专利名称：复方盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素泡腾片及其制备方法、用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为活性成分的泡腾片剂及其制备方法、用途，属于医药技术领域。
背景技术：
骨关节炎是一种退行性的慢性关节疾病，临床表现为受累关节的疼痛、肿胀、活动受限，晚期病人可以出现软骨剥落、骨刺形成、软骨下骨坏死等症状和体征，导致关节功能丧失，严重者必须进行人工关节转换手术。
氨基葡萄糖是氨基单糖，通常软骨细胞利用葡萄糖来合成氨基葡萄糖。补充外源性的氨基葡萄糖，除了提供体内合成糖胺多糖的二糖单位的前体外，体外研究发现氨基葡萄糖具有刺激软骨细胞合成蛋白聚糖和胶原蛋白的作用，有助于保持软骨基质的正常代谢，从根本上阻止OA的发展。另外，氨基葡萄糖通过清除自由基，发挥轻度抗炎的作用，减轻软骨的损害。
在关节软骨的糖胺多糖中，硫酸软骨素含量最多，它由葡萄糖醛酸和硫酸氨基半乳糖组成的二糖单位重复连接而成硫酸软骨素与胶原纤维相连接，稳定软骨基质。除关节软骨外，在身体其他组织如肌健、骨、椎间盘、角膜和心瓣膜也富含硫酸软骨素。
除了作为软骨基质构成成分外，硫酸软骨素主要通过以下两个机制发挥对OA的治疗效果1}能够竞争性抑制降解酶的活性，减少软骨基质和关节滑液成分的破坏2}减少纤维蛋白血栓的形成，改善滑膜和软骨下骨的血液循环。生理情况下，血小板分泌硫酸软骨素和肝素，以平衡血栓形成的倾向随年龄的增加，硫酸软骨素的产量减少，被具较少活性的硫酸角质素取代，从而容易形成血栓阻塞血管，加重OA的病理。硫酸软骨素据研究还有抗动脉粥样硬化的作用。
氨基葡萄糖和硫酸软骨素两者联用治疗关节炎，起协同作用，则能达到以下效果1}刺激软骨细胞和滑膜细胞的合成代谢，2}抑制降解酶类活性，3)减少纤维蛋白血栓的形成，改善关节微循环。氨基葡萄糖刺激软骨基质的合成，硫酸软骨素则抑制其降解，两者联用时可以带来软骨基质量的净增加，因此延缓了OA的发展并减轻了症状。
泡腾片剂兼有颗粒剂和片剂的优点。是以泡腾物料为崩解剂的一种片剂，在水中能产生大量的气泡，并能在较短的时间内使药物溶解，方便服用。具有起效快、生物利用度高、携带便利，特别适合老年、儿童和不能吞咽固体制剂的患者。
本复方制剂中的主药都能溶于水，可以在片剂泡腾的同时溶解，得到澄清的溶液；而且本复方制剂规格较大，为500mg+400mg，主药比例大，压制成普通片剂会造成片剂体积过大不易吞服或一次服用多粒的不便。因此，将其开发成泡腾片剂，具有科学性和实用性。
发明内容
本发明的提供了一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)为活性成分的泡腾片的制备方法及其用途。
本发明所述的泡腾片，其中盐酸氨基葡萄糖的用量为每单位剂量为125mg-1500mg。优选为250-750mg，最优选为500mg。
本发明所述的泡腾片，其中的硫酸软骨素的用量为每单位剂量为100mg-1200mg。优选为200-600mg，最优选为400mg。
本发明所述的泡腾片，其中盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的重量比为10∶1-1∶8。优选为3∶1-1∶2。最优选为5∶4。
本发明所述的泡腾片剂中，除了主药外，含有各种辅料。这些辅料选自填充剂、泡腾剂(酸源和碱源)、矫味剂、粘合剂或润滑剂。
其中填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、淀粉、麦芽糖醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。
泡腾剂中酸源选自但不仅限于枸橼酸(含水物或无水物)、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、赖氨酸、精氨酸、乙酰半胱氨酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等中的一种或几种的混合物，碱源选自但不仅限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等其中的一种或几种的混合物。
矫味剂选自但不仅限于香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。
润滑剂选自但不仅限于微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉、氯化钠、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的混合物。
本发明的泡腾片的制备过程中，酸碱泡腾剂的加入方法对于控制产品的质量密切相关。酸碱泡腾剂可以直接以干粉的形式与其它组分混合均匀后采用粉末直接压片法进行；也可以将酸碱泡腾剂与其它组分混合均匀后用无水乙醇制软材后按照常规的制剂学方法进行片剂的压制；还可以将酸碱泡腾剂分别与部分辅料用水制粒，干燥后进行混合，而后进行片剂的压制。以上的制剂方法是本领域的技术人员所熟知的。
本发明所述的盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素(或钠盐)泡腾片，可用于适用于全身各个部位的骨关节炎，如膝关节、髋关节、以及腕、脊柱、手、肩关节和踝关节等的治疗。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明的盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1处方
制备方法将盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素钠分别过100目筛，混合均匀后，加入处方量的碳酸氢钠、柠檬酸、甜橙香精、PEG6000，充分混合均匀，选择合适的冲模，采用粉末直接压片法压片，即得。
实施例2处方
制备方法将盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素分别过80目筛，取盐酸氨基葡萄糖加入半量(100g)蔗糖，与酒石酸混合均匀后，用1％pvp-k30水溶液制软材，18目筛制粒，干燥，16目筛整粒，备用；取硫酸软骨素加余量的蔗糖(100g)，与碳酸氢钠混合均匀后，用1％pvp-k30水溶液制软材，18目筛制粒，干燥，16目筛整粒，备用；将上述两种颗粒混合，加入葡萄香精、硬脂酸镁充分混合，压片，即得。
实施例3处方
制备方法将盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、木糖醇、碳酸钠、碳酸氢钠、甜橙香精、阿斯巴甜分别过80目筛，混合均匀后，加入无水乙醇溶液适量制软材，16目筛制粒，干燥，12目筛整粒，外加微粉硅胶，混合均匀后压片，即得。
实施例4以下仅就本发明实施例1所制备的泡腾片与普通片剂进行服用顺应性及体外崩解试验考察，以说明本制剂的服用方便药物溶迅速的释药特点。
1.服用顺应性考察找16名志愿者，随机分成两组，分别给予实施例1的泡腾片剂和按照常规方法制备的普通片剂，嘱其服用。并给予评价。
结果供试品组人员一致认为将片剂置于水中泡腾完全只需要三分钟左右，得到的口服液有芳香口味，无腥，一致表示乐于接受。对照组人员则标示服用如此大的片剂非常困难，需要咀嚼服用，咀嚼过程中有粘牙现象，有特殊腥味，易产生恶心呕吐现象，80％志愿者中止试验。
2.崩解试验分别取实施例1的泡腾片剂和按照常规方法制备的普通片剂，嘱分别按照中国药典附录项下的方法进行崩解试验，结果如下
供试组所有泡腾片剂在常温水中能在大约3.5min内泡腾完全、溶液澄清(表明溶解完全)、无浑浊、味芳香。
对照组普通片剂需要在30min内仍然无法崩解完全，触之有明显的粘稠感，可能与硫酸软骨素钠在水中形成水性凝胶相关。
以上试验表明，泡腾片剂具有服用方便、溶出迅速的释药特性，达到预期的制剂学设想。
权利要求
1.本发明为一种药用组合物，其特征在于，它是以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的泡腾片剂。
2.如权利要求1所述的一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)为活性成分的泡腾片剂，其特征在于，所述的盐酸氨基葡萄糖的用量为每单位剂量为125mg-1500mg。优选为250-750mg；硫酸软骨素(及其钠盐)的用量为每单位剂量为100mg-1200mg。优选为200-600mg；盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)的重量比为10∶1--1∶8。优选为3∶1-1∶2。
3.如权利要求1所述的盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)泡腾片，其单剂量单位活性成分最优选为盐酸氨基葡萄糖500mg+硫酸软骨素(及其钠盐)400mg。两者的重量比为5∶4。
4.如权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、泡腾剂(酸源和碱源)、矫味剂、粘合剂或润滑剂。
5.如权利要求1所述的泡腾片，所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、淀粉、麦芽糖醇、木糖醇中的一种或几种的混合物；所述的泡腾剂中酸源选自但不仅限于枸橼酸(含水物或无水物)、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、赖氨酸、精氨酸、乙酰半胱氨酸、枸橼酸二氢钾、酒石酸氢钾、富马酸钠等中的一种或几种的混合物，碱源选自但不仅限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等其中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自但不仅限于香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物；所述的润滑剂选自但不仅限于微粉硅胶、硬脂酸镁、PEG6000、滑石粉、氯化钠、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求5所述的泡腾片，其特征在于，在制备过程中，酸碱泡腾剂可以直接以干粉的形式与其它组分混合均匀后，采用粉末直接压片法进行；也可以将酸碱泡腾剂与其它组分混合均匀后用无水乙醇制软材后按照常规的制剂学方法进行片剂的压制；还可以将酸碱泡腾剂分别与部分辅料用水制粒，干燥后进行混合，而后进行片剂的压制。
7.权利要求1-6所述的一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素为活性成分的药用组合物，可用于适用于全身各个部位的骨关节炎，如膝关节、髋关节、以及腕、脊柱、手、肩关节和踝关节等的治疗。
全文摘要
本发明涉及一种以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)为活性成分的泡腾片剂及其制备方法、用途。它是以盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素(及其钠盐)为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于全身各个部位的骨关节炎的治疗。该制剂具有起效快、生物利用度高、携带便利，特别适合老年、儿童和不能吞咽固体制剂的患者等优点。
文档编号A61P19/02GK1947724SQ200610140550
公开日2007年4月18日 申请日期2006年10月17日 优先权日2006年3月10日
发明者严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司