治疗炎症的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及新型消解(resolvin)化合物及其药物制剂。本发明进一步涉及利用本发明的新型消解化合物进行治疗的方法。
【专利说明】治疗炎症的组合物和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2009年4月13日提交的美国临时专利申请号61/168, 739和2009年 5月1日提交的美国临时专利申请号61/174, 806的优先权权益，在此引入该申请其全部作 为参考。
[0003] 置量
[0004] 食用ω-3聚不饱和脂肪酸（"ω-3 PUFA"）如二十碳五烯酸--鱼油成分-- 的补充可在如动脉硬化、关节炎、哮喘和癌症的疾病中具有有益效果，其可由抗凝血、免疫 调节和抗炎反应介导[De Caterina，R. , S. Endres，S. D. Kristensen，and Ε· Β. Schmidt，编 者·（1993).n_3 Fatty Acids and Vascular Disease. Springer-Verlag, London ；Lands, W.E.M.,编者·（1987). Proceedings of the AOCS Short Course on Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids. American Oil Chemists, Society, Champaign, IL ;Iigo, M.et al. (1997)fo\J. Cancer 75:650]。近来，ω-3 PUFA对于在心血管疾病中的预防作 用的潜力得到如下发现的支持：主要的食用ω-3 PUFA，如二十碳五烯酸（C20:5 ω-3; ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸（C22:6 ω-3 ;DHA)，对于局部缺血引起的心室颤动具有显著影响 [Billman，G.E.et al. (1999)Circulation.99:2452]。c〇-3PUFA 补充在婴幼儿营养、心血 管疾病和心理健康中这种可能的预防性和/或治疗性作用的显露致使国际研讨会提倡推 荐性饮食摄入[Simopoulous，A. P. et al. (1999). J. Am. Coll. Nutr. 18 :487]。The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivense nell ^Infarto Miocardio(GISSI) Prevenzione试验评价了对11，300名患有心肌梗塞的患者进行了 c〇-3PUFA补充的影响，该 患者每日摄取?lg ω-3 PUFA(n = 2, 836)，同时进行推荐的预防性治疗，包括阿司匹林； 并且报道了对心血管死亡减少的显著有益性[Marchioloi，R.et al. (1999). Lancet. 354: 447]。但是，在这些研究和其他研究--包括涉及皮肤、肠和神经组织疾病的研究--中， 食用ω-3 PUFA的保护作用的机制现在还不被了解。对（0-3PUFA的作用机制（一种或多 种）的多个推测因素其中一个是，由这些PUFA形成的天然存在的代谢物可充当提供重要生 物功能的中介体，但这些代谢物可能在体内具有相对短的半衰期。对于较长半衰期可能有 利的情形，仍需体内稳定性比天然存在的ω -3PUFA代谢物高的新的类似物。
[0005] 发明概沭
[0006] 本发明提供式I化合物，
[0007]
【权利要求】
1. 式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中： Re和Rf独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基（例如，烷氧基酰基、氨基 醜基）、氣基撰基、烧氧基撰基或甲娃烧基； E是支链烷氧基； Rh和Ri独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基； R5选自如下i-iv :i) CH2CH(R6) CH2，其中R6是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基、杂芳 基、氟、羟基或烷氧基；ii)CH2C(R6R7)CH2，其中&和1? 7各自独立地是烷基、烯基、炔基、全氟 烷基、芳基或氟，或&和1?7连接一起形成碳环或杂环；iii)CH 2OCH2、CH2C(0)CH2*CH2CH 2 ;或 iv)R5是碳环、杂环、芳环或杂芳环；和 R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或R8和R 9 连接一起形成碳环或杂环。
2. 权利要求1所述的化合物，其中E选自异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 3-甲基丁氧基、2,2_二甲基丙氧基或1，1，2_三甲基丙氧基。
3. 权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由式II，
表示或其药学上可接受的盐。
4. 权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由式III，
表示或其药学上可接受的盐。
5. 化合物，由式1001，
表示或其药学上可接受的盐。
6. 治疗或预防眼科病况的方法，包括给予由式1001， .OH OH C' \i 一 1001 表示的化合物或其药学上可接受的盐。
7. 权利要求6所述的方法，其中每日向眼给予大于2微克的所述化合物。
8. 权利要求7所述的方法，其中每日向眼给予2至175微克的所述化合物。
9. 权利要求6-8中任一项所述的方法，其中每日一次、两次、三次或四次给予所述化合 物。
10. 药物制剂，包含由式1001，
表示的化合物或其药学上可接受的盐。
11. 权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物是适于局部给予眼的水溶液，所 述溶液具有大于30微克/毫升的所述化合物浓度。
12. 权利要求11所述的药物组合物，具有30微克/毫升至2000微克/毫升的所述化 合物浓度。
13. 权利要求10-12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗或预防眼 科病况。
14. 治疗眼科病况的方法，包括向眼局部给予权利要求10-12中任一项所述的药物组 合物。
15. 权利要求13所述的方法，其中每日一次、两次、三次或四次给予所述药物组合物。
16. 权利要求13-15中任一项所述的组合物或方法，其中所述眼科病况是干眼症。
17. 包装药物，用于向需要眼科病况治疗的眼递送滴眼液，其中所述滴眼液包含由式 1001,
表示的化合物或其药学上可接受的盐。
18. 药物制剂，适于治疗或预防人类患者的眼科病况，其包含式Ι-ΙΧ中任一个的化合 物、式Α化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物中的一种或多种 和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物制剂的特征在于，a)所述式I-IX中任 一个的化合物、式A化合物、式1-49中任一个的化合物、脂氧素化合物或氧脂素化合物中的 一种或多种以90微摩尔以上的浓度存在；b)所述药物制剂是pH在5. 5至7. 4范围内的溶 液；和/或c)所述药物制剂进一步包含一种或多种表面活性剂。
19.权利要求18所述的药物制剂，其中所述药物制剂基本不含防腐剂。
【文档编号】A61P27/02GK104203901SQ201080026180
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2010年4月13日 优先权日:2009年4月13日
【发明者】P·约斯图普, C·E·施瓦兹 申请人:C.T.瑞瑟露公司