基团-(L-A)。合适的二醇包括例如乙二醇、丙二醇、丁二醇和新戊二醇、1，5-戊二醇，3-甲基-1，5-戊二醇、双酚A、l，2-或1，4-环己二醇、己内酯二醇(己内酯和乙二醇的反应产物)、 羟基烷基化的双酚、三甲基丙烷、三甲基乙烷、季戊四醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，4-丁二醇、2-甲基-1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇、环己烷二甲基醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇、二丙二醇、三丙二醇和四丙二醇，平均分子量为150至15，000的聚乙二醇和聚丙二醇。
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在本发明的另一实施方案中，根据本发明的化合物可以通过通式III的二羧酸与基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得
R3(-C00H)2(III)
其中R3选自
单键；
具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或者脂环族的
烃基；
芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者
杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)
以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。合适的二羧酸包括例如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、山梨酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸或松蕈酸。特别地，根据本发明的化合物还可以通过通式IV的二羧酸卤化物与基础多糖Tl 的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得
R4(-C0-A)2(IV)
其中A=Cl、Br或者I，并且R4选自单键；
具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃
基；
芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者
杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)
以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。此外，在其它优选的实施方案中，根据本发明的化合物通过通式V的二酯分别与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，
R5(-COOR' )2(V)
其中R’为C1,烷基，并且R5选自单键；
具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者
杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)
以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。更优选地，根据本发明的化合物通过通式VI的二异氰酸酯分别与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，
其中R6选自
具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃
基；
芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者
杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)
以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。合适的二异氰酸酯包括例如甲代亚苯基二异氰酸酯、二甲代亚苯基二异氰酸酯、 联茴香胺二异氰酸酯、四亚甲基二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、间苯基二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯W1-C6烷基苯基二异氰酸酯、1-氯苯基-2，4-二异氰酸酯、环己基甲基二异氰酸酯、3，3’- 二甲氧基二甲苯基-4，4’- 二异氰酸酯、1-硝基苯基-2，4- 二异氰酸酯、 1-烷氧基苯基_2，4- 二异氰酸酯、乙烯基二异氰酸酯、丙烯基二异氰酸酯、环己撑-1，2- 二异氰酸酯、3，3’ - 二氯代-4，4’ - 二亚苯基二异氰酸酯、二亚苯基二异氰酸酯、2-氯代三亚甲基二异氰酸酯、次丁基-1，2- 二异氰酸酯、亚乙基二异氰酸酯、二甲苯基_4，4’ - 二异氰酸酯、二甲苯基二异氰酸酯、1，5-萘基二异氰酸酯、环己基二异氰酸酯和异佛尔酮二异氰酸特别优选地，根据本发明的化合物通过二环氧化合物分别与基础多糖Tl的一个
游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应来获得，其中游离官能团分别选自
氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)
以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。特别地，1，2，3，4- 二氧桥丁烷或1，2，7，8_ 二氧桥辛烷已经被证明是合适的二环氧化合物，优选的脂肪族二环氧化合物具有4至16个碳原子。
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粘合制品被证明是特别有利的，其中Tl和T2的连接通过还原性胺化起作用。从而更优选地，根据本发明的粘合制品通过具有游离氨基(-NH2)的多糖Tl与具有至少一个醛基或者酮基的多糖T2的还原性胺化而获得，并且其中多糖Tl和/或T2连接于m基团-(L-A)。此处，具有氨基的多糖Tl优选选自由胺化的淀粉、胺化的羟烷基淀粉、胺化的羟烷基-羧烷基淀粉、以及胺化的羧烷基淀粉构成的组。特别优选的为胺化的羟烷基淀粉，其可以由其自身获得，例如通过还原性胺化。在优选的实施方式中，根据本发明的粘合产物通过具有游离氨基(-NH2)的多糖Tl 与具有至少一个醛基或者酮基的多糖T2的还原性胺化获得，并且其中多糖Tl和/或T2连接于m基团-(L-A)。更优选地，具有氨基的多糖Tl选自由胺化的淀粉、胺化的羟乙基淀粉、胺化的羟烷基淀粉、胺化的羟烷基-羧烷基淀粉、以及胺化的羧烷基淀粉构成的组。药物活性物质A 优选为肝素或者肝素衍生物。在特别优选的实施方式中，根据本发明的粘合制品是这样的药物活性物质，其为肝素，m至少为1，并且多糖Tl和/或T2为羟乙基淀粉，以及接头L为-NH基团。在优选的实施方式中，接头L为官能团，其选自羧酸酯、羧酸酰胺、氨基甲酸乙酯、 酯和胺的组或者包括这样的组。根据所应用的领域，多糖Tl和T2还可以通过接头Z连接以形成更大的簇。根据本发明，通过适当地改进使用的方法，可以影响该连接反应的比率。例如，最简单地，通过改变所使用的多糖Tl和T2的比例以及所使用的连接物质，通过改变所使用的多糖Tl和T2的分子量来实现。此外，反应条件例如温度、压力和催化剂也影响两种反应物的比例。然而， 这是本领域技术人员所熟知的。在优选的实施方式中，粘合制品包括除了多糖Tl和T2之外其它的多糖。然而，在特别优选的实施方式中，粘合制品仅仅包括多糖Tl和T2，其任选地连接于m基团-(L-A)。本发明的粘合制品可以是液体、水凝胶、薄膜或者固体的形式。在优选的实施方式中，粘合制品是聚合固体的形式并且优选地具有至少50，000道尔顿、优选至少100，000道尔顿、特别是120至2，000, 000道尔顿的平均分子量。本发明的粘合制品可以通过将至少多糖Tl和T2连接在一起而获得，其中构成多糖Tl和T2的单糖部分地或者全部地通过α -1，4-糖苷键连接在一起，并且多糖Tl和/或 Τ2中的至少一种具有至少一个氨基，至少一个接头Z通过共价键将Tl和Τ2化学连接在一起，并且其中Tl和/或Τ2携带有m基团(L-A)。本发明还涉及一种药物制剂，其包括根据本发明的粘合制品。该药物制剂可以用于预防粘连和疤痕形成。令人惊奇地，已经发现根据本发明以水凝胶形式使用的粘合制品可以避免疤痕形成并且特别是避免粘连。特别地，这对于病人的术后护理是极其重要的。此外，本发明的药物制剂可以用于止血，或者该药物制剂可以用作滑液。此外，令人惊奇地，可以看到本发明的粘合制品可以用于伤口愈合的治疗和保护。 因此，本发明的粘合制品优选用为伤口覆盖物。该制品可以作为水凝胶、固体或者液体引入伤口敷料内。此外，根据本发明的粘合制品被用作植入物。特别地，当根据本发明的粘合制品与肝素或者肝素衍生物或者透明质酸一起提供时，它们表现出极其优良的特性，特别是在与组织或者体液接触的医疗制品中。根据本发明的制品还可以仅作为添加剂加入至植入物中或医疗用品中。此外，本发明还涉及使用根据本发明的粘合制品作为添加剂用于发胶、洗涤剂和护理剂、头发定型药水、着色剂和护理剂、植入材料、骨粘合剂、通过内源性细胞用于上皮形成和移植的基体、缝合材料、人造血管、血管导管、支架和中心静脉导管或其制备。本发明还涉及制备根据本发明的粘合制品的方法。用于制备根据本发明的粘合制品的方法通过连接至少一个多糖Tl和至少一个多糖T2以形成接头Z来起作用，通过其Tl和T2相互之间共价连接，并且其中Tl和/或T2 携带有m基团-(L-A)，其中
-A为药物活性物质和/或荧光标记；
-L为第二接头，通过其Tl和/或T2与A共价连接，和
-m为整数，其为0或者至少为1。对于Tl、T2、A、Z、L和m，如上所述应用优选的实施方式。在根据本发明方法的优选的实施方式中，多糖Tl和/或T2为胺化的羟乙基淀粉和/或胺化的羧甲基淀粉。在根据本发明方法的进一步优选的实施方式中，多糖Tl和/或T2首先连接于药物活性化合物A，接下来引起接头Z的形成。在根据本发明方法的特别优选的实施方式中，该方法通过下述的步骤来实施
a)羟乙基淀粉的还原性胺化；
b)通过还原性胺化连接步骤a)中获得的胺化的羟乙基淀粉与肝素；并且
c)连接步骤b)中获得的产物与羟乙基淀粉以形成接头Z。更优选地，如上定义的多糖Tl和/或T2与药物活性物质A的连接通过第二接头 L起作用。为了制备到药物活性物质A (优选肝素)的接头L，优选使用双官能团或者三官能团分子，其具有相同的或不同的能够与肝素的官能团反应的官能团，也就是其还能够与多糖的官能团反应。然而，肝素分子与多糖分子自身之间的不期望的连接(交联)可能会发生。这些反应产物与期望的肝素和多糖Tl和/或T2之间的连接相竞争。因此，具有不同官能团的双多官能分子一方面与仅存在于肝素上的官能团反应，或者另一方面与仅存在于多糖上的官能团反应，这是特别合适的。这通常需要在多糖(Tl和/或T2)的一部分上进行相应的化学变化，而不是肝素。可以通过在合适的连接体上固定肝素而显著地提高根据本发明的连接产物的产率。对于存在于羧甲基淀粉中的羧基，使用选自二氧桥烷烃或者可替代地戊二醛的组的化合物作为接头，二氧桥烷烃优选具有4至16个碳原子，特别是1，2，3，4- 二氧桥丁烷， 1，2，7，8- 二氧桥辛烷。在酸性pH值的情况下，优选在2至4的pH值下，二氧桥烷烃形成酯键，同时在碱性PH值的范围内(pH>10)形成醚键。戊二醛与酯键优选在pH值低于4时反应。对于酯键的形成，羧烷基可以被引入淀粉聚合物。特别优选的为羧甲基羟乙基淀粉， 羧甲基的DS为0. 03至0. 1，并且羟乙基的DS为0. 2至0. 3，分子量为30，000至300，000。 在具有1至4个单糖部分的非常小的肝素分子中，多糖的连接可能会导致线性肝素分子从多糖自由延伸。在本发明的特别的实施方式中，氨基通过还原性胺化被引入至羟烷基淀粉或者羧烷基淀粉中。例如，伴随引入的多糖的氨基，葡糖胺聚糖例如肝素或者透明质酸的末端醛基可以以这样的方式引入，即肝素分子的剩余部分依然是游离的。通过还原性胺化引入的氨基还被用于与具有羧基、末端醛基、羧酸卤化物、羧烷基或者酯的基团共价连接。连接α -1，4-糖苷的多糖Tl和/或Τ2的还原性胺化有利地在还原催化剂的存在下通过氨、烷基胺、二烷基胺或者氢氧化铵而实现。该还原作用优选地在氢气氛下在升高的压力和温度的条件下实现。例如，Raney镍或者钴/镍催化剂和/或钌催化剂被用作催化剂。对于在利用氢的还原性胺化中所应用的压力和温度，其温度范围为80°C至250°C，优选100°C至200°C，并且其压力范围为^ar至50bar，优选为^ar至20bar。该胺化的聚烷基淀粉，例如羟烷基淀粉，可以与药物(例如肝素或者肝素衍生物)的醛基反应以形成亚胺。 在下一步骤中，该亚胺被还原为胺。该胺化多糖的氨基之后与药物活性物质的醛基反应以形成席夫碱。后者通过合适的还原剂被还原为胺，该还原剂选自含盐的氢化物、氢化铝锂、 硼氢化锂、硼氢化钠或者氰基硼氢化钠的组。在该步骤中，必须要考虑胺化多糖(例如羟烷基淀粉)的每一种还具有末端醛基。胺化多糖的使用使进一步的方法在两步内完成成为可能。在第一分离步骤中，指定引入的葡糖胺聚糖被氧化为内酯，其在进一步的步骤中连接于胺化羟烷基淀粉的氨基以形成羧酸酰胺。优选地，使用根据Hashimoto的方法(Hashimoto 等，Kunststoffe, Kautschuk, Fasern,第 9 卷(1"2)，第 I27I 至 I279 页)。在特别优选的实施方案中，多糖Tl和/或T2的氨基可被用于共价连接，特别是肝
ο本发明将通过下述的实施例进行进一步的说明，但并不限制与此。
具体实施例实施例1
200g分子量为50，000并具有0. 3的摩尔取代度的羟乙基淀粉和27%的氢氧化铵溶液以及400g具有75%镍含量、23%铜含量和m铬含量的镍/铜/铬催化剂一起加入高压釜中。该高压釜使用氢气逐步加压至100bar、150bar、170bar，加压周期超过12小时。在每步压力增加之前，取出、透析并冻干试样。温度升高至220°C。随后，移除、透析并冻干该混合物。将200mg的肝素溶于5ml 的pH为7. 5的PBS (磷酸盐缓冲液)中，并通过移液管转移至反应容器中。200mg还原性的胺化羟乙基淀粉溶于IOml蒸馏水中，并且小心地添加该溶液。之后，混合0. 025mg的氰基硼氢化钠NaBH3CN15小心地震动皮氏培养皿。2小时后，再次加入0. 025mg的氰基硼氢化钠， 并小心地震动该混合物直至气泡停止上升。以同样的方式重复加入氰基硼氢化钠四次。之后，维持该反应物72小时；最终，其在pH=7. 5的过量的PBS中取出，透析并冻干。200mg的反应物溶于200ml的蒸馏水中。通过加入IN的NaOH/丙酮溶液(30/70) 而调整混合物的PH值至10，震动。0. 2ml的1，2，7，8- 二氧桥辛烷通过移液管加入容器中， 之后进行震动。每10小时重复加入0. 2ml的1，2，7，8- 二氧桥辛烷。46小时后，移除该溶液、使用蒸馏水透析、冻干。在10ml、pH=7. 5的PBS中取出反应物。实施例2
200g分子量为50，000并具有0. 4的摩尔取代度的羟乙基淀粉溶于27%的氢氧化铵溶液中。
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该溶液与400g的镍/铜/铬催化剂一起加入高压釜中。该高压釜使用氢气逐步加压至lOObar、150bar、170bar,加压周期超过12小时。在每步压力增加之前，移除、透析并冻干试样。温度升高至270°C。接下来，移除、透析并冻干混合物。取出的试样与200mg肝素一起溶于5ml的PBS (pH7. 5)中。200mg还原性的胺化羟乙基淀粉溶于IOml蒸馏水中， 并且小心地添加溶液。之后，混合0. 025mg的氰基硼氢化钠NaBH3CN。小心地震动皮氏培养皿。2小时后，再次加入0. 025mg的氰基硼氢化钠，并小心地震动该混合物直至气泡停止上升。以同样的方式重复加入氰基硼氢化钠四次。之后，维持该反应物M小时。最终，其在过量的PBS (pH=7.5)中取出，透析并冻干。200mg具有0. 4DS的羧甲基淀粉与反应物一起溶于200ml的蒸馏水中。通过加入 IN的NaOH/丙酮溶液(30/70)而调整该混合物的pH值至10，震动。0. 4ml的1，2，7，8- 二氧桥辛烷通过移液管加入容器中，之后进行震动。12小时后，移除该溶液、使用蒸馏水透析并冻干。在10ml、pH=7. 5的PBS中取出反应物。实施例3
通过还原性胺化连接胺化的羟乙基淀粉和荧光标记的肝素，并且通过另一个还原性胺化利用戊二醛将反应产物连接在一起
a)耦合肝素(HEP)和荧光标记2-氨基吡啶
在 2-氨基吡啶(31.7g，0. 33mol，1000 当量)和 NaBH3CN (2. Ig, 0. 033mol, 100 当量)的甲酰胺(50ml)溶液中加入肝素(5. 0g)。获得的悬浮液在37°C搅拌过夜，缓慢形成澄清的溶液。将该反应溶液倾倒在KOH(50ml)上。滤出沉淀的固体并干燥。获得的荧光标记肝素 (HEP*)为浅褐色固体(1.3g)。b )羟乙基淀粉(HES )的胺化 HES40 — HES40-NH2
将HES40(5. lg, MW :40kDa)溶于氢氧化铵水溶液(100ml，2 )中。由镍(5. 6g，325孔)、 铬(0. 15g，100孔)和铜(1.8g，IMflO构成的催化剂被加入至溶液中。该混合物在氢气氛下在120°C于高压釜中搅拌48小时。在冷却至20°C后，滤出该催化剂，并将该滤出物倾倒在乙醇(20ml)上。滤出该沉淀的固体，使用少量的乙醇/水冲洗，并干燥。获得的胺化的HES 为浅蓝色固体(1.2g)。c)步骤b)中获得的HES和步骤a)中获得的荧光标记肝素(HEP*)的还原性胺化 HEP* (200mg)溶于磷酸盐缓冲水溶液(5ml，pH=7. 5)中，并滴加溶于蒸馏水(IOml)中
的步骤b)获得的胺化的羟乙基淀粉(200mg)溶液。以2小时的间隔，NaCNBH3分六次加入反应溶液中(每次从水原液中加入0.025mg)。再次在20°C下搅拌反应混合物2小时。为了进一步提纯，将粗产物透析M小时。通过蒸发移除水分后，获得无色固体的胺化的HES和荧光标记肝素的连接产物。无论是在水溶液中还是作为固体，当使用366nm的紫外线辐照的时候该化合物显示出强烈的绿色-黄色荧光。d)步骤a)，b)和C)中获得的多个荧光标记肝素/羟乙基淀粉分子与戊二醛的还原性胺化
步骤a)，b)和c)中获得的荧光标记肝素/羟乙基淀粉(0. 5mg)溶于磷酸盐缓冲水溶液中(0. 25ml, pH=7. 5)并且与戊二醛(0. 25ml,25wt%)在20°C下混合。以2小时的间隔， NaCNBH3分三次加入反应溶液中(每次加入0. Olmg)并且通过震动溶解。维持该混合物过夜。形成浅褐色沉淀。使用乙醇沉淀该反应产物，并且蒸发溶剂。当使用在366nm的紫外光辐照的时候该固体显示出绿色-黄色荧光。实施例4
通过还原性胺化作用连接胺化的羟乙基淀粉和荧光标记的肝素以及透明质酸，并且通过另一个还原性胺化作用利用戊二醛将反应产物连接在一起
透明质酸(2mg)溶于磷酸盐缓冲水溶液(1. 5ml, pH=7. 5)中，并与实施例3的步骤a)、 b)和c)中获得的溶于水中的反应产物相混合。以2小时的间隔，NaCNBH3分两次加入反应溶液中(每次加入0. Olmg)并且通过震动溶解。维持该混合物过夜。之后，戊二醛(0. 25ml,25wt%)在20°C下混合。以2小时的间隔，NaCNBH3分两次加入反应溶液中(每次加入0. Olmg)并且通过震动溶解。维持该混合物过夜，透析并冻干。实施例5
连接胺化的HES和CMS
在实施例3中还原性胺化的两重量份的HES与1重量份丽为IOOkDa的CMS (羟乙基淀粉)一起溶于磷酸盐缓冲水溶液(pH=7. 5)中。以2小时的间隔，NaCNBH3分四次加入反应溶液中(每次加入0. 025mg)直至浅褐色固体形成。溶剂从反应产物中蒸发。在实施例中所使用的反应物
肝素钠盐(源于猪)，pH=7，平均分子量=12-15kDa，制造商常州千红生化制药有限公司，江苏，中国。 HES40 羟乙基淀粉，平均分子量=40kDa，取代度DS=O. 3 ；制造商BBraun， Crissier,瑞士。氰基硼氢化钠，NaBH3CN, Acros Organics,新泽西，美国。戊二醛(25wt%)，Acros Organics，新泽西，美国。肝素钠盐(源于猪)，pH=7，平均分子量=12_15kDa，制造商常州千红生化制药有限公司，江苏，中国。HES40 羟乙基淀粉，平均分子量=40kDa，取代度DS=O. 3 ；制造商BBraun， Crissier,瑞士。氰基硼氢化钠，NaBH3CN, Acros Organics,新泽西，美国。戊二醛(25wt%)，Acros Organics，新泽西，美国。透明质酸来自于份re/^ococciAsequi, Alfa Aesar, Ward Hill,马萨诸塞，美国。
权利要求
1.一种粘合制品，其至少包含多糖Tl和T2，其特征在于a)构成多糖Tl和T2的单糖部分或者全部地通过α-1，4_糖苷键连接在一起，和b)多糖Tl和/或Τ2中的至少一种包括至少一个氨基，和c)Tl和T2通过至少一种接头Z以共价键化学连接在一起，和d)Tl和/或T2携带m基团-(L-A)，其中-A为药物活性物质和/或荧光标记，-L为第二接头，通过其Tl和/或T2共价连接于A，并且-m为整数，其为0或者至少为1。
2.根据权利要求1所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和T2分别选自任意的氨基多糖的组，其由直链淀粉、支链淀粉、乙酰吗喃、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、半乳葡甘露聚糖、黄原胶、角叉菜胶、胍尔豆胶、阿拉伯树胶、阿拉伯半乳聚糖、淀粉和改性淀粉构成。
3.根据权利要求1或2所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和T2分别选自任意的胺化多糖，该胺化多糖来自由羟烷基淀粉、酯化淀粉、羧烷基淀粉、羟烷基-羧烷基淀粉、羟乙基淀粉、羧甲基淀粉和羟乙基-羧甲基淀粉构成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和T2分别选自由胺化的羟乙基淀粉、胺化的羧甲基淀粉、胺化的羧乙基淀粉、胺化的羟乙基-羧甲基淀粉、和胺化的羟烷基淀粉构成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和T2具有通过还原性胺化引入的氨基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和T2具有至少一个-NH2基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的粘合制品，其特征在于，基于单糖的总量计，构成多糖Tl和T2的单糖分别至少20%，优选至少50%，更优选至少90%通过α -1，4-糖苷键连接。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和/或Τ2的平均分子量的范围为20，000至800，000道尔顿，优选25，000至500，000道尔顿，特别是 30，000 至 200，000 道尔顿。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和/或Τ2具有改性淀粉，特别是羟乙基淀粉，其取代度DS为0. 2至0. 8，优选为0. 3至0. 6。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的粘合制品，其特征在于，药物活性物质A选自由抗生素、抗菌活性试剂、细胞抑制剂、化学治疗剂、抗原、寡聚核苷酸、中介物、假代谢底物和细胞毒性物质构成的组。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的粘合制品，其特征在于，药物活性物质A选自葡糖胺聚糖或者葡糖胺聚糖衍生物的组。
12.根据权利要求11所述的粘合制品，其特征在于，药物活性物质A选自由肝素和硫酸肝素以及透明质酸构成的组，特别是具有小于6个糖类部分的肝素或者硫酸肝素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的粘合制品，其特征在于，荧光标记选自由异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白、罗丹明和2-氨基吡啶构成的组。
14.根据权利要求1至13任一项所述的粘合制品，其可以通过形成接头Z的基础多糖Tl的至少一个游离异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基； 与基础多糖T2的游离羟基(-0H)；的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基团-(L-A)。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过形成接头Z的基础多糖Tl的至少一个游离羟基(-0H)； 与基础多糖T2的游离异氰酸酯基(-NC0)； 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基；的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基团-(L-A)。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过形成接头Z的基础多糖Tl的至少一个游离氨基(-NH2)； 与基础多糖T2的游离异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基；的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基团-(L-A)。
17.根据权利要求1至13任一项所述的粘合制品，其可以通过形成接头Z的基础多糖 Tl的至少一个游离异氰酸酯基(-NC0)； 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基； 与基础多糖T2的游离氨基(-NH2)；的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基团-(L-A)。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过形成接头Z的基础多糖Tl的至少一个游离羟基(-0H);或者氨基(-NH2)； 与基础多糖T2的游离异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基；的反应来获得，其中所述多糖Tl和/或所述多糖T2连接于m基团-(L-A)。
19.根据权利要求1至13中任一项的粘合制品，其可以通过通式I的二胺与基础多糖 Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得R1 (-NH2) 2(I)其中R1选自单键；具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃基；芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自异氰酸酯基(-NC0); 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基；以形成接头z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。
20.根据权利要求1至13中任一项的粘合制品，其可以通过通式II的二醇与基础多糖 Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，R2(-0H)2(II)其中R2选自具有2至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃基；芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自异氰酸酯基(-NCO ); 羧基(-COOH)；羧酸卤化物基(-C0-A，其中A=Cl、Br或者I)； 亚烃基羧基(-(CH2)q-COOH,其中 q=l_10)； 酯基(-C00R，其中R=有机基)；环氧基；或者亲核离去基；以形成接头Z，其中所述的胶体P和/或传输中介物T连接于m基团-(L-A)。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过通式III的二羧酸与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，R3(-C00H)2(III)其中R3选自单键；具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃基；芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)；以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。
22.根据权利要求1至13任一项所述的粘合制品，其可以通过通式IV的二羧酸卤化物与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，R4(-C0-A)2(IV)其中A=Cl、Br或者I，并且R4选自单键；具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃基；芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。
23.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过通式V的二酯分别与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，R5(-COOR' )2(V)其中R’为C1,烷基，并且R5选自单键；具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃基；芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。
24.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过通式VI的二异氰酸酯分别与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应获得，R6(-NC0)2(VI)其中R6选自具有1至22个碳原子的直链的或支链的、饱和的或未饱和的、脂肪族的或脂环族的烃基；芳基、芳基-C1-C4-烷基以及芳基-C2-C6-烯基，在芳基中具有5至12个碳原子，其可以任意地被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代；或者杂芳基、杂芳基-C1-C4-烷基以及杂芳基-C2-C6-烯基，在杂芳基中具有3至8个碳原子，并且一个或两个杂原子选自N、0和S,其可以被C1-C6烷基和/或C2-C6烷氧基取代； 基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过二环氧化合物分别与基础多糖Tl的一个游离官能团和基础多糖T2的至少一个游离官能团的反应来获得，其中游离官能团分别选自氨基(-NH2)；或者羟基(-0H)以形成接头Z，其中所述多糖Tl和/或多糖T2连接于m基团-(L-A)。
26.根据权利要求1至13中任一项所述的粘合制品，其可以通过具有游离氨基(-NH2) 的多糖Tl与具有至少一个醛基或者酮基的多糖T2的还原性胺化作用获得，并且其中多糖 Tl和/或T2连接于m基团-(L-A)。
27.根据权利要求沈所述的粘合制品，其特征在于，具有氨基的多糖Tl选自由胺化的淀粉、胺化的羟烷基淀粉、胺化的羟烷基-羧烷基淀粉、以及胺化的羧烷基淀粉构成的组。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的粘合制品，其特征在于，药物活性物质为肝素或者肝素衍生物。
29.根据权利要求1所述的粘合制品，其特征在于，药物活性物质为肝素，多糖Tl和/ 或T2为羟乙基淀粉，并且接头L为-NH基团。
30.根据权利要求1至观中任一项所述的粘合制品，其特征在于，接头L为选自羧酸酯、羧酸酰胺、氨基甲酸乙酯、酯和胺的组的官能团或者包括这样的官能团。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的粘合制品，其特征在于，多糖Tl和/或T2在 20°C可溶于水。
32.根据前述权利要求任一项所述的粘合制品，其特征在于，其为液体、水凝胶、薄膜或者固体的形式。
33.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至32任一项所述的化合物。
34.根据权利要求33所述的药物制剂，其用于预防粘连和疤痕形成。
35.根据权利要求33所述的药物制剂，其用于止血，或者作为滑液。
36.根据权利要求33所述的药物制剂，其用于伤口愈合的治疗和保护。
37.根据前述权利要求的任一项所述的粘合制品作为伤口覆盖物或者植入物的应用。
38.根据前述权利要求的任一项所述的粘合制品作为发胶添加剂、洗涤剂和护理剂、头发定型药水、着色剂和护理剂、移植材料、骨粘合剂、通过内源性细胞用于上皮形成和移植的基体、缝合材料、人造血管、血管导管、支架和中心静脉导管的用途。
39.一种用于制备根据权利要求1至32任一项所述的粘合制品的方法，其连接至少一种多糖Tl和至少一种多糖T2以形成接头Z，通过其Tl和T2相互之间共价连接，并且其中 Tl和/或T2携带有m基团-(L-A)，其中-A为药物活性物质和/或荧光标记；-L为第二接头，通过其Tl和/或T2与A共价连接，和-m为整数，其为0或者至少为1。
40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，多糖Tl和/或T2为胺化的羟乙基淀粉和/或胺化的羧甲基淀粉。
41.根据权利要求39或40所述的方法，其特征在于，多糖Tl和/或T2首先连接于药物活性化合物A，接下来作用于接头Z的形成。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其包含下述的步骤a)还原性胺化羟乙基淀粉；b)通过还原性胺化连接步骤a)中获得的胺化的羟乙基淀粉与肝素；并且c)连接步骤b)中获得的产物与羟乙基淀粉以形成接头Z。
全文摘要
本发明涉及一种粘合制品，其至少包括多糖T1和T2，其特征在于a)构成多糖T1和T2的单糖部分或者全部地相互以α-1,4-糖苷键连接，和b)多糖T1和/或T2的至少一种包括至少一个氨基，和c)T1和T2相互之间通过至少一种接头Z以共价键化学连接，和d)T1和/或T2携带m基团-(L-A)，其中A为活性药物组分和/或荧光标记，L为第二接头，通过其T1和/或T2共价连接于A，并且m为整数，其为0或者至少为1。
文档编号A61K49/00GK102365099SQ201080015092
公开日2012年2月29日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者伊丽丝·扬科维亚克-迈尔, 伯恩特·霍斯特·迈尔, 克莱拉·迈尔, 内莱·迈尔 申请人:B·布朗·梅尔松根有限公司