专利名称：Pi-3激酶抑制剂用于治疗纤维化的方法和其组合物的制作方法
技术领域：
背景技术：
在组织修复过程期间，过量结缔组织的沉积造成纤维化。在一些情况下，在异常和 /或过量纤维性结缔组织散布在因(例如)损伤、疾病或感染而受损的组织上或替代所述组织时，发生纤维化。
发明内容
本文提供治疗纤维化综合症的方法，其包含向有需要的个体投与渥曼青霉素 (wortmannin)或渥曼青霉素类似物。本文还阐述治疗肺纤维化的方法，其包含向有需要的个体投与PI-3激酶(PI3K)抑制剂。本文进一步阐述治疗肺纤维化的方法，其包含向有需要的个体投与渥曼青霉素或渥曼青霉素类似物。在一些情况下，纤维化与器官中的异常纤维结缔组织发育相关。在一些情况下，纤维化会在受侵袭器官中引发瘢痕形成，由此破坏体内器官的功能和/或结构架构。在一些情况下，在器官移植和/或器官同种异体移植手术后的器官中发生纤维化。在一些情况下，PI-3激酶的活化与如本文所述纤维化综合症的发作和/或进展相关。因此，本文阐述降低或部分降低PI-3激酶的活性的方法，由此逆转纤维化或延迟纤维化的进展或防止纤维化的确立(例如，在器官移植后)。在一些实施例中，本文所述的渥曼青霉素类似物是PI-3激酶抑制剂。在一些实施例中，本文所述的PI 3激酶抑制剂是可逆PI-3激酶抑制剂。在其它实施例中，本文所述的PI-3激酶抑制剂是不可逆PI-3激酶抑制剂。在一些实施例中，本文提供治疗轻度或中度或重度肺纤维化的方法，其包含向有需要的个体投与PI-3激酶抑制剂。在一些实施例中，PI-3激酶抑制剂选择性抑制PI-3激酶α、PI-3激酶β、PI-3 激酶S或PI-3激酶γ或其组合。在一些实施例中，PI-3激酶抑制剂选择性抑制PI-3激酶α或PI-3激酶β或其组合。在一些实施例中，ΡΙ-3激酶抑制剂是ΡΙ-3激酶的可逆抑制剂。在一些实施例中， ΡΙ-3激酶抑制剂是ΡΙ-3激酶的不可逆抑制剂。在一些实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化与石棉肺、囊性纤维化、感染(例如肺炎)、暴露于环境过敏原中(例如煤尘、石棉、吸烟、柴油排放、 臭氧、来自工业排放物的颗粒)、肺移植、自体免疫性疾病(例如硬皮病)相关，或肺纤维化是药物诱发的肺纤维化。在上述方法的一些实施例中，投与PI-3激酶抑制剂会降低或逆转或减少肺纤维化的进展。在上述方法的一些实施例中，投与PI-3激酶抑制剂防止进行性体重减轻。在上述方法的一些实施例中，投与PI-3激酶抑制剂减缓肺力学的TGF- α依赖性改变的进展。在一些实施例中，投与ΡΙ-3激酶抑制剂防止肺纤维化的确立。在一些实施例中，预防性投与 ΡΙ-3激酶抑制剂(例如，在肺移植之前)。在一些实施例中，治疗性投与ΡΙ-3激酶抑制剂 (例如，在轻度或中度或重度肺纤维化发作之后)。在所述方法的一些实施例中，经口投与一种或一种以上ΡΙ-3激酶抑制剂。在所述方法的一些实施例中，以可吸入调配物形式投与一种或一种以上ΡΙ-3激酶抑制剂。本文还提供治疗经诊断患有或怀疑患有纤维化综合症的个体的纤维化综合症的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的渥曼青霉素类似物。在一些实施例中，渥曼青霉素类似物是下式化合物
权利要求
1.一种治疗轻度或中度或重度肺纤维化的方法，其包含向有需要的个体投与PI-3激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制剂选择性抑制PI-3激酶α、 PI-3激酶β、PI-3激酶δ或PI-3激酶γ或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制剂选择性抑制PI-3激酶α或 ΡΙ-3激酶β或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂是ΡΙ-3激酶的可逆抑制剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂是ΡΙ-3激酶的不可逆抑制剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述肺纤维化与石棉肺、囊性纤维化、感染、暴露于环境过敏原、肺移植、自体免疫性疾病相关，或所述肺纤维化是药物诱发的肺纤维化。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂减轻或逆转或减退肺纤维化的进展。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂防止进行性体重减轻。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂减缓肺力学的TGF-α依赖性改变的进展。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂防止肺纤维化的确立。
12.根据权利要求1所述的方法，其中经口投与所述ΡΙ-3激酶抑制剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述ΡΙ-3激酶抑制剂是以可吸入调配物形式投与。
14.一种治疗经诊断患有或怀疑患有纤维化综合症的个体的纤维化综合症的方法，其包含向有需要的所述个体投与治疗有效量的渥曼青霉素(wortmarmin)或渥曼青霉素类似物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述渥曼青霉素类似物是下式的化合物;式IA 式IB 其中—是可选键； η为1至6 ； Y是杂原子R1和R2独立地选自不饱和烷基、非直链烷基、环状烷基和经取代烷基，或R1和R2与其所附接的原子一起形成杂环烷基；R3不存在，或为H或C1-C6经取代或未经取代的烷基； R4 为(C = 0)R5、(C = 0) OR5, (S = 0)R5、(SO2) R5、(PO3) R5、(C = 0) NR5R6 ； R5为经取代或未经取代的C1-C6烷基；且 R6为经取代或未经取代的C1-C6烷基。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述式IA或式IB化合物选自
17.根据权利要求16所述的方法，其中Y是选自氮和硫的杂原子。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述R1和R2为不饱和烷基。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述渥曼青霉素类似物是PI-3激酶抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制剂是PX-866。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述PI-3激酶抑制剂是PX-867。
22.根据权利要求14所述的方法，其中所述纤维化综合症是轻度、中度或重度肺纤维化、囊性纤维化、眼部纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、骨纤维化、纤维化结肠病、腹膜后纤维化、间质性肺炎、进行性大块肺纤维化、瘢痕瘤、硬皮病、增生性瘢痕形成、肾纤维化、肠纤维化、肝纤维化、纤维化淤胆性肝炎、肾源性系统性纤维化、与器官移植相关的纤维化、多灶性纤维硬化或过敏性休克纤维化。
23.根据权利要求14所述的方法，其中所述纤维化综合症是轻度、中度或重度特发性肺纤维化。
24.根据权利要求14所述的方法，其中所述纤维化综合症是与石棉肺、囊性纤维化、感染、暴露于环境过敏原、自体免疫性疾病相关的肺纤维化，或所述纤维化综合症是药物诱发的肺纤维化。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述纤维化综合症与器官移植相关。
全文摘要
本文阐述PI-3激酶抑制剂的方法和组合物以及其在抑制哺乳动物中的PI-3激酶活性和治疗个体的纤维化综合症中的用途。
文档编号A61P3/00GK102395363SQ201080015121
公开日2012年3月28日 申请日期2010年4月8日 优先权日2009年4月9日
发明者威廉·哈迪, 罗伯特·柯克曼 申请人:肿瘤防护公司