专利名称：：一种以罗红霉素与盐酸氨溴索为活性成分的口腔崩解片及其制备方法、用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以罗红霉素与盐酸氨溴索为活性成分的口腔崩解片及其制备方法、用途，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：罗红霉素为新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。其体外抗菌作用与红霉素相类似，对链球菌、杜克雷嗜血杆菌、沙眼衣原体、肺炎支原体、口腔或阴道厌氧菌等的活性与红霉素类似；对弯曲杆菌、百日咳杆菌及流感嗜血杆菌的作用不如红霉素类；对结核分枝杆菌、大部分非典型性分枝杆菌、空肠弯曲菌、白喉杆菌、出血败血性巴斯德菌也有抑制作用；对G菌无抗菌活性。某些细菌对红霉素和本品有交叉耐药性，本品对支原体、衣原体及军团菌感染特别有效。体内抗菌作用比红霉素强1～4倍。盐酸氨溴索具有促进粘液排除的作用及溶解分泌物的特性。可促进呼吸道内粘稠分泌物的排出及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。应用氨溴索治疗时，病人黏液的分泌可恢复至正常状态。咳嗽及痰量通常显著减少，呼吸道黏膜上的表面活性物质因而能发挥其正常的保护功能。急性毒性试验中LD50小鼠，口服300mg/kg；静注140mg/kg。氨溴索的毒性指数非常低。氨溴索无致突变性(Ames和微核试验)。对于小鼠及大鼠的致癌性研究显示，氨溴索无致癌性。口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orallydisintegratingtables”。系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。它能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。具有吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；肠道残留少，副作用少；避免肝肠的首过效应等特点。因此将药物制备成口腔崩解片后方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。美国FDA已经批准该剂型上市。罗红霉素盐酸氨溴索的复方制剂在印度已经上市。但是均为普通制剂。罗红霉素水中溶解度极低，几乎不溶于水，因此一般普通剂型往往容易出现溶出缓慢、生物利用度低的不足。因此，将该复方制备成口腔崩解片，能使药物迅速溶出和吸收，有利于提高罗红霉素生物利用度。但是，罗红霉素味极苦，盐酸氨溴索味苦，欲将其制备成口腔崩解片，对两种主药进行掩味和矫味处理非常重要，这也是研究开发本复方口崩片的关键技术所在。
发明内容本发明提供了一种具有良好口感、药物溶出迅速的复方罗红霉素氨溴索口腔崩解片的制备方法，并且提供了对罗红霉素及氨溴索进行掩味和矫味处理的方法和技术，以及口腔崩解片的制备方法。本发明中罗红霉素的用量为每单位剂量为25mg-300mg。优选为50mg-150mg。所述的盐酸氨溴索的用量为每单位剂量为10mg-90mg。优选为15-30mg。罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为5∶1或10∶3。具体来说，本发明的制剂单位剂量含有以下用量的药物活性成分罗红霉素50mg+盐酸氨溴索15mg，或是罗红霉素150mg+盐酸氨溴索30mg。由于口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备口腔崩解片的关键。其中最为关键的是掩味剂、矫味剂的选择以及本制剂的各种辅料种类、配比的选择，尤其是崩解剂的选择。本发明经过选择，找到了适合本发明口腔崩解片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加口腔崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。粘合剂和润滑剂的加入是为了便于制剂的制备和成型。粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。崩解剂的种类和用量的选择对于本制剂能否在规定时间内完全崩解至关重要。本发明崩解剂选择包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一或其中几种的混合物。在口腔崩解片中可以加入适量泡腾剂，有助于片剂的崩解，并且适量的酸还可以调节口味。本发明选择的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，或碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。由于罗红霉素和氨溴索的口味均苦，必须进行一系列的掩味处理。有文献报道用丙烯酸树脂L和R、或是MC、EC对药物进行包裹或是囊化，但是作为口腔崩解片，不仅仅需要考虑如何进行掩味处理，还必须考虑到药物崩解迅速释放的问题。因此必须选择能在水中迅速溶解或是在胃液中溶解的材料对药物进行包裹或是囊化。经过筛选，本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物(胃溶性)、HPMC、PEG高分子系列(如1500、6000、10000、15000)、聚乙烯醇类(PVA)、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶中的一种或几种的混合物。药物掩味处理的方法可以是将药物与掩味剂充分混合，冷冻干燥；将药物与掩味材料形成共熔物，再进行粉碎；将药物溶解或分散在包裹材料的溶液中，再进行干燥、粉碎处理。有时，受到单位制剂用量的限制，进行掩味处理的同时必须使用一些矫味剂，这些矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。本发明的口腔崩解片可以通过冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。采用冷冻干燥法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、矫味剂和掩味剂，可以将主药与各种辅料混合，加适量水稀释，混合均匀后，置于适宜的片形模具中，冷冻干燥，至物料冻干成形即可。采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂，将主药进行了一定的掩味处理后再与各种辅料混合均匀后，粉末直接压片即可。采用制粒压片法制备口腔崩解片，辅料可以选取填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂和掩味剂。将主药进行一定的掩味处理后，再与部分辅料混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解剂和润滑剂，混合均匀后，压片即可。具体实施例方式通过以下实例来对本发明的罗红霉素与盐酸氨溴索制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1处方罗红霉素50g盐酸氨溴索15g预胶化淀粉15g甘露醇20g瓜耳胶32g阿拉伯胶48g木糖醇30g微晶纤维素15g柠檬香精2g共制成1000片制备方法将罗红霉素与盐酸氨溴索加入到瓜耳胶与阿拉伯胶混合液中，搅拌均匀后，加入甘露醇、预胶化淀粉、木糖醇、微晶纤维素、柠檬香精，边加边搅拌使成均匀混悬液后，灌注于适宜的模具中，冷冻干燥，压封，包装。。实施例2处方组分用量罗红霉素50g盐酸氨溴索15gPEG6000130gL-HPC6gPPVP24g乳糖40g甘露醇50g蛋白糖8g微粉硅胶20g水蜜桃香精4g制备方法将罗红霉素、盐酸氨溴索分别过80目筛，混合均匀后，加入到已经熔融的PEG6000中，搅拌均匀，迅速冷却共熔物，粉碎，筛选40-80目之间的细小颗粒，备用，另取其它甘露醇等辅料与之混合均匀，粉末直接压片法进行压片。实施例3处方组分用量罗红霉素75g盐酸氨溴索15gEudragitEPO90gPPVP16gL-HPC6g微晶纤维素120g薄荷脑4g甜橙粉末香精4g微粉硅胶2g无水乙醇适量共制成1000片制备方法将EudragitEPO溶解于无水乙醇中，加入罗红霉素、氨溴索混悬均匀，减压干燥，粉碎，筛分40-80目的颗粒备用(得率约在90％)；另取微晶纤维素等分别过80目筛，混合均匀后，加入上述颗粒，干法制粒，粉碎，整粒，外加崩解剂PPVP、L-HPC和助流剂微粉硅胶，混合均匀后压片，即得。实施例4处方组分用量罗红霉素150g盐酸氨溴索30gHPMC30g微晶纤维素60g乳糖60g交联聚乙烯吡咯烷酮8.5g碳酸氢钠12g枸橼酸15g水蜜桃香精10g甜菊苷10g无水乙醇适量滑石粉2g制备方法取HPMC，加90％乙醇溶液制备成适当浓度的溶液，加入罗红霉素及氨溴索混匀，低温减压干燥，粉碎，取40-80目筛的颗粒备用；另将微晶纤维素、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸等混合均匀，用无水乙醇制软材，24目筛制粒，20目筛整粒，再加入水蜜桃香精、甜菊苷、筛分的药物包裹粉、滑石粉，混合均匀后，压片即得。实施例5以下仅就本发明实施例3所制备的口腔崩解片与普通片剂进行口味、崩解时限及体外溶出曲线考察，以说明本制剂的口感良好、崩解快、药物溶出迅速的释药特点。1.体外崩解时限考察分别取本样品及普通复方片各6片，分别置于37℃±1℃的2ml水中，采用反转试管法测定，并全部通过20目筛，记录其崩解时限，结果见表12。表一体外崩解时限对比结果由上述试验结果知，口腔崩解片均在1min内完全崩解，，而普通片剂在此条件下崩解非常缓慢，两者之间差异显著。2.溶出度测定(仅测定罗红霉素)取供试品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L的盐酸溶液500ml为溶剂，转速为每100r/min，依法操作，30min时，取溶液滤过，测定。表二体外溶出度对比结果试验结果表明，口腔崩解片能显著提高难溶药物罗红霉素的体外溶出度，其1min内释放量超过普通片剂30min内的释放量，差异极其显著。3.口腔崩解试验考察分别用经过掩味处理和非掩味处理的罗红霉素原料，按照相同的制备方法制备成口腔崩解片，找到12名自愿者，随机分成两组，进行口崩试验。记录结果如下。表三供试口崩片口感考察结果表四对照口崩片口感考察结果以上结果表明经过掩味处理对于改善罗红霉素、氨溴索的不良口感有明显的作用，而且该掩味方法并不阻碍药物的迅速溶出和释放。权利要求1.本发明为一种以罗红霉素与盐酸氨溴索为活性成分的口腔崩解片，其特征在于，它是罗红霉素与盐酸氨溴索形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。2.如权利要求1所述的口腔崩解片，其中罗红霉素的用量为每单位剂量为25mg-300mg。优选为50mg-150mg。所述的盐酸氨溴索的用量为每单位剂量为10mg-90mg。优选为15-30mg。罗红霉素与盐酸氨溴索的重量比为5∶1或10∶3。3.如权利要求1所述的口腔崩解片，其单剂量单位活性成分最优选为罗红霉素50mg+盐酸氨溴索15mg，或是罗红霉素150mg+盐酸氨溴索30mg。4.如权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、掩味剂、粘合剂或润滑剂。5.如权利要求4所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的混合物。所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠中之一种或其中几种的混合物。所述的泡腾剂中酸源选自枸橼酸、酒石酸、四己酸、赖氨酸、精氨酸中的一种或几种的混合物，碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾等其中的一种或几种的混合物。所述的粘合剂选自糖浆、淀粉浆、羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或几种的混合物。所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。6.如权利要求4所述的口腔崩解片，在本发明制备过程中，必须进行一定的掩味或矫味处理。所述的掩味剂必须能在水中或是在胃液中迅速溶解的材料。本发明的掩味剂包括丙烯酸树脂共聚物(胃溶性)、HPMC、PEG高分子系列(如1500、6000、10000、15000)、聚乙烯醇类(PVA)、明胶、瓜儿胶、阿拉伯胶中的一种或几种的混合物。7.如权利要求6所述的口腔崩解片，在本发明制备过成中，药物掩味处理的方法可以是将药物与掩味剂充分混合，冷冻干燥；将药物与掩味材料形成共熔物，再进行粉碎；将药物溶解或分散在包裹材料的溶液中，再进行干燥、粉碎处理。8.如权利要求6所述的口腔崩解片，在本发明制备过成中，在必要时还必须使用矫味剂，所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中几种的混合物。9.权利要求1的口腔崩解片的制备方法，其特征是，采用冷冻干燥法或粉末直接压片法或制粒压片法制备。全文摘要本发明涉及一种以罗红霉素与盐酸氨溴索为活性成分的口腔崩解片及其制备方法、用途。它是以一定比例的罗红霉素与盐酸氨溴索为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于治疗上呼吸感染。该发明提供了掩盖罗红霉素及盐酸氨溴索苦味的方法及其针对该药用组合物的口腔崩解片的制备方法，制得的口腔崩解片口感良好、崩解迅速。文档编号A61P31/00GK1943586SQ20061014055公开日2007年4月11日申请日期2006年10月17日优先权日2006年2月23日发明者路洪书申请人:北京润德康医药技术有限公司