专利名称：氨基葡萄糖双磷酸盐及其合成方法并该盐用于治疗骨病药剂的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及双膦酸盐及制备方法，并其在中老年骨病综合防治方面的应用。
双膦酸盐类药物一般为口服用药。市售双膦酸盐药物具有高度水溶性，很难穿透脂质膜。为了使药物在靶点(骨)达到一定的有效治疗浓度，必须使用较大的口服剂量，因而不可避免产生较强的胃肠道副反应，如呕吐、腹泻等，甚至引发食管炎。如何克服这一缺点，直接关系到双膦酸盐类药物的推广和应用。最新研究表明，将双膦酸与氨基醇制成盐(US6410782)，可以提高双膦酸盐类药物的生物利用度。
双膦酸盐也广泛运用于治疗恶性肿瘤诱发的高血钙症。近年来双膦酸盐还应用于治疗肿瘤诱发的骨病、骨损伤和骨痛，尤其是用于治疗多发性骨髓病及乳腺癌(Samuel D.Vasikaran，“Bisphosphonatesan overview with special reference toalendronate”，Ann.Clin.Biochem.，2001，38，608-623)。
骨关节炎是一种退行性疾病，主要表现为关节软骨代谢异常和关节骨结构损坏，严重时导致功能丧失。骨关节炎的发病率很高，65岁以上的老年人中，70％有骨关节炎。骨关节炎是最常见的关节病变，是导致成年人长期残疾的第二大病因。目前，治疗骨关节炎的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物主要包括口服阿司匹林类止痛药、非甾体抗炎药和关节腔内注射糖皮质激素，其主要功效是抗炎、止痛。特异性药物包括氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因和关节腔内注射透明质酸，其主要作用是阻止或减慢骨关节炎的病理过程，抑制引起组织损伤和关节软骨退行性病变的相关因子。
氨基葡萄糖广泛存在于人和动物的软骨、肌腱和韧带等组织中，是关节软骨生物合成聚氨基葡萄糖及透明质酸骨架的基本物质。氨基葡萄糖可以治疗与修复结缔组织、消炎止痛以及防止软骨组织退化引起的各种疾病如腰膝酸软、关节炎等。氨基葡萄糖是一种病人耐受性极好的新型医疗产品，其消炎作用与非甾体类消炎药(如布洛芬)相似，但无后者的胃出血等副作用。同时，氨基葡萄糖目前在欧、美市场广泛有作食品添加剂，有助于缓解骨关节炎带来的行动困难。
y为1到4的整数。
本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐的优选方法之一如通式(I)所示，其中，Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素或烷基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；m、n分别为0到4的整数；y为1到4的整数。
本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐的优选方法之二如通式(I)所示，其中，Z为含氮五元或六元单杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢或卤素；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢或羟基；m、n分别为0到2的整数；y为2。
本发明所述的“杂环”，包括饱和或不饱和含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，如苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、萘基等；本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等；本发明所述的“芳基烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等；本发明所述的“烷基胺基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等；本发明所述的“芳基胺基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等；本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐(I)的合成路线如
图1所示
本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐的制备方法如下所述在室温下，以水为介质，将双磷酸与氨基葡萄糖反应2~3小时，即得氨基葡萄糖双膦酸盐(收率88~94％)。
本发明还包括氨基葡萄糖双膦酸盐(I)的药用制剂，该制剂用于预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等。
本发明所说的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中通常含有1~20％的有效成分(较佳含量为1~10％)，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐(I)在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药。用药剂量为每日0.01~500mg/kg体重，然而，最佳剂量视个体而定。
市售双膦酸盐药物，其胃肠吸收很差，口服的生物利用度仅为1~5％。而这一缺点是由其自身的化学物理性质所决定的。市售双膦酸盐药物具有高度水溶性，很难穿透脂质膜。为了使药物在靶点(骨)达到一定的有效治疗浓度，必须使用较大的口服剂量，因而不可避免产生较强的胃肠道副反应，如呕吐、腹泻等，甚至引发食管炎。
本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐(I)，与市售双膦酸钠盐相比，具有较低的离解度、较低的水溶性和较强的脂溶性，因而具有较高的生物利用度。而且，由于氨基葡萄糖自身所具有的独特性质，本发明所说的氨基葡萄糖双膦酸盐(I)，既可以用于预防和治疗骨质疏松症，有可以治疗骨关节炎。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1氨基葡萄糖的制备 于反应瓶中加入21.5克(0.10摩尔)氨基葡萄糖盐酸盐、15毫升三乙胺和125毫升乙醇，于室温下搅拌2小时，过滤，乙醇洗涤(3×10毫升)。重复上述操作4次，即得13.9克(收率78％)氨基葡萄糖。
元素分析理论值 C(40.22％)，H(7.31％)，N(7.82％)实测值 C(40.31％)，H(7.29％)，N(7.81％)实施例21-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)(化合物编号CS03100008) 于反应瓶中加入17.9克(0.10摩尔)氨基葡萄糖、13.6克(0.05摩尔)1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸和100毫升乙醇，于室温下搅拌3小时，真空浓缩，向残留物中加入50毫升乙醇，搅拌30分钟，过滤，乙醇洗涤(3×10毫升)，得28.0克(收率89％)目标产物。
元素分析理论值 C(32.39％)，H(5.76％)，N(8.89％)实测值 C(32.12％)，H(5.78％)，N(8.86％)
实施例31-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)的片剂组成组分 重量(毫克/片)1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸0.2~5二(氨基葡萄糖)淀粉 45纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4羧甲基纤维系钢4.5硬脂酸镁 0.5滑石粉1实施例41-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)的胶囊制剂组成组分 重量(毫克/胶囊)1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸 0.2~5二(氨基葡萄糖)淀粉 0~650
实施例51-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)的注射液组成组分 重量1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸5毫克二(氨基葡萄糖)生理盐水 1克实施例61-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)的缓释剂组成组分 重量1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸 5~50毫克二(氨基葡萄糖)羟丙基纤维素 1~100毫克甲基纤维素 1~100毫克乙基纤维素 1~100毫克实施例71-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-二膦酸二(氨基葡萄糖)(CS03100008)治疗维甲酸诱导大鼠骨质疏松模型的实验结果表1 大鼠口服CS03100008对骨小梁面积的影响动物数 占总面积的％组别 (只)给药1个月给药2个月正常组 5 56.93±4.91 50.21±9.54*模型组 7 44.71±4.05 36.48±7.86Actonel组 58.53±7 51.63±7.05***5.52***CS-03100008(17 48.21±5.61 47.62±6.13mg/kgBW)组CS-03100008(47 57.28±5.42 50.17±4.83mg/kgBW)组注与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表2 大鼠口服CS03100008对骨小梁平均宽度的影响动物数骨小梁平均宽度组别 (只)给药1个月 给药2个月正常组 96.30±5 89.78±28.6311.24**模型组 7 79.24±6.5376.89±8.39Actonel组 120.71±111.79±77.21***12.20***CS-03100008(1mg/7108.30±6.13 105.54±5.74kgBW)组CS-03100008(4mg/ 110.55±7121.73±7.28kgBW)组 4.50***注与模型对照组比，**P＜0.01，***P＜0.001。
表3 大鼠口服CS03100008对骨密度的影响(2个月)组别 股骨上端 股骨中段股骨下端0.142± 0.092± 0.184±正常组0.004*** 0.008 0.0110.091±0.166±模型组0.117±0.0080.004 0.0140.102±0.193±Actonel组 0.130±0.01*0.012* 0.02*CS-03100008(1mg/ 0.133± 0.103± 0.189±kgBW)组 0.008** 0.008 0.01CS-03100008 0.136± 0.104± 0.195±(4mg/kgBW)组 0.009** 0.008 0.01注与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表4 大鼠口服CS03100008对骨含量(BMC)的影响(2个月)组别 股骨上端 股骨中段 股骨下端
0.051± 0.066±正常组 0.033±0.0030.002*** 0.0040.060±模型组0.042±0.003 0.033±0.0020.0050.070±Actonel组 0.047±0.003* 0.037±0.0050.007*CS-03100008( 0.069±0.047±0.003 0.035±0.0041mg/kgBW)组0.006CS-03100008( 0.072±0.048±0.003 0.039±0.0044mg/kgBW)组0.005注与模型对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。说明(材料与方法材料3月龄雌性SD大鼠，体重(200±20)g，由广州中医药大学实验动物中心提供。所有动物饲养条件一致，温度与湿度相同，自由饮水，控制摄食。维甲酸由重庆华邦系列化技术有限公司生产，批号960907，研磨用蒸馏水配成3.5％的混悬液，避光保存。
方法将3月龄雌性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、Actonel组、CS-03100008(1mg/kgBW)组和CS-03800008(4mg/kgBW)组。A组用生理盐水连续灌胃28d；B组先用维甲酸灌胃14d后，改用生理盐水灌胃；C组先用维甲酸灌胃14d后，改用Actonel(2mg/kgBW)灌胃30-60d；D组先用维甲酸灌胃14d后，改用CS-03100008(1mg/kgBW)灌胃30-60d；E组先用维甲酸灌胃14d后，改用CS-03100008(4mg/kgBW)灌胃30-60d。各组大鼠于处死前2d用美国HOLOGIG公司QDR-2000型双能X线吸收仪(变异系数(CV＜1.0％)扫描全身骨矿含量及骨密度。处死时取血离心后备用，取左侧股骨，及时剔除软组织，采用牙托粉包埋股骨两端，用SWD-10型万能材料试验仪(长春试验仪器研究所生产)进行股骨扭转实验，观察各组大鼠股骨最大扭矩(M)，单位为牛吨米(N.m)，表示股骨被扭断时所需要的最大力矩)及扭转刚度(K，表示平均每个扭力角度平面上股骨所能承受的最大力矩)的变化。同批放射免疫分析法测定各组大鼠血清雌二醇含量，测量仪器为BECKMANDP5500型γ计数。)
权利要求
1.一种氨基葡萄糖双膦酸盐，其特征在于，该化合物的结构通式如下所示 其中，Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键、O、S或NR7；R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、酰基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R6为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳基烷基、硝基、氨基、烷基胺基或芳基胺基中的一种；R7为氢、烷基、芳基或芳基烷基中的一种；m、n分别为0到10的整数；y为1到4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之一为Z为含氮五元、六元单杂环或螺环、稠环多杂环；Q为共价键，R1、R2、R3、R4分别为氢、卤素或烷基中的一种；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢、卤素、烷基或羟基中的一种；m、n分别为0到4的整数；y为1到4的整数。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之二为Z为含氮五元或六元单杂环；Q为共价键；R1、R2、R3、R4分别为氢或卤素；R5为Z环上的单取代或多取代基，分别为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基或硝基中的一种；R6为氢或羟基；m、n分别为0到2的整数；y为2。
4.一种氨基葡萄糖双膦酸盐的合成方法，其特征在于，将双磷酸与氨基葡萄糖反应即得目标化合物，其反应式为
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在室温下，以水为介质，将双磷酸与氨基葡萄糖反应2～3小时，即得氨基葡萄糖双膦酸盐。
6.一种氨基葡萄糖双膦酸盐用于治疗骨病药剂的制备，其特征在于，其制剂由活性组分氨基葡萄糖双膦酸盐以及药用载体或稀释剂所组成。
7.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的含量介于0.05～500mg之间。
8.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效组分的优选含量介于0.50～50mg之间。
9.如权利要求6所述的药用制剂，其特征在于，其用药方式可以是经口或肌注方式。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，可以预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等。
11.如权利要求9所述的治疗方法，其特征在于，有效组分的用药剂量介于每天0.03～50mg/kg体重。
全文摘要
本发明公开了一种氨基葡萄糖双膦酸盐及其合成方法，并该盐用于治疗骨病药剂的制备，涉及一种新双膦酸盐的合成及药剂方面的应用。该氨基葡萄糖双膦酸盐的结构式如式，其合成方法为将双磷酸与氨基葡萄糖反应即得目标化合物。本化合物的有效成份加药用载体或稀释剂便可用于预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎、恶性肿瘤、高血钙症、多发性骨髓病、骨痛以及肿瘤诱发的骨病等疾病。
文档编号C07H5/06GK1475491SQ0215204
公开日2004年2月18日 申请日期2002年11月23日 优先权日2002年11月23日
发明者鲁先平, 李志斌, 宁志强, 石乐明, 吴仲文, 谢爱华, 山松 申请人:深圳微芯生物科技有限责任公司