化合物和方法
【专利摘要】式(I)化合物及其可药用的盐。含有治疗有效量的该化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗癌症，糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿或银屑病。
【专利说明】化合物和方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及喹啉衍生物及其治疗用途。更具体地说，本发明涉及用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿和银屑病的喹啉衍生物。
【背景技术】
[0002]血管发生，即，从已有的血管生长出新的毛细血管，对于胚胎发育、器官形成、组织再生和重建是必不可少的[Folkman, J.& Shing, Y.(1992) J.Biol.Chem.267，10931-10934]。它还对多种病理症状的发生和进展起作用，包括肿瘤生长和转移、心血管病、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎和银屑病[Folkman，J.(1995) Nat.Med.1,27-312] 0血管发生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis)是复杂的多步过程,包括内皮细胞的增殖、迁移和分化，胞外基质的降解，管腔形成，以及新的毛细支管的萌芽[Hanahan，D& Folkman, J.(1996)Cell 86，353-364 ;Risau， ff.(1997)Nature(London)386，671-674]。血管生成过程的复杂性表明系统存在多种控制，它们能够瞬时打开或关闭。组织内血管生成表型的开关被认为与血管发生刺激物和抑制剂之间平衡的局部变化有关[Folkman，J.(1995)N.Engl, J.Med.333，1757-1763]。
[0003]在所描述的很多血管生成因子中，血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透性因子是受过最佳鉴定的正调节物之一，对血管内皮细胞有明显的特异性
[0004][Senger, D.R., Galli, S.J., Dvorak, A.Μ., Perruzzi, C.A., Harvey, V.S.&Dvorak.H.F.(1983)Science 219, 983-985 ；Ferrara, N.& Henzel, ff.J.(1989)Biochem.Biophys.Res.Commun.161，851—858 ；Gospodarowicz, D.，Abraham，J.A.&Schilling，J.(1989)Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 86，7311—7315]。
[0005]VEGF的生物作用包括剌激内皮细胞增殖、迀移、分化、管腔形成、血管通透性增加以及保持血管完整性
[0006][Mustonen, T.& Al1-talo，K.(1995)J.Cell Biol.129，895-898 ;Ferrara，Ν.& Davis-Smyth, Τ.(1997) Endocr.Rev.18，4-25 ;Thomas，K.(1996) J.Biol.Chem.271,603-606 ;Risau，W.(1997)Nature(London) 386，671-674 ；Breier, G.& Risau，W.(1997)Trends Cell Biol.6，454-456]。
[0007]VEGF诱发的血管生成响应是由酪氨酸激酶受体介导的，它们主要表达在内皮谱系的血管细胞上
[0008][Mustonen, T.& Alitalo, K.(1995) J.CellBiol.129,895-898 ；De Vries, C.，Escobedo，J.A.，Ueno，H.，Huck，K.，Ferrara，N.& Williams, LT.(1992) Science 255，989-99 ； Terman, B.1.，Dougher-Vermazen, M.，Carrion，M.E.，Dimi—trov，D.，Arme I lino,D.C.，Gospodorawicz, D.& Bohlen，P.(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.187，1579-1586]o
[0009]细胞对内皮细胞膜(ECM)的粘附对于活化内皮细胞的活化、生存、导向和迀移是基本步骤，它的抑制对于抗血管发生可能是最有希望的目标机制之一。在这些机制中不仅涉及VEGF，而且很多这些相互作用也由作为一族多功能细胞粘附受体的整联蛋白介导。整联蛋白家族的成员是非共价的α/β杂二聚体，它们介导细胞-细胞、细胞-胞外基质和细胞-病原体相互作用。至今已经知道19种不同的整联蛋白α亚基和8种不同的β亚基，它们结合形成至少25种具有不同配体特异性的不同的α/β杂二聚体。很多整联蛋白胞外域的配体是胞外基质的蛋白，而整联蛋白胞内域则直接或间接地与胞内组分(例如激酶和细胞骨架)连接。整联蛋白起着双向信号受体的作用，因而蛋白活性和基因表达由于配体与胞外域结合而被整联蛋白改变，这也称作内向信号发送。另一方面，整联蛋白的亲和性由于胞内变化(例如蛋白与整联蛋白的胞外域结合)而被调节，这称作外向信号发送[Humphries(2000)Biochem Soc Trans.28, 311 ;Hynes(2002)Cell, 110，673]。
[0010] 关于活化内皮细胞上的整联蛋白模式，小鼠基因敲除和用抗体、肽和小分子抑制动物模型中的血管生成等几项研究，提供了关于在血管发生的关键步骤中涉及的整联蛋白和ECM蛋白的信息
[0011][Brooks (1994)Science,264, 569 ；Brooks(1996)Eur J Cancer,32A,2423 ；Mousa (2002), Curr Opin Chem Biol, 6, 534；Hynes(2002)Nature Medicine,8,918 ；Kim(2000)Am JPathol，156，1345]。
[0012]根据这些工作,似乎纤连蛋白受体α-ν_β-3、α-ν_β-5和纤连蛋白受体α5β1在血管发生中起关键作用。在体内和体外，α 5β I的表达在人类肿瘤的血管中和被生长因子刺激后会显著上调，并且，一旦被表达，α -5-β -1就对内皮细胞的生存和迁移起调节作用。
发明概要
[0013]根据本发明人进行的试验，至今只有纤连蛋白受体α-5-β-Ι的抑制产生了与所提出的它在血管发生中的作用完全一致的生物学数据。因此，不希望受任何理论的束缚，考虑α-5-β-1可能是发展抗血管生成药物的优选目标，因此可能对于治疗肿瘤、眼和发炎过程中的新血管形成有很大的治疗潜力。
[0014]本发明人现已发现，具有某种侧链型式的新的喹啉衍生物能有效地阻断整联蛋白，以及有可能阻断酪氨酸激酶，特别是纤连蛋白受体α _5-β -1。
[0015]与本领域的类似物相比，本发明的化合物还具有改善的溶解度性质。
[0016]因此，根据一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐。
[0017]
【权利要求】
1.一种式(I)化合物及其可药用的盐
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢，C1^4烷基和C3_4环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢和CV4烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R1和R2独立地选自氢和甲基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1是H。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3是H或Cy烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4是取代的或未取代的苯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中η= O。
9.权利要求1的化合物，该化合物是:
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐用于治疗。
11.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物，或其可药用盐，以及至少一种可药用的赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中含有至少另一种药学活性化合物。
13.权利要求12的药物组合物，其中该另一种药学活性化合物具有抗肿瘤活性。
14.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐用于治疗病症,该病症选自:癌症，糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿和银屑病。
15.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐制造药物的用途，该药物用于治疗选自以下的病症:癌症，糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿和银屑病。
16.一种治疗性治疗哺乳动物的方法，包括对该哺乳动物施用权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐。
【文档编号】A61P35/00GK103476755SQ200880116202
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2008年11月14日 优先权日:2007年11月15日
【发明者】J·韦斯特曼, N·尼科蒂瓦, J·万伯格, U·巴克曼, J·马尔姆 申请人:克兰诺科技公司