专利名称：：祛痰药盐酸美司坦原料l-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法
技术领域：
：本发明属于制药
技术领域：
，具体涉及制备黏痰溶解药盐酸美司坦的原料药——L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的方法。
背景技术：
：盐酸美司坦(药品名称)其化学名L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐，是一种粘液溶解性祛痰药物。它通过其分子中的巯基(-SH)使痰液中粘蛋白的-S-S-键断裂，使痰液的粘滞度迅速下降，从而使痰液易于咳出，主要用于治疗因急慢性支气管炎、感冒等引起的痰液稠厚咳痰困难。以该原料药为活性成分的盐酸美司坦片是目前临床常用的化痰止咳药物。盐酸美司坦的常规合成方法主要有以下两种①以L-半胱氨基酸为原料，先用氯化亚砜将其羟基酰氯化，再与甲醇酯化同时成盐，生成盐酸美司坦；②以L-半胱氨基酸为原料，在硫酸催化下同甲醇酯化，再与盐酸或氯化氢气体成盐，生成盐酸美司坦。以上两种方法分别存在酯化反应不完全；酯化产物巯基易被氧化；产物与原料不易分离；催化剂易腐蚀生产设备等缺点。
发明内容本发明的目的是提供祛痰药盐酸美司坦原料L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的一种制备方法，用于生产L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐，克服该原料药现有制备方法存在的酯化不完全、巯基易被氧化、催化剂易腐蚀生产设备、产物与原料不易分离等缺点。本发明的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法是以工业标准L-2-氨基-3-巯基丙酸的商品形式L-半胱氨酸、甲醇、氯化氢气体为原料，以多聚磷酸为催化剂，以有机溶剂为结晶溶剂，制备步骤为1、将L-半胱氨酸、甲醇、多聚磷酸混合，前述混合原料用量比例关系为每lg重量的L-半胱氨酸，用甲醇l-5ml，用多聚磷酸1.5-3g。混合物在室温至8(TC温度范围内搅拌反应1一6小时，进行酯化反应，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液。2、在常温条件下向步骤1得到的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液中下通氯化氢气体至饱和，进行成盐反应，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的甲醇溶液。3、将步骤2得到的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的甲醇溶液加入到温度-20'C—室温的有机溶剂中进行结晶，有机溶剂的用量为步骤2所得溶液体积的2-5倍，完成结晶后过滤，滤出的固体再用结晶溶剂洗涤，干燥，得L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐白色结晶性粉末。以上为基本技术方案。本发明的方法中，步骤1中多聚磷酸最佳用量为L-半胱氨酸质量的3倍；最适宜的温度为80'C;搅拌反应时间4小时。步骤2中所述的通氯化氢气体至饱和，指的是流量计的流入速度和流出速度相同，饱和溶液的颜色为淡黄色。步骤3中所述的有机溶剂，优选乙酸乙酯；所述结晶溶剂体积，优选为反应液体积的3倍；所述冷却结晶温度，优选-2CTC—0'C;所述结晶时间，优选12小时；所述干燥温度，优选6(TC。本发明的积极效果是直接采用L-半胱氨酸和甲醇为原料，多聚磷酸为催化剂，在常温、常压下一步完成酯化反应。用多聚磷酸催化代替硫酸或氯化亚砜作为催化剂，在常温下在L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液中通氯化氫气体成盐，再在有机溶剂中结晶，制备出L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐，操作简单，安全，无污染，不腐蚀设备，收率高。成品经一步结晶即可，不用反复重精制，合成成本较低。本发明所得产物的分析确认为确证按本合成工艺合成的盐酸美司坦原料药具有L-半胱氨酸甲酯盐酸盐的组成和结构，分别采用德国VarioEL型元素分析仪，德国BrukerVertex-70型红外光谱仪，600MHz超导核磁共振谱仪(TMS为内标，氖代DMSO为溶剂)，测定了供试品的C、H、N元素组成，红外光谱及iHNMR谱与对照品比较对供试品的组成及结构进行了表征。l.样品及对照品对照品L-半胱氨酸甲酯盐酸盐购自北京百灵威化学技术有限公司。测试用样品为实例1和实例2产品，命名为供试品1和供试品2。测试前对照品和供试品均经过60'C真空千燥箱干燥至恒重。2.对照品及供试品的元素分析数据对照品及两个供试品的C、H、N元素分析数据列于表l。表l对照品及供试品的元素分析结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>测定结果证明两个供试品与对照品的C、H、N测定数据吻合较好，与按L-半胱氨酸甲酯盐酸盐分子式的计算值C27.90%,H5.82W和N8.16%十分接近，对照品及两个供试品按测定值计算的C、H、N的原子比分别约为4:10:1,4:10:l和4:10:1的比例。可确定所合成的产物的C、H、N元素组成与L-半胱氨酸甲酯盐酸盐吻合。3.红外光谱分析对照品及两个供试品的红外光谱主要特征谱带及指认总结于表2。表2对照品及两个供试品的主要IR谱带及指认/cm—1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>SsC0线1072s1070s1070suC-s771m771m771m注s强，b宽，w弱，m中强，v.s很强对照品与两个供试品的IR谱图相同，各谱带的位置和相对强度基本对应。从表2所列主要特征谱带及指认证明对照品和供试品中均含有-CH3、-CH2、-CH-、-NH3+、-SH、s^)一基团与L一半胱氨酸盐酸盐分子结构—致。证明合成的样品属于L-半胱氨酸甲酯的盐酸盐。4.工HNMR谱分析对照品及两个供试品的iHNMR谱各化学位移值及其归属总结于表3。表3对照品及两个供试品的!HNMR谱峰(S)及指认对照品供试品1供试品2指认8.8728.7388.768NH3+，宽带4.3554.3644.359，4.3514.3444.3474.356CH，三重峰^4.8Hz4.3404.3483.7573.7563.752CH3单峰3.1073.0943.101、3.0943.0773.070CH2a四重峰J产14.8HzJ2=4.2Hz3.1003.0873.0833.0703.0763.0633.0043.0073.006'2.9972.9822.973CH2b四重峰J产14.4HzJ2=4.2Hz2.9952.9992.9792.9832.9712.9742.5032.5032.503,2.5002.497SH三重峰J=l.0Hz2.5002.5002.4972.497由iHNMR谱图主要谱峰数据及指认可看出供试品与对照品具有相同的谱图，主要谱峰数据也彼此对应，分别显示L-半胱氨酸甲酯盐酸盐分子中各基团质子的共振信号，其中在低场的S8.872—8.738宽共振峰，为分子中肌+的质子化学位移信号，由于NH/质子是带电阳离子，其化学位移受溶液浓度影响较大，致使对照品与供试品之间的化学位移略有差别。连接有肌+基团的次甲基CH质子与邻位CH2质子偶合，产生位移值中心为S4.347—4.356的三重峰，偶合常数J=4.8Hz。由于朋3+上质子受N的强烈屏蔽作用，NH3+上质子不再与CH质子产生偶合，故CH质子只显示与CH2质子偶合的三重峰。从谱图上看，酯基的CH3质子化学位移，受到电负性高的O质子的屏蔽作用，不受远端质子的偶合作用，因此只显示化学位移值为63.757—3.752的单峰。分子中HS活泼氢上质子在极性溶剂中，一般化学位移出现在S0.9—2.5范围内。在L-半胱氨酸甲酯盐酸盐中，因HS-与CH2连接，屏蔽作用较小，故出现在S2.5处，多数情况显示为与CH2二个质子分别偶合的三重峰，三峰强度比为1:2:1，J产J^1.8Hz。值得注意的是，不论对照品还是供试品其工HNMR谱上在S3.107—3.076(或S3.094—3.063，S3.094—3.068及S3.101—3.070)和S3.094—2.971(或S3.007—2.974，S3.007—2.974及53.006一2.973)范围，分别出现由分子中亚甲基(^2上2个质子因其邻位(:上鹏+空间作用成为磁不等性质子的共振信号分别与CH质子和HS-质子偶合形成的二组四重峰，偶合常数分别为J产14.4Hz，J>4.2HZ以上结果证明所合成供试品具有与对照品相同的谱，显示L-半胱氨酸甲酯盐酸盐的特征谱。综合元素分析，IR谱及iHNMR谱解析结果，证明实例1与实例2合成的样品具有与对照品相同的元素组成、IR谱及iHNMR谱。可确证合成品为L-半胱氨酸甲酯盐酸盐。样品的含量测定取两个供试品，分别精密称定，加水30ml使溶解，用碘滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显微黄色，持续30秒不退，每l辺l碘滴定液(0,05mol/L)相当于17.17mg的C4,2S'HC1，其含量测定具体结果见表4。表4盐酸美司坦含量测定结果批号称样量消耗碘滴定液碘滴定含量平均含(g)体积(ml)液F值(%)量(％)0.300217,3799.41供试品10.300517.3999.4299.400.300117.361.000699.380.300517.3699.25供试品20.299817.3199.2099.250.300917.3999.29图1为本发明合成路线图。图2为本发明产物供试样品红外光谱图。图3为对照品L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐红外光谱图。具体实施例方式实施例1(1)L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的制备称取L-半胱氨酸30g，加甲醇100ml，加多聚磷酸90g，置80'C水浴中搅拌回流反应4小时，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的无色甲醇溶液。(2)L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备在室温条件下，向L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的无色甲醇溶液中通氯化氢气体至流量计的流入速度和流出速度相同，饱和溶液的颜色为淡黄色。将其在常温下滴加到300迈1乙酸乙酯中，搅拌10分钟，于-2(TC"0。C冷却结晶，结晶时间为12小时。过滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤，将固体于6(TC干燥，得白色结晶性粉末29.82g,含量99.40%，收率70.15%。mp137.7—140.8。C(文献值:即136—142。C)。元素分析实测值(%):C27.88,H5.79，N8.12;按CAN&SHC1计算值(%)C27.98,H5.87,N8.16。IR(KBr)o:2986(uNH3+)、2951(uaCH2，aU、2873(usCH2，CH3)、2558(uSH)、1743(uOO)、1579(Sa肌+)、1505(6s肌+)、1443(usC02)、1389(SCHb)、1333(5aCOOCH3)、薦"sCOOCH3)、画(8sC00CIk)、771(uC-S)cm—'。力-NMR(600MHz，DMSO-d6)S:8.738(跳)，6:4.364、4.356、4.348(t，J二4.8Hz，CH)，S:3.756(CH3)，6:3.094、3.087、3.070、.063(dd，J产14.8Hz，J2=4.2Hz,CH2a)，S:3.007、2.999、2.983、2.974(dd,1二14.4Hz,J2=4.2Hz,C貼)、6:2.503、2.500、2.497(t,J=1.0Hz，SH)。实施例2(1)L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的制备称取L-半胱氨酸30g，加甲醇100ml，加多聚磷酸60g,置6(TC水浴中搅拌回流反应5小时，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的无色甲醇溶液。(2)L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备在室温条件下，向L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的无色甲醇溶液中通氯化氢气体至流量计的流入速度和流出速度相同，饱和溶液的颜色为淡黄色，将其滴加到250ml乙酸乙酯中，搅拌5分钟，于0°C—4'C冷却结晶，结晶时间为15小时。过滤，固体用80ml乙酸乙酯洗涤，将固体于6(TC干燥，得白色结晶性粉末27.75g，含量99.25%,收率65.29%。mp137.5—141.2'C(文献值mp136—142°C)。元素分析实测值(%):C27.86,H5.86，N8.14;按C4H9N02SHC1计算值(%):C27.98,H5.87，N8.16。IR(KBr)o:2986(uNHa+)、2951("aCH2,CH3)、2873(usCH"CH3)、2558(uSH)、1743(u00)、1579(SaNHa+)、1505(Ss肌+)、1443(usC02)、1389(SCH3)、1332(SaCOOCHs)、1247(usC00CH3)、画(SsC00ak)、771(uC-S)cm—、力一薩(600MHz，DMSO-da)S:8.768(肌)，6:4.359、4,351、4.344(t,J=4.8Hz，CH),S:3.752(CH3)，S:3.101、3.094、3.077、3.070(dd，J产14.8Hz,J2-4.2Hz,Cfe),S:3.006、2.997、2.982、2.973(dd，J产14.4Hz,J2=4.2Hz，CH2b)、5:2.503、2,500、2.497(t,J=1.0Hz,SH)。权利要求1、祛痰药盐酸美司坦原料L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是以L-2-氨基-3-巯基丙酸的商品形式L-半胱氨酸、甲醇、氯化氢气体为原料，以多聚磷酸为催化剂，以有机溶剂为结晶溶剂，制备步骤为(1)将L-半胱氨酸、甲醇、多聚磷酸混合，在室温至80℃温度范围内搅拌反应1—6小时，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液；(2)在常温条件下向步骤1得到的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯的甲醇溶液中下通氯化氢气体至饱和，得含L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的甲醇溶液；(3)将步骤2得到的L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的甲醇溶液加入到温度-20℃—室温的有机溶剂中进行结晶，完成结晶后过滤，滤出的固体再用结晶溶剂洗涤，干燥，得L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐白色结晶性粉末。全文摘要祛痰药盐酸美司坦原料L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于制药
技术领域：
，以L-半胱氨酸，甲醇，氯化氢气体原料，以多聚磷酸为催化剂，以有机溶剂为结晶溶剂，经过酯化和成盐二步反应，一步结晶过程，在常温常压条件下制备黏痰溶解药盐酸美司坦的原料药——L-2-氨基-3-巯基丙酸甲酯盐酸盐的方法。本方法操作简单，安全，无污染，不腐蚀设备，收率高。成品经一步结晶即可，不用反复重精制，合成成本较低，效益较好。文档编号C07C323/58GK101475518SQ20091006651公开日2009年7月8日申请日期2009年2月12日优先权日2009年2月12日发明者张树功,颖王,王玉梅,君阎申请人:吉林修正药业新药开发有限公司