专利名称：：调节pcsk9表达的化合物和方法化合物和方法序列表本发明与电子格式的序列表共同提交。提供的序列表是2007年5月7日生成的名为CORE0061WO10SEQ.TXT的文件，大小为700Kb。电子格式的序列表信息通过提述整体并入本文。
背景技术：
：近40年前首次提出靶向导致疾病的基因序列(Belikova等，Tet.Lett,1967,37,3557-3562)，而十年之后在细胞培养物中证明了反义活性(antisenseactivity)(Zamecnik等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1978,75,280-284)。在治疗由导致疾病的基因形成的疾病或状况方面反义技术的一个优点是它是直接的遗传学方法，具有调节特定的导致疾病的基因表达的能力。性或功能(如转录、翻译或剪接)的调节。基因表达的调节可以通过例如靶向降解或基于占位的抑制来实现。一个通过降解调节RNA靶功能的实例是所述耙RNA与DNA样的反义化合物杂交时基于RNaseH的降解。另一个通过耙降解调节基因表达的实例是RNA干扰(RNAi)。RNAi是反义介导的涉及dsRNA引入的基因沉默形式，其导致靶向的内源性mRNA水平的序列特异性降低。序列特异性使反义化合物用作下列目的极具吸引力作为靶确认和基因功能化的工具，以及作为鉴定和表征核酸酶的研究工具和作为选择性调节涉及多种疾病中任一种的病理发生的基因表达的治疗剂。反义技术是降低一种或多种特定基因产物表达的有效方法，因而可证明在多种治疗、诊断和研究应用中有独特的用处。化学修饰的核苷常规地用于掺入反义化合物以增强一种或多种性质，如核酶耐受性、药代动力学或对耙RNA的亲和性。反义技术发现以来，尽管知识扩展，还是有对具有更高效力、降低的毒性和更低价格的反义化合物的未满足的需求。直到本公开内容，高亲和性修饰还未用于设计在体内减少靶RNA的短反义化合物。这是由于针对15个核香酸或更短的序列用于在生命系统中减少标靶时靶向特异性的程度这一问题的考虑。以前的研究描述过的特异性越强因而潜在的效力越强是由长度为16-20个核碱基的反义化合物获得的。本公开内容描述的是将化学修饰的高亲和性核苷酸掺入反义化合物，使具有增强的效力和提高的治疗指标(therapeuticindex)。因此，本文提供的是用于降低体内靶RNA、含有高亲和性核苷酸修饰的短反义化合物。与以前描述过的反义化合物相比，此类短反义化合物在更低剂量时是有效的，实现了毒性和治疗费用的降低。发明概述本文公开的是短反义化合物和使用所述化合物降低细胞或组织中靶RNA表达的方法。在某些实施方案中，本文提供的是降低动物中靶表达的方法，包括对动物施用靶向于此类标靶的核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物是寡核苷酸化合物。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸的长度约8-16,优选9-15，更优选9-14,更优选10-14个核苷酸，并包含有翼位于每边侧面的缺口区，而每个翼独立地由1-3个核苷酸组成。优选的基序包括但不限于选自3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1的翼-脱氧缺口-翼基序。在一个优选的实施方案中，短反义寡核苷酸包含至少一个高亲和性修饰。在另一个实施方案中，高亲和性修饰包括化学修饰的高亲和性核苷酸。在一个优选的实施方案中，每个翼独立地由1-3个高亲和性修饰的核苷酸组成。在一个实施方案中，高亲和性修饰的核苷酸是糖4饰的核苷酸。在某些实施方案中，与更长的反义化合物相比，短反义化合物在消化道(gut)中表现出更强的摄取。因此，本文也提供在动物中降低标靶的方法，包括口服本发明的短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物靶向于编码蛋白质的核酸，所述蛋白质选自ApoB、SGLT2、PCSK9、SODl、CRP、GCCR、GCGR、DGAT2、PTP1B和PTEN。7本发明也提供治疗动物代谢病症的方法，包括对需要这样的治疗的动物施用短反义化合物，其靶向于涉及调控葡萄糖代谢或清除(clearance)、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号传导的核酸。本发明也提供提高动物中胰岛素敏感性、降低血糖或降低HbA,e的方法，包括对所述动物施用靶向于编码标靶的核酸的短反义化合物，所述标靶涉及葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号传导的调控。本发明也提供降低动物中总血清胆固醇、血清LDL、血清VLDL、血清HDL、血清甘油三酯、血清载脂蛋白(a)或游离脂肪酸的方法，包括对所述动物施用耙向于编码标耙的核酸的短反义化合物，所述标把涉及葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号传导的调节，其中所述短反义化合物长度为8-16个核苷酸并含有有翼位于每边侧面的缺口区，而每个翼独立地由1-3个高亲和性修饰的核苷酸组成。涉及对葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素信号传导的调节的特定靶包括但不限于GCGR和ApoB-100。因此，本发明提供的是靶向于编码GCGR和ApoB-100的核酸的短反义化合物和降低动物中所述耙和/或靶核酸的表达的方法。此外，本发明提供的是l巴向于编码GCGR和ApoB-100的核酸的短反义化合物用于治疗代谢或心血管疾病或状况的用途。在某些实施方案中，短反义化合物还包含缀合基团。缀合基团包括但不限于C,6和胆固醇。在某些实施方案中，短反义化合物包含至少一个修饰的核碱基、核苷间连接或糖模块(moiety)。在某些实施方案中，此类修饰的核苷间连接是硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施方案中，每个核苷间连接是硫代磷酸酯核苦间连接。在某些实施方案中，短反义化合物包含至少一个高亲和性修饰。在某些此类的实施方案中，高亲和性修饰是化学修饰的高亲和性核苦酸。在某些实施方案中，化学修饰的高亲和性核苷酸是糖修饰的核苷酸。在某些实施方案中，至少一个糖修饰的核香酸在糖的4，和2'位置间包含桥接(bridge)。每个糖修饰的核苷酸独立地为p-D或a-L糖构象。在某些实施方案中，每个所述高亲和性修饰的核苷酸为Tm值贡献每核苷酸至少1到4度。在某些实施方案中，每个所述糖修饰的核芬酸包含非H或OH的2'取代基。此类糖修饰8的核苷酸包括那些具有4，到2'桥接的双环糖模块的核苷酸。在某些实施方案中，2'取代基独立地为烷氧基、取代的烷氧基或卣素。在某些实施方案中，每个2'取代基为OCH2CH2OCH3(2'-MOE)。在某些实施方案中，短反义化合物具有一个或多个在糖的4，和2'位置之间含有桥接的糖修饰的核普酸，其中所述每个桥接独立地包含2到4个独立地选自下组的连接基团-[C&XRz)],,-C(R^C(R2)-、-C(R,一N-、-C—NR)—-C(二O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R!)2-、-SeO)x-和-N(R,)-;其中x为0、1或2;n为1、2、3或4;R,和R2独立地为H、保护基团、羟基、Q-Cu烷基、取代的d-C,2烷基、CVC,2烯基、取代的C2-C,2烯基、C2-C,2炔基、取代的CrC，2炔基、C5-C20芳基、取代的CVC2。芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、Cs-C7脂环基、取代的Cs-C7脂环基、卤素、OJ,、W2、SJ'、N3、COOJ!、酰基(C^O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(0)2-W或亚磺酰基(S(-O)-J0;并且每个J,和J2独立地为H、d-d2烷基、取代的CrQ2烷基、<32-<:12烯基、取代的C2-C,2烯基、C2-d2炔基、取代的C2-C!2炔基、Q-Cm芳基、取代的Q-C2Q芳基、酰基(C—0)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、C广C,2氨基烷基、取代的d-Q2氨基烷基或保护基团。一方面，每个所述的桥接独立地为-[C(R0(R2)]n-、-[C(R!)(R2)]tO-、-C(R,R2)-N(R0-O-或-C(RiR2)-O-N(R0-。另一方面，每个所述的桥接独立地为4'-(CH2)3-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-CH2-0-2'、4'-(CH2)2-0-2'、4'-CH2-0陽N(R,)-2'和4'-CH2-N(R0-O-2'-，其中每个Ri独立地为H、保护基团或Q-C,2烷基。在某些实施方案中，本文提供的是用于降低动物中与疾病状态相关的靶和/或靶RNA的短反义化合物。在某些实施方案中，本文提供的是使用短反义化合物降低动物中靶RNA表达的方法。在某些实施方案中，本文提供的是短反义化合物在制备治疗动物代谢病症的药物中的用途。在某些实施方案中，本文提供的是短反义化合物在制备用于在动物中增加胰岛素敏感性、降低血糖或降低HbAle的药物中的用途。本文还提供的是短反义化合物在制备用于在动物中降低总血清胆固醇、血清LDL、血清VLDL、血清HDL、血9清甘油三酯、血清载脂蛋白(a)或游离脂肪酸的药物中的用途。在某些实施方案中，本文提供的短反义化合物与长度为至少20个核苷酸的更长亲本反义寡核苷酸相比，在靶RNA敲低方面表现出同等的或增强的效力。在某些实施方案中，短反义化合物与亲本反义寡核苷酸相比表现出更快的作用(耙RNA减少)启动。在某些实施方案中，增强的效力在肾脏中。在某些实施方案中，靶RNA主要在肾脏中表达。在某些实施方案中，增强的效力在肝脏中。在某些实施方案中，靶RNA主要在肝脏中表达。发明详述如此处申明的，应当理解，前面的综述和以下的详述仅是示例性和阐述性的，并不作为本发明的限制。除非特别地另作说明，此处单数形式的使用包括复数形式。除非另作说明，本文使用的"或"意为"和/或"。此外，术语"包括(including)"和其他形式，如"包括(includes)"或"包括(included)"的使用是非限制性的。另外，除非特别地另作ft明，术语如"元件"或"组分"既包括含有一个单位的元件和组分，也包括含有多于一个亚单位的元件和组分。本文使用的章节标题仅为了有条理的目的而不应当理解为限制所述主专利申请、文章、书籍和专题论文)明确地为了任何目的通过提述整体并入本文。美国专利申请流水号10/712,795和10/200,710在此明确地为了任何目的通过纟是述整体并入本文。A.定义除非提供特定的定义，使用的关于本文描述的如下领域的流程和技术的术语是本领域公知的和普遍使用的分析化学、合成有机化学、和药物与制药化学的流程和技术。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制与递送、和对受试者的治疗。某些此类的技术和流程可以在下列文献中找到,例如"CarbohydrateModificationsinAntisenseResearch"SangviandCook编辑,AmericanChemicalSociety,WashingtonD.C.,1994;和"Remington'sPharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.,Easton,Pa"l她edition,1990;和为任何目的通过提述并入本文的文献。在允许的情况下(wherepermitted),本7>开内容全文中提到的所有专利、申请、乂〉布的申请和其他出版物和来自GenBank和其他数据库的序列均通过提述整体并入本文。10除非另外说明，下列术语具有以下含义本文使用的术语"核苷"是指含有核碱基和糖的葡基胺(glycosylamine)。核苷包括但不限于天然存在的核苷、脱碱基核苷(abasicnucleoside)、修饰的核苷和具有相似碱基和/或糖基的核苷。本文使用的术语"核苷酸"是指含有核碱基和糖(其含有与糖共价连接的磷酸基团)的葡糖胺(glycosomine)。核苷酸可以由多种取代基中的任一种进行修饰。本文使用的术语"核碱基"是指核苷或核苷酸的碱基部分。核碱基可含有能够与另一个核酸的碱基形成氢键的任何原子或原子组合。本文使用的术语"杂环碱基模块"是指含有杂环的核碱基。本文使用的术语"脱氧核糖核苷酸"是指在核苷酸糖模块的2'位置具有氬的核香酸。脱氧核糖核苷酸可以由多种取代基中的任一种进行修饰。本文使用的术语"核糖核苷酸"是指在核苷酸糖模块的2，位置具有羟基的核芬酸。核糖核苷酸可以由多种取代基中的任一种进行修饰。本文使用的术语"寡聚化合物"是指包含两个或更多个亚结构并能够与核酸分子的区域杂交的多聚结构。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡聚核苷。在某些实施方案中，寡聚化合物是寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是短反义化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物是嵌合寡核苷酸。本文使用的术语"单体"是指寡聚物的单个单元。单体包括但不限于无论是天然存在的还是修饰的核苷和核苦酸。本文所使用的"寡聚核苦，，是指核苷间连接不含有磷原子的寡核苷酸。本文使用的术语"寡核苷S臾"是指含有多个连接的核苷酸的寡聚化合物。在某些实施方案中，寡核苷酸的一个或多个核苷酸是修饰的。在某些实施方案中，寡核苷酸包含核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)。在某些实施方案中，寡核苷酸由天然和/或非天然存在的核碱基、糖和共价核苷酸间连接组成，并还可包括非核酸缀合物。本文所使用的"核苦酸间连接"是指相邻核苷酸之间的共价连接。本文使用的术语"单体连接"是指两个单体之间的共价连接。单体连接包括但不限于核苦酸间连接和核苦间连接。11本文所使用"天然存在的核苷酸间连接"是指3，到5'的磷酸二酯连接。本文使用的术语"反义化合物"是指同与其可杂交的靶核酸分子至少部分地互补的寡聚化合物。在某些实施方案中，反义化合物调节(增强或降低)耙核酸的表达。反义化合物包括但不限于寡核苷酸、寡聚核苷、寡核苷酸类似物、寡核香酸模拟物(mimetic)等化合物和这些化合物的嵌合组合物。因此，尽管所有反义化合物都是寡聚化合物，但并非所有的寡聚化合物都是反义化合物。本文使用的术语"反义寡核苷酸"是指为寡核苦酸的反义化合物。本文使用的术语"亲本反义寡核苷酸"是指长度为20个核苷酸的寡核苷酸，其具有10个2'-脱氧核糖核苷酸的脱氧缺口区，该缺口区侧翼是各自具有5个2，-O-(2-曱氧乙基)核糖核苷酸的第一和第二翼区(5-10-5MOE缺口聚物)，并且所述长度为20个核苷酸的寡核苷酸包含将其作为亲本的短反义化合物对应的序列。本文使用的术语"短反义化合物"是指长度约为8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物具有至少一个高亲和性修饰。本文使用的术语"短反义寡核苷酸"是指长度约为8、9、10、11、12、13、14、15或16个核苷酸的反义寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸具有至少一个高亲和性修饰。本文使用的术语"短缺口聚物"是指具有第一和第二翼区和长度为2到14个核碱基的缺口区的短反义寡核苷酸，其中每个翼区独立地为1到3个核苷酸长。本文使用的术语"基序"是指短反义化合物中未修饰的和修饰的核苷酸的模式。本文使用的术语"嵌合反义寡聚物"是指至少一个糖、核碱基或核苷间连接与同一反义寡聚化合物内至少一个其它的糖、核碱基或核苷间连接相比时有不同修饰的反义多聚化合物。其余的糖、核碱基和核香间连接可以独立地为修饰的或未修饰的、相同的或不同的。本文使用的术语"嵌合反义寡核苷酸"是指至少一个糖、核碱基或核苷间连接与同一反义寡核苷酸内至少一个其它的糖、核碱基或核普间连接相比时有不同修饰的反义寡核苷酸。其余的糖、核碱基和核苷间连接可以独立地为修饰的或未修饰的、相同的或不同的。本文使用的术语"混合主链反义寡核苷酸"是指反义寡核苷酸中至少一个核苦间连接与反义寡核苷酸中至少一个其它核苷间连接不同的反义寡核普酸。本文使用的术语"靶"是指期望对其进行调节的蛋白质。本文使用的术语"靶基因"是指编码靶的基因。本文使用的术语"靶核酸"和"编码靶的核酸分子"是指其表达和活性是能够通过反义化合物来调节的任何核酸分子。靶核酸包括但不限于从编码靶的DNA转录的RNA(包括但不限于前mRNA和mRNA或其部分)，和从此类RNA衍生的cDNA，和miRNA。例如，扭核酸可以是其表达与特定病症或疾病状态相关的细胞基因(或由此基因转录的mRNA)或来自感染剂的核酸分子。本文使用的术语"靶向(targeting)，，或"靶向于(targetedto)"是指反义化合物与特定靶核酸分子或靶核酸分子内核苷酸的特定区域的结合。本文使用的术语"5，靶位点"是指与特定反义化合物最5'端核苷酸互补的輩巴核酸上的核苷酸。本文使用的术语"3，靶位点"是指与特定反义化合物最3，端核普酸互补的把核酸上的核普酸。本文使用的术语"靶区"是指靶核酸上与一个或多个反义化合物互补的部分。本文使用的术语"靶区段"是指靶核酸内更小的区域或区域的亚部分。本文使用的术语"核碱基互补性"是指一个核碱基能够与另一个核碱基进行碱基配对。例如，在DNA中，腺噪呤(A)与胸腺嘧啶(T)互补。例如，在RNA中腺。票呤(A)与尿嘧啶(U)互补。在某些实施方案中，互补核碱基是指反义化合物中能够与其靶核酸上的核碱基进行碱基配对的核碱基。例如，如果反义化合物特定位置上的核碱基能够与耙核酸特定位置上的核碱基形成氢键，那么在所述寡核苷酸与所述靶核酸之间形成氢键的位置则被认为在那一对核碱基对处是互补的。本文使用的术语"非互补核碱基"是指不彼此形成氢键或以其它方式(otherwise)支持杂交的核碱基对。本文使用的术语"互补"是指多聚化合物与另一多聚化合物或核酸通过13核^喊基互补性进行杂交的能力。在某些实施方案中，当反义化合物和靶分子中各有足够数量的相应位置由能够相互成键以允许反义化合物和靶之间稳定结合的碱基对占据时，则反义化合物与其靶是互补的。本领域技术人员可以认识到的是，包含^l晉配而不消除寡聚化合物保持结合的能力是可能的。因此，本文描述的是可以包含多至约20%错配核苷酸(即不是与靶的相应核苷酸互补的核碱基)的反义化合物。优选地，反义化合物包含不超过约15%、更优选地不超过约10%、最优选地不超过5%错配或没有错配。其余的核苷酸是互补的或不影响杂交的核碱基(如通用碱基)。本领域普通技术人员会认识到本文提供的化合物与靶核酸至少80%、至少85°/。、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或至少100%互补。本文使用的术语"错配"是指互补寡聚化合物内非互补的核碱基。本文所使用的"杂交，，是指互补寡聚化合物(如反义化合物及其靶核酸)的配对。尽管不局限于特定的机理，但是最普通的配对机理涉及氢键的形成，其可以是互补核苦或核苷酸碱基(核碱基)之间的Watson-Crick、Hoogsteen或反Hoogsteen氩键键合。例如，天然碱基腺。票呤是与天然核碱基胸腺嘧啶和尿嘧咬通过氪键形成配对的核碱基。天然碱基鸟。票呤是与天然碱基胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶互补的核碱基。杂交可以在不同的情况下发生。本文使用的术语"特异地杂交，，是指寡聚化合物与一个核酸位点以比与另一个核酸位点杂交更强的亲和力杂交的能力。在某些实施方案中，反义寡核苷酸特异地与多于一个的靶位点杂交。本文所使用的"设计(designing)"或"设计为(designedto)"是指设计特异地与所选核酸分子杂交的寡聚化合物的过程。本文使用的术语"调节，，是指当与调节前的功能或活性水平相比时功能或活性的扰动(perturbation)。例如，调节包括基因表达或增加(刺激或诱导)或降低(抑制或减少)的改变。作为另一个实例，表达的调节可包括前mRNA加工时对剪接位点选#^的扰动。本文使用的术语"表达"是指使基因的编码信息转化为在细胞中存在并行使功能的结构的所有功能和步骤。此类结构包括但不限于转录和翻译的产物。本文所使用的"变体"是指可由DNA的同一基因组区域产生的可供选择的RNA转录物。变体包括但不限于"前mRNA变体"，其是由相同基因组14DNA产生的转录物，该转录物不同于由相同基因组DNA产生的其他转录物之处在于它们的起始或终止位置，并且所述转录物包含内含与外显序列。变体也包括但不限于那些具有替代的剪接点(splicejunction)或替代的起始与终止密码子的变体。本文所使用的"高亲和性修饰的单体，，是指与天然存在的单体相比，具有至少一个修饰的核碱基、核苷间连接或糖模块的单体，而所述修饰增强了包含此高亲和性修饰单体的反义化合物对其靶核酸的亲和性。高亲和性修饰包括但不限于含有2'修饰糖的单体(如核苷和核苷酸)。本文使用的术语"2，修饰的(2，-modified)"或"2，取代的(2，-substituted)"是指在2'位置含有非H或OH取代基的糖。2'修饰的单体包括但不限于BNA和具有如下2，取代基的单体(如核苷和核苷酸)如烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C广C,o烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(RJ(Rn)或0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn),其中Rm和RJ虫立地为H或取代的或未取代的d-d。烷基)。在某些实施方案中，短反义化合物包含不具有2，-0(CH2)。H分子式的2'修饰单体，其中n为l-6。在某些实施方案中，短反义化合物包含不具有2，-OCH3分子式的2，修饰单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含不具有所述分子式，或可供选择的2，-0(CH2)2OCH3分子式的2，修饰单体。本文使用的术语"双环核酸"或"BNA"或"双环核苷"或"双环核苷酸"是指核苷的呋喃糖模块包含连接呋喃糖环上两个碳原子的桥接，因而形成双环系统的核苷或核苷酸。除非另作说明，本文所使用的术语"亚曱氧基BNA"单独使用是指(3-D-亚甲氧基BNA。本文使用的术语"MOE"是指2，-曱氧乙基取代基。本文使用的术语"缺口聚物"是指含有中心区域("缺口")和在中心区域每一侧的区域("翼，，)的嵌合寡聚化合物，其中所述缺口包含至少一个与每个翼中的修饰不同的修饰。这些修饰包括核碱基、单体连接和糖修饰，以及修饰的缺失(未修饰的)。因此，在某些实施方案中，每个翼中的核苷酸连接与缺口中的核苷酸连接是不同的。在某些实施方案中，每个翼含有具高亲和性修饰的核苷酸而缺口含有不具有那种修饰的核香酸。在某些实施方案中，缺口中的核苷酸与翼中的核苷酸都含有高亲和性修饰，但是缺口中的高亲和性修15饰与翼中的高亲和性修饰是不同的。在某些实施方案中，每个翼中的修饰是彼此相同的。在某些实施方案中，翼中的修饰彼此不同。在某些实施方案中，缺口中的核苷酸是未修饰的而翼中的核苷酸是修饰的。在某些实施方案中，每个翼中的修饰是相同的。在某些实施方案中，一个翼中的修饰与另一个翼中的修饰不同。在某些实施方案中，短反义化合物是缺口中含有2，-脱氧核苷酸并且翼中含有具高亲和性修饰的核苷酸的缺口聚物。本文使用的术语"前体药物"是指制备为非活性形式而在体内或胞内通过内源性酶或其他化学物质和/或条件转化为其活性形式(即药物)的治疗剂。本文使用的术语"药学可接受的盐"是指活性化合物的盐，其保留了活性化合物期望的生物活性而没有赋予不期望的对其的毒理作用。本文使用的术语"帽状结构"或"末端帽模块"是指已经掺入在反义化合物任一末端的化学修饰。本文使用的术语"防止"是指延迟或预防(forestall)状况或疾病的启动或发展一段时间，从几小时到几天，优选地从几周到几个月。本文使用的术语"改进"是指状况或疾病严重程度的至少一个指标的减弱。指标的严重程度可以用本领域技术人员公知的主观的或客观的测量来确定。本文使用的术语"治疗"是指施用本发明的组合物以实现疾病或状况的改变或改善。阻止、改进和/或治疗可能需要在常规间隔或在疾病或状况发作之前施用多次剂量以改变疾病或状况的进程。此外，在单个个体中可以相继使用或同时使用单一作用剂用于对状况或疾病的每次阻止、改进和治疗。本文使用的术语"药剂"是指当为受试者施用时可提供治疗益处的物质。本文使用的术语"治疗有效量"是指给动物提供治疗益处的治疗剂的量。如本文使用的，"施用"是指对动物提供药剂，包括但不限于由医务专业人员施用和自行施用。本文使用的术语"共施用"是指对动物施用两种或更多种药剂。两种或更多种药剂可以在单个药物组合物或可以在分别的药物组合物中。两个或更多个药剂中的每一个可以通过相同或不同的施用途径施用。共施用包括平行或相继施用。本文使用的术语"药物组合物"是指适合对个体施用的物质的混合物。例如，药物组合物可以包含反义寡核苦酸和无菌水溶液。本文使用的术语"个体，，是指选择的接受治疗或疗法的人或非人的动物。本文使用的术语"动物"是指人或非人的动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、犬、猫、猪和非人的灵长类，包括但不限于猴子和黑猩猩。本文使用的术语"受试者"是指药物组合物施用给的动物，包括但不限于人。本文使用的术语"持续期"是指活性或事件持续的时间段。在某些实施方案中，治疗的持续期是施用药剂剂量的持续的时间段。本文使用的术语"非消化道施用"是指通过注射或灌注施用。非消化道施用包括但不限于皮下施用、静脉内施用或肌内施用。本文使用的术语"皮下施用"是指皮肤下的施用。"静脉内施用"是指施用到静脉内。本文使用的术语"剂量"是指单次施用提供的药剂的特定量。在某些实施方案中，一次剂量可以通过两个或更多个丸剂(boluses)、片剂或注射剂施用。例如，在某些实施方案中，当需要皮下施用时，需要的剂量要求单次注射不容易实现的体积。在这样的实施方案中，两次或更多次注射可以用来获得需要的剂量。在某些实施方案中，一次剂量可以通过两次或更多次注射施用以使个体的注射位点反应最小化。本文所使用的术语"剂量单元"是指提供药剂的形式。在某些实施方案中，剂量单元是含有冻干的反义寡核苷酸的小管。在某些实施方案中，剂量单元是含有重组(reconsituted)反义寡核苦酸的小管。本文使用的术语"药剂"是指对个体施用时提供治疗益处的物质。例如，在某些实施方案中，反义寡核苷酸是药剂。本文使用的术语"活性药物成分"是指药物组合物中提供期望效果的物质。本文使用的术语"治疗有效量"是指对个体提供治疗益处的药剂量。在某些实施方案中，反义化合物的治疗有效量是需要施用以获得可观察到的益处的量。本文使用的术语"高胆固醇血症，，是指以增高的血清胆固醇为特征的状况。本文使用的术语"高脂血症"是指以增高的血清脂质为特征的状况。本文使用的术语"高甘油三酯血症，，是指以增高的甘油三酯水平为特征17的状况。本文使用的术语"非家族性高胆固醇血症，，是指不是由单一遗传性基因突变导致的以增高的胆固醇为特征的状况。本文使用的术语"多基因高胆固醇血症，，是指由多种遗传因子的影响导致的、以增高的胆固醇为特征的状况。在某些实施方案中，多基因高胆固醇血症可能因饮食摄入的脂质而恶化。本文使用的术语"家族性高月旦固醇血症(familialhypercholesterolemia)(FH)，，是指以LDL-受体(LDL-R)中的突变、显著增高的LDL-C和动脉粥样硬化的过早发作(prematureonset)为特征的常染色体显性代谢病症。当个体符合下列标准的一条或多条时可将其诊断为家族性高胆固醇血症遗传检测确认2个突变的LDL-受体基因、遗传检测确认一个突变的LDL-受体基因、未治疗的血清LDL-胆固醇高于500mg/dL的病史、10岁前的腱和/或皮肤的黄瘤病(xanthoma)或父母双方在降低脂质的治疗之前均有记录的与杂合性家族性高胆固醇血症吻合的增高的血清LDL-胆固醇水平。本文使用的术语"纯合性家族性高胆固醇血症(homozygousfamilialhypercholesterolemia)，，或"HoFH，，是指以母体和父体LDL-R基因的突变为特4i的状况。本文使用的术语"杂合性家族性高胆固醇血症(heterozygousfamilialhypercholesterolemia)，，或"HoFH，，是指以母体或父体LDL-R基因的突变为特4正的状况。本文使用的术语"混合性血脂障碍，，是指以增高的血清胆固醇和增高的血清甘油三酯为特征的状况。本文使用的术语"糖尿病血脂障碍(diabeticdyslipidemia)，，或"伴有血脂障碍的II型糖尿病(TypeIIdiabeteswithdyslipidemia)"是指以II型糖尿病、降低的HDL-C、增高的血清甘油三酯和增高的小致密LDL颗粒为特征的状况。本文使用的术语"冠心病等危症(CHDriskequivalents)"是指表示存在高冠心病风险的临床动脉硬化疾病的指征。例如，在某些实施方案中，冠心病等危症包括但不限于临床冠心病、症状性颈动脉疾病、外周动脉疾病和/或腹主动脉瘤。本文使用的术语"非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease)(NAFLD)"是指以不因过量酒精使用(如酒精消费量超过20g/day)导致的肝脏脂肪炎症为特征的状况。在某些实施方案中，NAFLD与胰岛素耐受和代请f综合症有关。本文使用的术语"非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis)(NASH)"是指以肝脏炎症和脂肪与纤维组织的积累为特征，而非由于过量酒精使用引起的状况。NASH是NAFLD的极端形式。本文使用的术语"主要风险因子(majorriskfactors)"是指对特定疾病或状况的高风险有贡献的因子。在某些实施方案中，冠心病的主要风险因子包括但不限于吸烟、高度紧张、低HDL-C、冠心病家族史和年龄。本文使用的术语"冠心病风险因子(CHDriskfactors)"是指冠心病等危症和主要风险因子。本文使用的术语"冠心病(coronaryheartdisease)(CHD)"是指为心脏供血和氧气的血管的窄化，其经常导致动脉粥样硬化。本文使用的术语"降低的冠心病风险"是指个体发生冠心病的可能性降低。在某些实施方案中，冠心病风险的降低是通过一个或多个CHD风险因子的改善来测量的，例如LDL-C水平的降低。本文使用的术语"动脉粥样硬化(atherosclerosis)"是指影响大动脉和中等大小动脉的动脉硬化并以脂肪沉积的出现为特征。所述脂肪沉积称为"粉瘤(atheromas)"或"蚀斑(plaques)",其主要由胆固醇与其他脂肪、钙和疤痕组织组成并损害动脉的铺陈(lining)。本文使用的术语"冠心病史(historyofcoronaryheartdisease)"是指在个体或个体的家族成员的医疗史上临床上明显的冠心病的出现。本文4吏用的术i吾"冠心病的早发(Earlyonsetcoronaryheartdisease)"是指50岁之前冠心病的确诊。本文使用的术语"抑制素不容许个体(statinintolerantindividual)"是指作为抑制素治疗的结果，经历胰腺激酶增加、肝功能测试异常、肌肉疼痛或中枢神经系统副作用中的一种或多种的个体。本文使用的术语"效力(efficacy)"是指产生期望的效果的能力。例如，降脂治疗的效力可以是一种或多种下列物质浓度的降低LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、ApoB、脂蛋白(a)或甘油三酯。本文使用的术语"可接受的安全谱(acceptablesafetyprofile)"是指临床上可接受限度内的副作用的模式。19本文使用的术语"副作用"是指由治疗引起的除期望的作用之外的生理反应。在某些实施方案中，副作用包括但不限于注射位点反应、肝功能测试异常、视网膜功能异常、肝中毒、视网膜中毒、中枢神经系统异常和肌病(myopathies),例如，血清中提高的转氨酶水平可以指示肝中毒或肝功能异常。例如，提高的胆红素可以指示肝中毒或肝功能异常。本文使用的术语"注射位点反应(injectionsitereaction)"是指个体中注射位点的皮肤发炎或异常发红。本文使用的术语"个体遵从(individualcompliance)"是指个体对推荐的或处方的治疗方法的遵守。本文使用的术语"降脂治疗(lipid-loweringtherapy)"是指提供给个体的降低个体中一种或多种脂质的治疗之道。在某些实施方案中，提供降脂治疗以降低个体中ApoB、总月旦固醇、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、甘油三酯、小致密LDL颗粒、和Lp(a)中的一种或多种。本文使用的术语"降脂剂(lipid-loweringagent)"是指提供给个体以获得个体中脂质降低的治疗剂。例如，在某些实施方案中，为个体"t是供降脂剂以降低ApoB、LDL-C、总胆固醇和甘油三酯中的一种或多种。本文使用的术语"LDL-C目标(LDL-Ctarget)"是指降脂治疗之后期望的LDL-C水平。本文使用的术语"遵从"是指个体对推荐的治疗方法的遵守。本文使用的术语"推荐的治疗"是指由医务专业人员推荐的治疗、改善或防止疾病的治疗之道。本文使用的术语"低LDL-受体活性(lowLDL-receptoractivity)"是指没有足够的高到維持血流中临床可接受的LDL-C水平的LDL-受体活性。本文使用的术语"心血管后果(cardiovascularoutcome)"是指重大的不利心血管事件的发生。本文使用的术语"改善的心血管后果，，是指重大的不利心血管事件发生或其风险的减少。重大的不利心血管事件的实例包括^f旦不限于死亡、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心搏停止和心房节律紊乱。本文使用的术语"心血管后果的替代标志物(surrogatemarkersofcardiovascularoutcome)"是指心血管事件或其风险的间接指示物。例如心血管后果的替代标志物包括颈动脉中膜厚度(CIMT)。心血管后果的替代标志物的另一个实例包括粉瘤大小。粉瘤大小可以由血管内超声(IVUS)确定。本文使用的术语"增高的HDL-C(increasedHDL-C)，，是指个体的血清HDL-C随时间的增加。本文使用的术语"降脂(lipid-lowering)，，是指个体的一种或多种血清脂质随时间的减少。本文使用的术语"代谢病症"是指以代谢功能的改变或扰乱为特征的状况。"代谢的(metabolic)，，或"代谢(metabolism)"是本领域公知的术语，通常包括生命体内发生的生化过程的全部范畴。代谢病症包括但不限于高血糖、前期糖尿病、糖尿病(I型和II型)、肥胖、胰岛素耐受和代谢综合症。本文使用的术语"代谢综合症(metabolicsyndrome)"是指代谢起始的脂质和非脂质心血管风险因子的集合。它与称为胰岛素耐受的广义代谢病症紧密地联系。全国胆固醇教育计划(TheNationalCholesterolEducationProgram)(NCEP)成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII)(ATPIII)建立了诊断代谢综合症的标准，即当五个风险决定因素中的三个或更多个出现时。所述五个风险决定因素是以男性腰围大于102cm和女性腰围大于88cm定义的腹部肥胖、大于或等于150mg/dL的甘油三酯水平、男性小于40mg/dL和女性小于50mg/dL的HDL胆固醇水平、大于或等于130/85mmHg的血压和大于或等于110mg/dL的禁食葡萄糖水平。这些决定因素可以容易地在临床实践中测量(JAMA,2001,285:2486-2497)。本文使用的术语"烷基"是指包含多至24个碳原子的饱和直链或支链碳氪自由基。烷基的实例包括但不限于曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基等。烷基通常包括1到约24个碳原子，更通常的是1到约12个碳原子(Q-d2烷基)，而1到6个碳原子是更优选的。本文使用的术语"低级烷基"包括1到约6个碳原子。本文使用的烷基可以任选地包含一个或多个其他取代基。本文使用的术语"烯基"是指含有多至24个碳原子并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链碳氢链自由基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、l-甲基-2-丁-l-酰基(l-methyl-2-buten-l-yl)、双烯(如1,3-双丁烯)等。烯基通常包括2到约24个碳原子，更通常2到约12个碳原子，而2到约6个碳原子是更优选的。本文使用的烯基可以任选地包含一个或多个其他取代基。■21本文使用的术语"炔基"是指含有多至24个碳原子并具有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳氢链自由基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、l-丁炔基等。炔基通常包括2到约24个碳原子，更通常2到约12个碳原子，而2到约6个碳原子是更优选的。本文使用的炔基可以任选地包含一个或多个其他取代基。本文使用的术语"氨基烷基"是指氨基取代的烷基自由基。此术语意在包括在任何位置具有氨基取代基的CrCu烷基基团，并且其中所述烷基基团将氨基烷基附接到母分子上。氨基烷基的烷基和/或氨基部分可以进一步地由取代基取代。本文使用的术语"脂肪基，，是指包括多至24个碳原子的直链或支链碳氢自由基，其中任意两个碳原子之间的饱和状态是单键、双键或三键。脂肪基优选地包含1到约24个碳原子，更通常为1到约12个碳原子，而1到约6个碳原子是更优选的。脂肪基的直链或支链可以被一个或多个包括氮、氧、硫和磷在内的杂原子打断。此类被杂原子打断的脂肪基包括但不限于多聚烷氧基，例如聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycols)、聚胺(polyamines)和聚亚胺(polyimines)。本文使用的脂肪基也可任选择地包含其他的取代基。术语"脂环的(alicyclic)"或"脂环基(alicyclyl)"是指其中的环是脂肪性的环状系统。所述环系统可以包含一个或多个环，其中至少一个环是脂肪性的。优选的脂环包括环上具有约5个到约9个碳原子的环。本文使用的脂环可以任选地包含其他取代基。本文使用的术语"烷氧基"是指烷基与氧原子之间形成的自由基，其中的氧原子用以将此烷氧基结合到母分子上。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基(sec-butoxy)、叔丁氧基(teW-butoxy)、正戊氧基、新戊氧基(neopentoxy)、正己氧基等。本文使用的烷氧基可以任选地包含其他取代基。本文使用的术语"卤(halo)"和"囟素(halogen)"是指选自氟、氯、溴和石典的原子。本文使用的术语"芳基(aryl)"或"芳香的(aromatic)"是指具有一个或多个芳香环的单环或多环碳环的环状系统自由基。芳香基的实例包括但不限于苯基、萘基(naphthyl)、四氢化萘(tetrahydronaphthyl)、茚满基(indanyl)、茚基(idenyl)等。优选的芳香环系统的一个或多个环含有约5到约20个碳原子。22本文使用的芳基可以任选地包含其他取代基。本文使用的术语"芳烷基(aralkyl)"或"芳基烷基(arylalkyl)"是指烷基和芳基之间形成的自由基，其中所述烷基用以将芳烷基附接到母分子。实例包括但不限于苯甲基(benzyl)、苯乙基(phenethyl)等。本文使用的芳烷基可以任选地包含其他附接到烷基、芳基或形成所述自由基的两个基团上的取代基。本文使用的术语"杂环基，，是指包括至少一个杂原子的自由基单环或多环环状系统，其可以是不饱和的、部分饱和的或完全饱和的，因而包括杂环芳基。杂环基也意在包括融合的环系统，其中一个或多个融合环包含至少一个杂原子而其他环可以包括一个或多个杂原子或任选地不包含杂原子。杂环基通常包括至少一个选自硫、氮或氧的原子。杂环基的实例包括[1,3]二氧戊环([l,3]dioxolane)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、。比。坐烷基(pyrazolidinyl)、咪口坐淋基(imidazolinyl)、咪唾烷基(imidazolidinyl)、口底咬基(piperidiny1)、哌。秦基(piperaziny1)、噁唑烷基(oxazolidiny1)、异噁唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基(morpholinyl)、p塞唑烷基(thiazolidinyl)、异。塞唑烷基(isothiazolidinyl)、p奎楚p林基(quinoxalinyl)、p达口秦酉同基(pyridazinonyl)、四氢p夫喃基(tetrahydrofuryl)等。本文使用的杂环基可以任选地包含其他取代基。本文所使用的"杂芳基(heteroaryl)"和"杂芳香基(heteroaromatic)"是指含有单环或多环的芳香环、环系统或融合环系统的自由基，其中至少一个环是芳香环并包含一个或多个杂原子。杂芳环也意在包括融合环系统(包括其中一个或多个融合环不含杂原子的系统)。杂芳基通常包含一个选自硫、氮或氧的环上原子。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基(pyridinyl)、吡。秦基(pyrazinyl)、n密口定基(pyrimidinyl)、。比p各基(pyrrolyl)、p比口坐基(pyrazolyl)、口米口坐基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基(isooxazolyl)、p塞二唑基(thiadiazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、苯石克基(thiophenyl)、呋喃基(furanyl)、四氢喹淋基(quinolinyl)、异四氢查淋基(isoquinolinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并噁峻基(benzooxazolyl)、p金鬼啉基(quinoxalinyl)等。杂芳自由基可以直接地或通过例如脂肪基或杂原子的连接性部分附接到母分子。本文使用的杂芳基可以任选地包含其他取代基。本文使用的术语"杂芳基烷基(heteroarylalkyl)"是指具有可以将杂芳基烷基附接到母分子的烷基自由基的如前定义的杂芳基。实例包括但不限于吡啶曱基(pyridinylmethyl)、嘧。定乙基(pyrimidinylethyl)、萘。定丙基(napthyridinylpropyl)等。在杂芳基或烷基部分的一个或两个上，本文使用的杂芳基烷基可以任选地包含其他取代基。本发明使用的术语"单环或多环结构，，包括具有融合环或连接环的单环或多环的所有环系统，其意在包括单独选自以下的单环或混合环系统脂肪基、脂环基、芳基、杂环芳基、芳烷基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂环芳香基和杂芳基烷基。这些单环和多环结构可以包括均一的或具有不同饱和度(包括完全饱和、部分饱和或完全不饱和)的环。每个环可以包括选自C、N、O和S的原子以产生杂环的环和仅包括C环的环，它们可以用混合的基序来表示，例如苯并咪唑(benzimidazole),其中一个环仅含碳环原子而融合的环含有2个氮原子。单环或多环结构还可以由取代基取代，例如有两个O基团附接到其中一个环上的酜亚胺(phthalimide)。另一方面，单环或多环结构可以直接通过环上原子、通过取代基或双功能的连接性模块附接到母分子上。本文使用的术语"酰基(acyl)"是指由有机酸除去羟基形成的并具有通式-C(O)-X的自由基，其中X通常是脂肪基、脂环基或芳香基。实例包括脂肪!炭基(aliphaticcarbonyls)、芳香!炭基(aromaticcarbonyls)、月旨肪石克酰基(aliphaticsulfonyl)、芳香亚硫酰基(aromaticsulfinyls)、月旨肪亚石克酰基(aliphaticsulfinyls)、芳香石奔酉臾酯(aromaticphosphates),月旨肪石岸酉臾酉旨(aliphaticphosphates)等。本文使用的酰基可以任选地包含其他取代基。术语"烃基(hydrocarbyl)"包括含有C、0和H的基团。其包括具有任意饱和度的直链、支链和环状基团。这些烃基基团可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子并可由一个或多个取代基单取代或多取代。本文使用的术语"取代基(substituent)，，或"取代基团(substituentgroup)"包括通常加到其他基团或母化合物上以增强期望的特性或提供期望的作用的基团。取代基可以是受到保护的或未受到保护的，并可以加到母化合物的一个可用位点或多个可用位点。取代基也可以由其他取代基进一步取代并可直接地或通过连接性基团(如烷基或烃基)附接到母化合物。这些基团包括但不限于卣素、羟基、烷基、烯基、炔基、酰基(-C(O)Raa)、羧基(-C(O)O-Raa)、脂肪基、脂环基、烷氧基、取代的氧基(-O-RJ、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环芳基烷基、氨基(-NRbbR^)、亚胺基一NRbb)、酰胺基(-C(O)NRbbRcc或-N(Rbb)C(O)Raa)、叠氮基(-N》、硝基(-N02)、氰基(-CN)、脲基(carbamido)24(-OC(0)NRbbR^或陽N(Rbb)C(0)ORaa)、脲基(ureido)(-N(Rbb)C(0)NRbbRcc)、硫脲基(thioureido)(-N(Rbb)C(S)NRbbRce)、胍基(-N(Rbb)C—NRbb)NRbbRee)、脒基(-C(=NRbb)NRbbRcc或-N(Rbb)C(NRbb)Raa)、硫醇基(-SRbb)、亚磺酰基(-S(O)Rbb)、磺酰基(-S(0)2Rbb)、磺胺基(-S(0)2NRbbRce或-N(Rbb)S(0)2Rbb)和缀合基团。其中每个Raa、Rbb和Rec独立地为H、任选地连接的化学官能团或另外的取代基(其优选的列表包括但不限于H、烷基、烯基、炔基、脂肪基、烷氧基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、脂环基、杂环基和杂芳基烷基)。B.特定寡聚化合物在某些实施方案中，与天然存在的寡聚体例如DNA或RNA相比较，以化学方法修饰寡聚化合物是理想的。某些此类的修饰改变寡聚化合物的活性。某些此类化学修饰可以通过下列途径改变活性，例如增强反义化合物对其耙核酸的亲和性，提高其对一种或多种核酶的耐受性，和/或改变寡聚化合物的药代动力学或组织分布。在某些情况下，增强寡聚化合物对其靶亲和性的化学方法的使用使更短寡聚化合物的使用成为可能。1.某些单体在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个修饰的单体。在某些此类的实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个高亲和性单体。在某些实施方案中，这样的高亲和性单体选自含有2，-修饰糖的单体(如核苷与核苷酸)，包括但不限于BNA和具有如以下2，-取代基的单体(如核苷与核苷酸)烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C广CK)烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、或0-CH2-C(=0)-N(Rra)(Rn),其中每个Rm和RJ虫立地为H或者取代或未取代的d-C,o烷基。在某些实施方案中，包括但不限于本发明的短反义化合物的寡聚化合物包含一个或多个高亲和性单体，条件是所述寡聚化合物不包含含有2，-0(CH2)nH的核苦酸，其中n为1到6。在某些实施方案中，包括但不限于本发明的短反义化合物的寡聚化合物包含一个或多个高亲和性单体，条件是所述寡聚化合物不包含含有2，-OCH3或2，-0(CH2)2OCH3的核苷酸。在某些实施方案中，包括但不限于本发明的短反义化合物的寡聚化合物包含一个或多个高亲和性单体，条件是所述寡聚化合物不包含a-L-亚曱氧基25(4,-CH2-0-2，)BNA。在某些实施方案中，包括但不限于本发明的短反义化合物的寡聚化合物包含一个或多个高亲和性单体，条件是所述寡聚化合物不包含f3-D-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA。在某些实施方案中，包括但不限于本发明的短反义化合物的寡聚化合物包含一个或多个高亲和性单体，条件是所述寡聚化合物不包含a-L-亚甲氧基(4，-CHrO-2，)BNA或卩-D-亚曱氧基(4，-012-0-2，)BNA。a.某些核》成基核苷天然存在的碱基部分通常是杂环碱基。这些杂环碱基中最普通的两类是。票呤和嘧啶。对于包含五元呋喃糖的那些核苷，磷酸基团可以连接到糖的2'、3'或5，羟基部分。为了形成寡核苷酸，那些磷酸基团彼此共价连接相邻的核香形成线性的多聚化合物。在寡核苷酸内，通常认为磷酸基团形成了寡核苦酸的核香酸间主链。天然存在的DNA的或RNA的连接或主链是3，到5，的磷酸二酯连接。除"未修饰的"或"天然的"核碱基(例如嘌呤核碱基腺噤呤(A)和鸟噪呤(G),和嘧啶核碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U))之外，本领域技术人员公知的许多修饰的核碱基或核碱基模拟物也适用于本文描述的化合物。在某些实施方案中，修饰的核碱基是结构上与母核碱基非常相似的核碱基，例如7-脱氮杂噤呤、5-曱基胞嘧啶或G-夹(G-clamp)。在某些实施方案中，核碱基模拟物包括更复杂的结构，例如三环吩噁。秦(phenoxazine)核碱基模拟物。制备上述修饰核碱基的方法是本领域技术人员公知的。b.某些糖本文提供的寡聚化合物可以包含一个或多个含有修饰的糖模块的单体，包括核苷或核苷酸。例如，核苷的呋喃糖环可以通过许多方法修饰，包括但不限于添加取代基，桥接两个非双取代的(geminal)环上原子以形成双环核酸(BNA)。在某些实施方案中，寡聚化合物包括一个或多个BNA单体。在某些此类的实施方案中，BNA包括但不限于如图1所示的(A)a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA，(B)卩-D-亚曱氧基(4，-012-0-2，)BNA,(C)亚乙基氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA，(D)氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和(E)氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。(A)(B)(C)(D)(E)图1.某些BNA结构在某些实施方案中，BNA化合物包括但不限于在糖的4，和2'位置之间具有至少一个桥接的化合物，其中每个桥接独立地含有1个或2到4个独立地选自下组的连接基团-[C(R,)(R2)]n-、-C(R,)K:(R2)-、-C(R,)二N-、-C(=NR,)-、-C(=0)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R,)2-、-S(K))x-和-N(R!)-;其中x为0、1或2;n为1、2、3或4;每个R^和R2独立地为H、保护基团、羟基、d-Cu烷基、取代的C,-C,2烷基、C2-Cu烯基、取代的C2-C,2烯基、C广C,2炔基、取代的C广d2炔基、CVC20芳基、取代的CVC20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、Cs-C7脂环自由基、取代的Cs-C7脂环自由基、卤素、OJpW2、SJ,、N3、COOJ!、酰基(C(O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(K))2-J!)或亚磺酰基(S(O)-J]);并且每个L和J2独立地为H、C广C!2烷基、取代的C!-Cu烷基、C2-C。烯基、取代的C2-C,2烯基、CVC，2炔基、取代的Crd2炔基、Q-C2o芳基、取代的Cs-C2o芳基、酰基(C(O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、d-C12氨基烷基、取代的CrCu氨基烷基或保护基团。在一个实施方案中，BNA化合物的每个桥接独立地为-[C(R,)(R2)lr、-[C(R0(R2)]n-O-、-(3(111112)-风111)-0-或-(:(111112)-0^(111)-。在另一个实施方案中，每个所述的桥接独立地为4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-0-2'、4'-(CH2)2-0-2'、4'-CH2-0-N(R)-2'和^-CHrNCRO-OJ'-，其中每个R,独立地为H、保护基团或Q-d2烷基。某些BNA已经制备并在专利文献和科学文献中(Singh等，Chem.Commun.,1998，4,455-456;Koshkin等,Tetrahedron,1998,54，3607-3630;27Wahlestedt等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A"2000，97,5633-5638;Kumar等，Bioorg.Med.Chem.Lett"1998,8,2219-2222;WO94/14226;WO2005/021570;Singh等，J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039)公开，公开BNA的授权的美国专利和发表的申请的实例包括例如美国专利号7,053,207;6,268,490;6,770,748;6,794,499;7,034,133和6,525,191;和美国授权前公开号(U.S.Pre-GrantPublicationNos.)2004-0171570;2004-0219565;2004-0014959;2003-0207841;2004-0143114和20030082807。本文也提供BNA,其中核糖基糖环的2，羟基连接到糖环的4'碳原子因而形成亚曱氧基(4，-CHr0-2，)连接以构成双环糖模块(由以下文献综述Elayadi等，C群.(9—/ow/"w肌/>wg&2001，2,558-561;Braasch等，Ozem.S/o/.,2001,S1-7;和Orum等，Cw^r.(9;/"w"Mo/.77zer"2001,3,239-243;另见美国专利6,268,490和6,670,461)。当术语亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA用于双环部分时，连接可以是桥接2'氧原子和4'碳原子的亚甲基(-CH2-)基团；在亚乙基处于此位置的情况下，使用术语亚乙基氧基(4，-CH2CH2-0-2，)BNA(Singh等，Chem.Commun.,1998,4,455-456:Morita等，5/oorga"/cAfW/d"a/C/^m&^y，2003,",2211-2226)。亚曱氧基(4，-CHrO-2，)BNA和其他双环糖类似物与互补的DNA和RNA显示非常高的双链热稳定性(Tm=+3到+10°C)、对3'核酸外切降解的稳定性和优秀的溶解性。已经描述了含有BNA的高效力并无毒的反义寡核苷酸(Wahlestedt等，尸rac.A^/.爿cadSc/."A,2000，97,5633-5638)。已经讨论过的亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA的异构体是a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA,已经显示，其具有抗3'核酸外切酶的超强稳定性。将所述a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA引入显示强反义活性的反义缺口聚物和嵌合体(Frieden等，M/c/e/c」c/&iewarc/7,2003,2/,6365-6372)。已经描述了亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA单体腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶和乌嘌呤的合成和制备，以及它们的寡聚化和核酸识别(recogntion)性质(Koshkin等，Tetrahedron,1998，54,3607-3630)。BNA及其制备也在WO98/39352和WO99/14226中进行了描述。已经制备了亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA的类似物硫代磷酸酯-亚甲氧基(4'-CH2-0-2，)BNA和2'-硫代-BNA(Kumar等，Bioorg.Med.Chem.Lett,1998,8,2219-2222)。也描述了含有寡聚脱氧核糖核苷酸双链、作为核酸聚合28酶底物的锁核苷类似物(lockednucleosideanalog)的制备(Wengel等，WO99/14226)。更进一步地，本领域中也描述了2'-氨基-BNA，一个新的构象上受到限制的高亲和性寡核苷酸类似物(Singh等，J.Org.Chem.,1998,63，10035-10039)。另外，已经制备了2'-氨基-和2'-甲基氨基-BNA并且已经报道了它们与互补的RNA和DNA链所形成双链的热稳定性。修饰的糖模块是公知的并可以用以改变、通常是增强反义化合物对其靶的亲和力和/或增强核酶抗性。优选的修饰糖的代表名单包括但不限于双环修饰糖(BNA)(包括亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA和亚乙基氧基(4，-(CH2)2-0-2，桥接)BNA);取代的糖，特别是具有2'-F、2'-OCH3或2'-0(CH2)2-OCH3取代基的2，-取代糖；和4，—琉代修饰的糖。糖也可用其他化合物中的糖模拟基团来代替。制备修饰糖的方法是本领域技术人员公知的。一些教授此类修饰糖制备的代表性专利和出版物包括但不限于美国专利4，981，957;5,118,800;5,319,080;5,359,044;5,393,878;5,446,137;5,466,786;5,514,785;5,519,134;5,567,811;5,576,427;5,591,722;5,597,909;5,610,300;5,627,053;5,639,873;5,646,265;5,658,873;5,670,633;5,792,747;5,700,920;6,531,584与6,600，032;和WO2005/121371。在某些实施方案中，BNA包括具有如下分子式的双环核苷:T2其中Bx是杂环碱基模块；T，是H或羟基保护基团；丁2是H、羟基保护基团或活性(reactive)磷基团；Z是C广C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、取代的CrQ烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-Q炔基、酰基、取代的酰基或取代的酰胺。在一个实施方案中，每个取代基独立地由任选地受保护的取代基单取代或多取代，所述任选地受保护的取代基选自卣素、氧(oxo)、羟基、OJ,、NJ山、SJ!,N3、OC^X)J,、0Q^X)NJJ2、NJ3C(=X)NJ〗J2和CN,其中每个J,、J2和J3独立地为H或C,-C6烷基，而X是O、S或NJj。在某些此类的实施方案中，每个取代基由独立地选自下组的取代基独立地单取代或多取代卤素、氧(oxo)、羟基、OJ,、NJ,J2、SJhN3、OC—X)J、OCeX)J!和NJ3C(二X)NJj2，其中每个J,、2和J3独立地为H、C广C6烷基或取代的d-C6烷基，而X是O或NJ,。在某些实施方案中，Z基团是由一个或多个xx取代的CrQ烷基，其中每个Xx独立地为OJ,、NJ,J2、SJ,、N3、OC(二X)J,、OC—X)NJ,J2、NJsC(-X)NJJ2或CN;其中每个J!、2和J3独立地为H或C广C6烷基，而X是0、S或NJ,。在另一个实施例中，Z基团是由一个或多个xx取代的d-Q烷基，其中每个xx独立地为卣代(halo)(如氟代)、羟基、烷氧基(如CH30-)、取代的烷氧基或叠氮基。在某些实施例中，Z基团是一CH2XX，其中xx是OJ,、NJ,J2、SJ,、N3、OC(二X)J,、OQ^X)NJ,J2、NJ3Q^X)NJ山或CN;其中每个J，、2和^独立地为H或d-C6烷基，而X是O、S或NJ,。在另一个实施例中，Z基团是-CH2XX，其中Xx为卣代(如氟代)、羟基、烷氧基(如CH30-)或叠氮基。在某些此类的实施方案中，Z基团具有如下(i)-构型Tl—o~A、、o,Bx在某些实施方案中，T,和丁2各自为羟基保护基团。轻基保护基团的优选列表包括但不限于千基(benzyl)、苯甲酰(benzoyl)、2,6-二氯苄基(2,6-dichlorobenzyl)、叔丁基二曱基硅烷基(t-butyldimethylsilyl)、叔丁基联苯甲硅烷基(t-butyldiphenylsilyl)、曱磺酸盐(mesylate)、曱苯磺酸盐(tosylate)、二曱氧三苯甲基(dimethoxytrityl)(DMT)、9-苯基黄嘌呤-9-基(9-phenylxanthine-9-yl)(Pixyl)和9-(对-曱氧基苯基)黄嘌呤-9-基(9-(p-methoxyphenyl)xanthine-9-yl)(MOX)。在某些实施方案中，T,是选自乙酰基、千基、叔丁基二曱基硅基、叔丁基联苯甲硅烷基和二甲氧三苯甲基的羟基保护基团，而更优选的羟基保护基团是T!是4，4'-二甲氧三苯曱基。在某些此类的实施方案中，Z基团具有如下(。-构型:30在某些实施方案中，T2为活性磷基团，其中优选的活性磷基团包括二异丙基氰乙氧基亚磷酰胺(diisopropylphosphoramidite)和H-膦酸酯(H-phosphonate)。在某些实施方案中，T\是4,4'-二曱氧三苯曱基而丁2是二异丙基氰乙氧基亚磷酰胺。在某些实施方案中，寡聚化合物具有至少一个具有如下分子式的单体其中Bx是杂环碱基部分；T3是H、羟基保护基团、附接到核苷、核苷酸、寡聚核苷、寡核苷酸、单体亚基或寡聚化合物的连接缀合基团或核苷间连接性基团；丁4是H、羟基保护基团、附接到核苷、核苷酸、寡聚核苷、寡核苷酸、单体亚基或寡聚化合物的连接的缀合基团或核苷间连接基团；其中是T3和T4中至少一个是附接到核苷、核苷酸、寡聚核苷、寡核苷酸、单体亚基或寡聚化合物的核苷间连接性基团；并且Z是Q-C6烷基、CVC6烯基、CrC6炔基、取代的d-C6烷基、取代的CVC6烯基、取代的CrC6炔基、酰基、取代的酰基或取代的酰胺。在一个实施方案中，每个取代基独立地由任选地保护的取代基单取代或多取代，所述任选地保护的取代基独立地选自卣素、氧(oxo)、羟基、OJpNJJ2、SJ!、N3、OC(二X)J!、OC—X)NJ山、NJ3Q^X)NJ,2和CN，其中每个Jj、h和J3独立地为H或C广C6烷基，而X为O、S或NJ!。或分子式:或分子式:在一个实施方案中，每个取代基独立地由任选地保护的取代基单取代或多取代，所述任选地保护的取代基独立地选自卣素、氧(OXO)、羟基、01、NJ山、SJ,、N3、0Q^X)J,和NJ3C—X)NJJ2，其中每个J,、J2和J3独立地为H或C广C6烷基，而X为O或NJ,。在某些此类的实施方案中，至少一个Z为d-C6烷基或取代的d-C6烷基。在某些实施方案中，每个Z独立地为Q-C6烷基或取代的d-C6烷基。在某些实施方案中，至少一个Z为CrC6烷基。在某些实施方案中，每个Z独立地为C,-Q烷基。在某些实施方案中，至少一个Z为曱基。在某些实施方案中，每个Z为曱基。在某些实施方案中，至少一个Z为乙基。在某些实施方案中，每个Z为乙基。在某些实施方案中，至少一个Z是取代的Q-C6烷基。在某些实施方案中，每个Z独立地为取代的d-C6烷基。在某些实施方案中，至少一个Z为取代的曱基。在某些实施方案中，每个Z为取代的甲基。在某些实施方案中，至少一个Z为取代的乙基。在某些实施方案中，每个Z是取代的乙基。在某些实施方案中，至少一个取代基为C,-C6烷氧基(如，至少一个Z是由一个或多个d-C6烷氧基取代的d-C6烷基)。在另一个实施方案中，每个取代基独立地为CrC6烷氧基(如，每个Z是独立地由一个或多个d-C6烷氧基取代的d-C6烷基)。在某些实施方案中，至少一个Q-C6烷氧基取代基为CH30-(如，至少一个Z为CH3OCH2-)。在另一个实施方案中，每个Q-C6烷氧基取代基为CH30-(如，每个Z为CH3OCH2-)。在某些实施方案中，至少一个取代基为囟素(如，至少一个z为由一个或多个卣素取代的Q-C6烷基)。在某些实施方案中，每个取代基独立地为卤素(如，每个Z独立地是由一个或多个由素取代的CrCe烷基)。在某些实施方案中，至少一个囟素取代基为氟代基(如，至少一个Z为CH2FCH2-、CHF2CH2-或CF3CH2-)。在某些实施方案中，每个卣素取代基为氟代基(如，每个Z独立地为CH2FCH2-、CHF2CH2-或CF3CH2-)。在某些实施方案中，至少一个取代基为羟基(如，至少一个Z是由一个或多个羟基取代的C,-C6烷基)。在某些实施方案中，每个取代基独立地为羟基(如，每个Z是独立地由一个或多个羟基取代的d-C6烷基)。在某些实施方案中，至少一个Z为HOCH2-。在另一个实施方案中，每个Z为HOCH2-。32在某些实施方案中，至少一个Z为CH3-、CH3CH2-、CH2OCH3-、CH2F-或HOCH2-。在某些实施方案中，每个Z独立地为CHr、CH3CHr、CH2OCHr、CH2F-或HOCH2-。在某些实施方案中，至少一个z基团是由一个或多个xx取代的crc6烷基，其中每个XX独立地为OJ"NJ山、SJi、N3、OC(二X)J"OC(二X)NJ,J2、NJ3Q^X)NJJ2或CN;其中每个J!、^和h独立地为H或Ci-Q烷基，而X为O、S或NJ!。在另一个实施方案中，至少一个Z基团为由一个或多个XX取代的d-C6烷基，其中每个xx独立地为卣素基(如氟代基)、羟基、烷氧基(如CH30-)或叠氮基。在某些实施方案中，每个Z基团独立地为由一个或多个X1又代的CrC6烷基，其中每个xx独立地为OJ!、NJ,J2、SJ,、N3、OQ^X)J!、OC(二X)NJ,J2、NJ3C—X)NJJ2或CN;其中每个J,、^和Js独立地为H或C广C6烷基，而X为O、S或NL。在另一个实施方案中，每个Z基团独立地为由一个或多个Xx取代的d-C6烷基，其中每个XX独立地为卣代基(如氟代基)、羟基、烷氧基(如CH30-)或叠氮基。在某些实施方案中，至少一个Z基团为-CH2XX，其中XX为OJ!、NJ山、SJ,、N3、OCHQJ!、OC(:X)NW2、NJ3Q^X)NJ!J2或CN;其中每个J,、J2和J3独立地为H或C,-C6烷基，而X为O、S或NJ,。在某些实施方案中，至少一个Z基团为-CH2XX,其中xx为卣代基(如氟代基)、羟基、烷氧基(如CH30-)或叠氮基。在某些实施方案中，每个Z基团独立地为-CH2XX，其中每个XX独立地为OJ,、NJ,J2、S"、N3、OC(:X)J!、OC(:X)W2、NJ3C(:X)NJJ2或CN;其中每个J,、Jz和Js独立地为H或C广C6烷基，而X为O、S或NJi。在另一个实施方案中，每个Z基团独立地为-CH2XX，其中每个XX独立地为卣代基(如氟代基)、羟基、烷氧基(如CH30-)或叠氮基。在某些实施方案中，至少一个Z为CH3-。在另一个实施方案中，每个Z都为CH3-。在某些实施方案中，至少一个单体的Z基团是由如下分子式代表的(X)-构型.33、、0、》Bx或分子式:T广O在某些实施方案中在某些实施方案中构型:、0、*Bx、0、*Bx或分子式:T广O、0、>Bx至少一个单体的Z基团是所述(i)-构型。至少一个单体的z基团是由如下分子式代表的os)-在某些实施方案中在某些实施方案中每个单体的z基团的分子式均是(5)-构型。丁3为H或羟基保护基团。在某些实施方案中，T4为H或羟基保护基团。在另一个实施方案中，T3为附接到核苷、核苷酸或单体亚基的核苷间连接性基团。在某些实施方案中，T4为附接到核脊、核苷酸或单体亚基的核香间连接性基团。在某些实施方案中，丁3为附接到寡聚核苷或寡核苷酸的核苷间连接性基团。在某些实施方案中，丁4为附接到寡聚核苷或寡核苷酸的核苷间连接性基团。在某些实施方案中，丁3为附接到寡聚化合物的核香间连接性基团。在某些实施方案中，T4为连接到寡聚化合物的核苷间连接性基团。在某些实施方案中，丁3和丁4中至少一个含有选自磷酸二酯或硫代磷酸酯的核苷间连接性基团。在某些实施方案中，寡聚化合物具有至少一个这样的区域其有至少两个连续的如下分子式的单体在某些实施方案中，寡聚化合物含有至少两个这样的区域具有至少两个连续的如上分子式的单体。在某些实施方案中，寡聚化合物含有有缺口的寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物含有至少一个约8到约14个连续的卩-D-2'-月3L氧吹喃核冲唐核苷(;(3-D-2'-deoxyribofuranosylnucleoside)的区域。在某些实施方案中，寡聚化合物含有至少一个约9到约12个连续的(3-D-2'-脱氧呋喃核糖核苦的区域。在某些实施方案中，单体包括糖模拟物。在某些此类的实施方案中，模拟物用以代替糖基或糖-核芬间连接组合，而保留核碱基用于与选择的耙杂交。糖模拟物的代表性实例包括但不限于环己烯基(cyclohexenyl)或吗啉基(morpholino)。糖-核苷间连接组合的模拟物的代表性实例包括但不限于肽核酸(peptidenucleicacids)(PNA)和由不带电的手性连接所连接的吗啉基。在一些情况下模拟物用以代替核碱基。代表性核石咸基模拟物是本领域公知的，包括但不限于三环口分噁溱同系物和通用碱基(Berger等，NucAcidRes.2000,或分子式:或分子式:丁3—o飞、、0.28:2911-14，通过引用并入本文)。合成糖、核苷和核》成基^t莫拟物的方法是本领域技术人员公知的。3.单体连接本文描述的是将单体(包括但不限于修饰的和未修饰的核苷和核苷酸)连接在一起因而形成寡聚化合物的连接性基团。连接性基团的两个主要种类是由有无磷原子定义的。代表性的含磷连接包括但不限于磷酸二酯(P二O)、磷酸三酯(phosphotriesters)、曱基膦酸酯(methylphosphonates)、氨基磷酸酯(phosphoramidate)和硫代磷酸酯(P二S)。代表性的含非磷原子的连接性基团包括但不限于亚曱基曱基亚胺(methylenemethylimino)(-CH2-N(CH3)-0-CH2-)、硫二酯(thiodiester)(-O-C(O)-S-)、硫代氨基曱酸酯(thionocarbamate)(-O-C(O)(NH)-S-);硅氧烷(siloxane)(-0-Si(H)2-0-);和N，N'-二甲基肼(N,N'-dimethylhydrazine)(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。具有非磷连接性基团的寡聚化合物称为寡聚核苷。与天然的磷酸二酯连接相比，修饰的连接可用以改变，通常是增强，寡聚化合物的核酶抗性。在某些实施方案中，具有手性原子的连接作为分别的对映体(enantomer)，可制备为外消旋混合物(racemicmixture)。代表性的手性连接包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷和含非磷的连接的方法是本领域技术人员公知的。本文描述的寡聚化合物包括一个或多个不对称中心因而可以产生对映体、非对映体(diastereomer)和其他立体异构(stereoisomeric)构型，其可以用绝对立体异构化学符号(R)或(S)、糖异构体(anomer)的a或卩或者氨基酸的(D)或(L)等来定义。本文提供的反义化合物包括的是所有的此类可能的异构体，以及他们的外消旋的和光学上纯的形式。4.寡聚化合物在某些实施方案中，本文提供的是具有活性磷基团的可用以形成连接的寡聚化合物，所述连接包括例如磷酸二酯和硫代磷酸酯的核苦间连接。前体或寡聚化合物的制备和/或纯化方法并不限于本文提供的组合物或方法。合成和纯化包括DNA、RNA、寡核普酸、寡聚核香和反义化合物在内的寡聚化合物的方法是本领域技术人员公知的。寡聚化合物通常包含由连接性基团连接起来的多个单体亚基。寡聚化合物的非限制性实例包括引物、探针、反义化合物、反义寡核苷酸、外部指导序列(externalguidesequence)(EGS)寡核苷酸、可变剪接子(alternatesplicer)和siRNA。如此，这些化合物可以以单链、双链、环状、分支或发夹形式引入并可含有如内部或末端突出(bulge)或环(loop)的结构元素。寡聚双链化合物可以是杂交以形成双链化合物的两条链或具有足够允许杂交并形成完全或部分双链化合物的自身互补性的单链。在某些实施方案中，本发明提供嵌合寡聚化合物。在某些此类实施方案中，嵌合寡聚化合物是嵌合寡核苷酸。在某些此类的实施方案中，嵌合寡核苷酸包含不同修饰的核香酸。在某些实施方案中，嵌合寡核苷酸是混合主链反义寡核苦酸。嵌合寡聚化合物通常会具有修饰的核苷，其可在单独位置(isolatedposition)出现或集合出现在将会定义特定基序的区域。修饰和/或模拟基团的任意组合都可以包含本文描述的嵌合寡聚化合物。在某些实施方案中，嵌合寡聚化合物通常包含至少一个修饰的区域以实现对核酶降解增强的抗性、增强的细胞摄取和/或对靶核酸增强的结合亲和性。在某些实施方案中，寡聚化合物的额外的区域可充当能够切割RNA:DNA或RNA:RNA杂交体的酶的底物。例如，RNaseH是切割RNA:DNA双链中的RNA链的细胞内切核酸酶。而RNaseH的激活导致RNA靶的切割，因而极大提高对基因表达的抑制效率。因此，以硫代磷酸酯脱氧寡核苷酸与相同的靶区域杂交为例，与此相比，当使用嵌合体时用更短的寡聚化合物通常可以获得类似的效果。可以用凝胶电泳常规地检测对RNA靶的切割，如果需要，可辅以本领域公知的核酸杂交技术。在某些实施方案中，嵌合寡聚化合物是缺口聚物。在某些实施方案中，嵌合化合物是短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物是缺口聚物。在某些此类的实施方案中，混合主链反义寡聚物在一个或两个翼中具有一种核普酸间连接而在缺口中具有不同种类的核苷酸间连接。在某些此类的实施方案中，混合主链反义寡核苷酸在翼中具有磷酸二酯连接而在缺口中具有石克代磷酸酯连接。在某些翼中的核苷酸间连接与缺口中的核苷酸间连接不同的实施方案中，桥接翼和缺口的核苦酸间连接与翼中的核苷酸间连接是相同的。在某些翼中的核香酸间连接与缺口中的核苦酸间连接不同的实施方案中，桥接翼和缺口的核苷酸间连接与缺口中的核苷酸间连接是相同的。C.某些短反义化合物37本文公开的是8-16，优选地9-15,更优选地9-14,更优选地10-14个核苷酸长的短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物为9-14个核苷酸长。在某些实施方案中，短反义化合物为10-14个核苦酸长。在某些实施方案中，这些短反义化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物含有一个或多个化学修饰。在某些此类的实施方案中，短反义化合物含有至少一个修饰的核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物含有至少两个或更多个修饰的核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物含有至少一个修饰的核苷酸间连接。在某些实施方案中，短反义化合物为混合主链寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义化合物为嵌合寡核苷酸。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸是均一修饰的。在某些实施方案中，短反义寡核苷酸含有在每个核碱基和每个连接上都独立选择的修饰。在某些实施方案中，短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类的实施方案中，短缺口聚物在化合物的一个或多个翼中含有至少一个高亲和性修饰。在某些实施方案中，短反义化合物在每个翼中包含l-3个高亲和性修饰。在某些实施方案中，短反义化合物的高亲和性修饰使其具有与更长的反义化合物的靶亲和性相似或甚至更强的靶亲和性。在某些实施方案中，所述高亲和性修饰的核苷酸是糖修饰的核普酸。这些糖修饰的核苷酸包括那些在糖的4，和2'位置含有桥接的核苷酸。示例性的高亲和性糖修饰包括但不限于BNA和其他2，-修饰例如2，-MOE。在本发明的另一个实施方案中，所述高亲和性修饰不是2，-0-(CH2)nH(11=1-6)糖修饰的核苷酸。在其它可供选择的实施方案中，所述高亲和性修饰的核苦酸不是2'-OCH3也不是2'-OCH2CH20CH3核苷酸。在某些实施方案中，高亲和性修饰的核苦酸为Tm贡献至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、至少3.0、至少3.5或至少4.0度/核苷酸。一些高亲和性核苷酸修饰在本领域中公知是增强毒性的。如本文所示，具有有限数目(通常2-6个)高亲和性修饰的短反义化合物显示很少至没有毒性的增加，但保持或增强对靶RNA的亲和性，同时也显著地减弱RNA耙的表达。本发明的短反义化合物可任选地包含缀合基团，例如胆固醇或C16。1.某些翼在某些实施方案中，短反义化合物包含5，翼和/或3，翼。在此类的实施38方案中，3'翼的特性和5，翼的特性是独立选择的。因此，在此类的实施方案中，5，翼中单体的数目与3'翼中单体(长度)的数目可相同或可不同；位于5，翼中的修饰(如有)与位于3，翼中的修饰(如有)可以是相同的，或此类修饰(如有)可以是不同的；5'翼中的单体连接与3，翼中的单体连接可以是相同的或它们可以是不同的。在某些实施方案中，翼包含一个、两个或三个单体(即长度为1、2或3)。在某些实施方案中，翼中的单体是修饰的。在某些此类的实施方案中，翼中的单体是经修饰的以增强反义化合物对其靶核酸的亲和性。在某些实施方案中，翼中的单体是核苷或核香酸。在某些此类的实施方案中，翼的核苷或核苷酸含有2'修饰。在某些此类的实施方案中，翼的单体(核苷或核苷酸)是BNA。在某些此类的实施方案中，翼的单体选自a-L-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、卩-D-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙基氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(aminooxy)(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(Oxyamino)(4，-CHrN(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼中的单体包含选自下组的2'位置的取代基烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-Cj-do烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)和0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn),其中每个Rm和Rn独立地为H或取代或非取代的C,-C,o烷基。在某些实施方案中，翼中的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，翼中的单体连接是天然存在的核苷酸间连接。在某些实施方案中，翼中的单体连接是非天然存在的核芬酸间或核苦间连接。在某些此类的实施方案中，翼中的单体连接与天然存在的核苦酸间连接相比，其对于一种或多种核酶更具有抗性。在某些此类的实施方案中，翼中的单体连接是硫代磷酸酯连接(P二S)。在某些实施方案中，翼具有多于一个单体连接，且所述单体连接是彼此相同的。在某些实施方案中，翼具有多于一个单体连接，而所述单体连接是彼此不同的。本领域普通技术人员将认识到，以上讨论的特性和修饰可任意组合使用以制备翼。下面的表格提供了非限制性的实例，其显示技术人员如何通过选择两个翼内特定数量的单体、单体修饰(如有)和单体连接来制备翼。长度单体类型/修饰翼内的单体连接12'MOE无391BNA无1亚曱氧基BNA无1ENA无22，MOE2BNAP=S2亚曱氧基BNAP=S2ENAP=S22'MOEP=02BNAP=02亚甲氧基BNAP=02ENAp=o32'MOEP=S3BNAP=S3亚曱氧基BNAP=S3ENAP=S32'MOEP=03BNAp=o亚曱氧基BNAP=03ENAP=0在某些实施方案中，翼含有两个、三个或四个单体，那些两个、三个或四个单体都包含同样的修饰(如有)。在某些实施方案中，翼含有两个、三个或四个单体，那些两个、三个或四个核石威基中的一个或多个包含一个或多个与一个或多个其余单体的一个或多个修饰不同的修饰。2.某些缺口在某些实施方案中，短反义化合物在5，翼和3，翼之间含有缺口。在某些实施方案中，缺口含有五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个或十四个单体。在某些实施方案中，缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如有)形成一种反义化合物，当与其靶核酸结合40时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)的切割。在某些实施方案中，缺口中的单体连接是天然存在的核苷酸间连接。在某些实施方案中，缺口中的单体连接是非天然存在的核苷酸间连接。在某些此类的实施方案中，缺口中的单体连接与天然存在的核苦酸间连接相比，对一种或多种核酶更耐受。在某些此类的实施方案中，缺口中的单体连接是硫代磷酸酯连接(P二S)。在某些实施方案中，缺口中的单体连接都是彼此相同的。在某些实施方案中，缺口内的单体连接不都是相同的。本领域普通技术人员将认识到，以上讨论的特性和修饰可任意组合用以制备缺口。下面的表格提供了非限制性的实例，其显示技术人员如何通过选择缺口内的特定数量的单体、单体修饰(如有)和单体连接来制备缺口。长度单体类型/修饰缺口DNAP=S6DNAP=S7DNAP=S8DNAP=S9DNAP=S10DNAP=S11DNAP=S12DNAP=S13DNAP=S14薩AP=S6DNAP=07DNAP=08DNAP=09DNAP=010DNAP=011DNAP=012DNAP=08脂AP=S9脂AP=S10RNAP=S11RNAP=S12RNAP=S3.某些有缺口的反义寡聚化合物本领域普通技术人员将认识到，可以选择以上讨论的翼和缺口而后以多种组合方式组合以生成有缺口的寡聚化合物，其包括但不限于有缺口的反义寡聚化合物和有缺口的反义寡核苷酸。5'翼和3'翼的特性(长度、修饰、连接)可以彼此独立地选择。缺口的特性与5，翼的特性相比包含至少一个修饰上的不同，且与3'翼的特性相比包含至少一个修饰上的不同(即相邻区域的修饰之间必须有至少一个不同以彼此区分那些相邻区域)。而缺口的特性可以独立i也选4奪。.在某些实施方案中，翼内的单体连接与缺口内的单体连接是相同的。在某些实施方案中，翼内的单体连接与缺口内的单体连接是不同的。在某些此类的实施方案中，桥接翼与缺口的单体连接与翼内的单体连接是相同的。在某些实施方案中，桥接翼与缺口的单体连接与缺口内的单体连接是相同的。在某些实施方案中，短反义化合物在整个化合物内具有均一的连接。在某些此类的实施方案中，所有的连接都是^e危代磷酸酯(P二S)连接。本领域普通技术人员将认识到，可以任意组合以上讨论的3，翼、5，翼、缺口和连接用以制备缺口聚物。下面的表格提供了非限制性的实例，其显示如何通过选择特定5，翼、缺口、3'翼和特定桥接缺口与每个翼的连接以制备缺口聚物。5，翼5'桥接缺口3'桥接3，翼长单体连接连接长单体连连接长单体连度度接度接2MOEP=SP=S6DNAP=SP=S2MOEP=S2BNAP=SP=08DNAP=0P=S3BNAP=S1MOE无P=S10DNAP=SP=S1MOEP=S2MOEP=SP=S8RNAP=SP=S2MOEP=S3亚曱P=SP=S8RNAP=SP=S3MOE氧基42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在某些实施方案中，本文公开的寡聚化合物可以包含约8-约16,优选地9-15，更优选地9-14,更优选地10-14个单体(即约8-约16个连接的单体)。本领域的普通技术人员将理解，这包括8、9、10、11、12、13、14、15或16个核碱基的化合物。在某些实施方案中，寡聚化合物是反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物为8个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为9个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为IO个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为11个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为12个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为13个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为14个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为15个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为16个核碱基长。在某些实施方案中，短反义化合物为8个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为9个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为10个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为11个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为12个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为13个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为14个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为15个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物为16个单体长。在某些实施方案中，短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，短反义化合物包含12-14个核苷酸或核芬。了解了本文阐述的短反义化合物，本领域技术人员将能够在不实施不当过度实验(undueexperimentation)的情况下鉴定其他的短反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物含有在一侧或两侧由多于一个翼包围的缺口。因此，在某些实施方案中，短反义化合物包含两个或多个5，翼和两个或多个3，翼。在某些实施方案中，短反义化合物包含一个5，翼和两个或多个3，翼。在某些实施方案中，短反义化合物包含一个3'翼和两个或多个5，翼。某些此类的实施方案包括下列区域例如第一个5，翼-桥接-第二个5，翼-桥接-缺口-桥接-第二个3，翼-桥接-第一个3，翼。在此类的实施方案中，每个区域与其相邻区域相比至少具有一个修饰上的不同。因此，在此类的实施方案中，与缺口相比，与第一个5'翼相比，与第一个3，翼相比，第二个5，翼和第二个3'翼独立地包含一个或多个修饰上的不同。在此类的实施方案中，第一个3'翼中的修饰和第一个5'翼中的修饰之一或二者可与缺口中的修饰(如有)相同或不同。4.某些缀合基团一方面，寡聚化合物通过一个或多个缀合基团的共价附接来修饰。通常缀合基团修饰所附接寡聚化合物的一种或多种性质，包括但不限于药效动力学(pharmacodynamic)、药代动力学、结合、吸收、细胞分布、细胞摄取、带或连接性基团连接到母化合物，例如寡聚化合物。缀合基团的优选列表包括但不限于嵌入剂(intercalator)、报告分子、多胺(polyamine)、聚酰胺(polyamide)、聚乙二酉孚(polyethyleneglycol)、石克醚(thioether)、聚醚(polyether)、胆固醇、硫胆固醇(thiocholesterol)、胆酸部分、叶酸盐(folate)、脂质、磷酸月旨、生4勿素、p分^秦(phenazine)、菲口定(phenanthridine)、藍、酉昆(anthraquinone)、金冈'W克(adamantane)、吖口定(acridine)、焚光素(fluorescein)、若丹明(rhodamine)、香豆素(coumarin)和染料。适合本发明的优选缀合基团包括如胆固醇部分的脂质部分(Letsinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553);胆酸(Manoharan等，Bioorg.Med.Chem.Lett,1994,4,1053);硫醚，如己基-S-三苯曱基硫醇(hexyl-S-tritylthiol)(Manoharan等，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306;Manoharan等，Bioorg.Med.Chem.Let"1993,3，2765);石克胆固醇(Oberhauser等，Nucl.AcidsRes.,1992,20,533);脂肪链，如十二烷二醇(dodecandiol)或十一烷基(undecyl)残基(Saison-Behmoaras等，EMBOJ.，1991,10,111;Kabanov等，FEBSLett.,1990,259,327;Svinarchuk等，Biochimie,1993,75,49);磷脂，如二-十六烷基甘油酯(di-hexadecyl-rac-glycerol)或三乙基铵-1,2-二_0-十六烷基甘油-3-H-磷酸酯(triethylammonium-l,2-di-0-hexadecyl-rac-glycero-3-H-phosphonate)(Manoharan等，TetrahedronLett,1995,36，3651;Shea等，Nucl.AcidsRes.，1990，18,3777);多胺或聚乙二醇(polyethyleneglycol)链(Manoharan等，Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969);金刚烷乙酸(Manoharan等，TetrahedronLett,1995,36,3651);棕榈基(palmityl)部分(Mishra等，Biochim.Bi叩hys.Acta,1995，1264,229)或十八基胺(octadecylamine)或己胺-羰基陽氧月旦固醇(hexylamino-carbonyl-oxycholesterol)吾卩分(Crooke等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996，277,923)。连接性基团或双官能的连接性部分(如那些本领域公知的)对本文提供的化合物是合适的。连接性基团对于化学官能团、缀合基团、报告基团和其他基团附接到母化合物(如寡聚化合物)的选择性位点是有用的。通常双官能的连接性部分包含具有两个官能团的烃基部分。将一个官能团选作结合母分子或感兴趣的化合物而另一个选作基本上结合任何所选基团例如化学官能团或缀合基团。在一些实施方案中，所述接头包含链状结构或重复单元(如乙二醇或氨基酸单元)组成的寡聚物。在双官能的连接性部分常规使用的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电试剂和与亲电基团反应的亲核试剂。在一些实施方案中，双官能的连接性部分包括氨基、羟基、羧酸(carboxylicacid)、硫醇、不饱和结构(unsaturation)(如双键和三键)等。一些双官能的连接性部分的非限制性实例包括8-氨基-3,6-二噁辛酸(8陽amino-3,6-dioxaoctanoicacid)(ADO)、琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)玉不己-l-羧酉臾酉旨(succinimidyl4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-l-carboxylate)(SMCC)和6-氨基已酸(6-aminohexanoicacid)(AHEX或AHA)。其他连接性基团包括但不限于取代的d-do烷基、取代的或未取代的CVQ()烯基或取代的或未取代的C2-do炔基，其中优选取代基的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、卣素、烷基、芳基、烯基和炔基。5.合成、纯化与分析可以才艮据有关DNA(ProtocolsforOligonucleotidesandAnalogs,Ed.Agrawal(1993),HumanaPress)和/或RNA(Scaringe,Methods(2001),23,206-217.Gait等,ApplicationsofChemicallysynthesizedRNAinRNA:Protein45Interactions,Ed.Smith(1998),1-36.Gallo等，Tetrahedron(2001),57,5707-5713)的文献步骤常规地对修饰的和未修饰的核苷和核苷酸实施寡聚化。本文提供的寡聚化合物可以通过公知的固相合成技术方便地和常规地制备。此类合成的设备由包括例如AppliedBiosystems(FosterCity,CA)在内的几个经销商出售。本领域<^知的此类合成的任何其他方法可以附加地或可供选择地应用。用相似的技术制备寡核苷酸，例如硫代磷酸酯和烷基化衍生物是公知的。本发明不受反义化合物合成方法的限制。纯化与分析寡聚化合物的方法是本领域技术人员公知的。分析方法包括毛纟田管电'泳(capillaryelectrophoresis)(CE)牙口电喷射质i普(electrospray-massspectroscopy)。这些合成与分析方法可在多孔平板上实施。本发明的方法不受寡聚体纯化方法的限制。反义机理是所有那些涉及化合4勿与靶核酸的杂交的机理，其中杂交的结果或影响是靶降解或伴随细胞系统(cellularmachinery)(包括例如转录或剪接)阻滞的耙占据。一种涉及靶降解的反义机理包括RNA酶H。RNA酶H是切割RNA:DNA双链中RNA链的细胞内切核酶。本领域公知，"DNA类似"的单链反义化合物在哺乳动物细胞中消除RNA酶H活性。RNA酶H的激活因此导致对RNA耙的切割，因而极大地提高对DNA样寡核香酸介导的基因表达的抑制的效率。在某些实施方案中，化学修饰的反义化合物比未修饰的DNA具有更高的靶RNA亲和性。在某些此类的实施方案中，所述更高亲和性因此提供了允许此类化合物在更低剂量施用时增强的效力，降低的潜在毒性和治疗指标的提高和治疗总体费用的降低。本发明证明，反义化合物中化学修饰的高亲和性核苷酸与核苷的掺入允许设计出8-16个核碱基长的短反义化合物，这样的短反义化合物以增强的效力和提高的治疗指标用于降低细胞、组织和动物(包括但不限于人)中的靶RNA和/或耙蛋白质。因此，在某些实施方案中，本文提供的是包含高亲和性核苷酸修饰，用于降低体内靶RNA的短反义化合物。某些此类的短反义46化合物在更低的剂量比以前描述的反义化合物有效，这使毒性和治疗费用的降低成为可能。此外，某些短反义化合物在口服时有更高的效能(potential)。为了满足对更有效力的反义化合物的需要，本文提供了与更长的化合物相比在体内有增强的活性的短反义化合物(8-16,优选地9-15,更优选地9-14，更优选地10-14个核苷酸长)。某些短反义化合物是在化合物的3'和5，末端(翼)含有高亲和性化学修饰的核苷酸的缺口聚物化合物。在某些实施方案中，高亲和性修饰的核香酸的添加使反义化合物针对，并特异地针对其体内预期的靶RNA有活性，尽管它长度更短。本文考虑的是每个翼独立地包含1-3个高亲和性修饰的核苷酸的短反义化合物。在某些实施方案中，所述高亲和性修饰是糖修饰。高亲和性修饰的核苷酸包括但不限于BNA或其他2，-修饰的核苷酸，例如2，-MOE核苷酸。同样考虑的是具有至少一个修饰的核苷酸间连接(例如硫代磷酸酯核苷酸间连接)的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明的短反义化合物可以具有所有的硫代磷酸酯核苷间连接。短反义化合物任选地含有缀合基团。如本文所示，短反义化合物在体内对靶RNA具有比对DNA更强的亲和性并明显地更有效力，其显示为靶mRNA的减少以及多种病征的改善。如本文使用的，涉及调节葡萄糖代谢或清除、脂质代谢、胆固醇代谢或胰岛素代谢的RNA是调节这些过程的生化途径中涉及的任何RNA。这些RNA是本领域公知的。靶基因的实例包括但不限于ApoB-100(也作APOB;Ag(x)抗原；apoB-48;栽脂蛋白B(apolipoproteinB);载脂蛋白B-100(apolipoproteinB-100);载脂蛋白B'48(apolip叩roteinB-48))和GCGR(也作糖原受体(glucagonreceptor);GR)、CRP、DGAT2、GCCR、PCSK9、PTEN、PTP1B、SGLT2和SODl。1.对耙的表达的调节在某些实施方案中，对靶进行了鉴定并设计了调节那个靶或其表达的反义寡核香酸。在某些实施方案中，设计针对靶核酸分子的寡聚化合物可以是多步骤的过程。通常该过程以鉴定要调节其活性的靶蛋白质开始，然后鉴定表达产生所述靶蛋白质的核酸。在某些实施方案中，反义化合物的设计产生可与靶核酸分子杂交的反义化合物。在某些实施方案中，反义化合物是反义寡核苷酸或反义寡核苷。在某些实施方案中，反义化合物和靶核酸彼此互补。在某些此类的实施方案中，反义化合物与靶核酸完美地互补。在某些实施方47个错配。在某些实施方案中，反义化合物包含两个错配。在某些实施方案中，反义化合物包含三个或更多个错配。对耙核酸表达的调节可以通过任何数目的核酸功能的改变来获得。在某些实施方案中，要调节的RNA功能包括但不限于易位功能(包括但不限于RNA易位到蛋白质翻译位点，RNA的易位到细胞内远离RNA合成位点的位点)和从RNA翻译蛋白质。可调节的RNA处理功能包括但不限于产生一个或多个RNA种类的RNA剪接，RNA的加帽(capping)，RNA的3'成熟和涉及RNA的催化活性或复合物形成(可能由RNA完成或协助)。表达调节可以或者暂时地或者就净稳态水平导致一种或多种核酸种类的水平增高或一种或多种核酸种类的水平降低。因此，在一个实施方案中，表达的调节可以意味着靶RNA或蛋白质水平的增高或降低。在另一个实施方案中，表达的调节可以意味着一个或多个RNA剪接产物的增多或减少，或者两个或更多个剪接产物比率的变化。在某些实施方案中，靶基因的表达是用寡聚化合物调节的，所述寡聚化合物包含约8-约16，优选地9-15,更优选地9-14，更优选地10-14个单体(即从约8-约16个连接的单体)。本领域普通技术人员将会理解，这包括使用一个或多个8、9、10、11、12、13、14、15或16个核石咸基的反义化合物调节耙基因表达的方法。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用8个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用9个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用8个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用10个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用11个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用12个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用13个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用14个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节耙基因的方法包括使用15个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因的方法包括使用16个核碱基长的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因表达的方法包括使用含有9-15个单体的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因表达的方法包括使用含有4810-15个单体的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因表达的方法包括使用含有12-14个单体的短反义化合物。在某些实施方案中，调节靶基因表达的方法包括使用含有12-14个核苷酸或核苷的短反义化合物。2.杂交在某些实施方案中，当具有足够的互补性程度以避免反义化合物与非靶核酸序列在期望特异性结合的条件下(即体内测定或治疗时是生理条件下，而体外测定时是进行实验的条件下)非特异性结合时，反义化合物特异性地杂交。本文使用的"严紧杂交条件"或"严紧条件"是指在此条件之下反义化合物将与其靶序列杂交且与最少数量的其他序列杂交的条件。严紧条件是序列依赖的并且在不同的情况下会不同，反义化合物与靶序列杂交的"严紧条件"是由反义化合物的性质与组成和研究它们的测定法决定的。3.互补性.本领域公知，与未修饰的化合物相比，核香酸亲和性修饰的掺入可允许更多数量的错配。相似地，与其他寡核苷酸序列相比，某些寡核苷酸序列可能对错配更耐受。本领域普通技术人员可以决定寡核苷酸之间或寡核苷酸与靶核酸之间错配的合适数量，例如通过确定熔解温度(Tm)。Tm或ATm可以通过本领域普通技术人员熟悉的技术进行计算。例如Freier等(M/c/e/c爿c/Ai^earc/2,/997,25,22:4429-4443)描述的技术允许本领域技术人员评估核酸修饰增强RNA:DNA双螺旋熔解温度的能力。4.同一性反义化合物或其部分可拥有定义的百分比同一性，这一同一性是针对一个SEQIDNO或具有特定Isis序号的化合物。如本文使用的，如果一个序列具有与本文公开的序列同样的核碱基配对能力，则其与本文公开的序列是相同的(identical)。例如，在本文描述的化合物的公开序列中的胸腺嘧啶位置含有尿嘧啶的RNA将会认为是相同的，因为它们均与腺。票呤配对。这一相同性可贯穿寡聚化合物的全长或反义化合物的部分长度(如一个27聚体的核碱基1-20可与一个20聚体相比以决定寡聚化合物与SEQIDNO的百分比同一性)。本领域技术人员理解，反义化合物不需要具有与本文描述的那些反义化合物相同的序列以与本文描述的反义化合物相似地发挥作用。本文也提49供了本文教授的反义化合物的截短版本或本文教授的反义化合物的非相同的配对活性的那些化合物。碱基由于较短或含有至少一个脱碱基位点而不具有相同的配对活性。可供选择地，非相同版本可包含至少一个由具有不同配对活性的不同碱基替代的碱基(如G可以由C、A或T代替)。百分比同一性是根据具有相同碱基配对(对应于其与之比较的SEQIDNO或反义化合物)的碱基数目计算的。非相同碱基可以是彼此相邻的、在整个核苷酸上散布的或两者兼有。例如，一个具有与20聚体的碱基2-17相同序列的16聚体与所述20聚体80%相同。或者，一个有4个核碱基与所述20聚体不相同的20聚体与所述20聚体也是80%相同。一个具有与18聚体的核碱基l-14相同序列的14聚体与所述18聚体78%相同。这些计算是完全在本领域技术人员能力范围之内的。百分比同一性是基于原始序列中的核碱基出现在修饰的序列部分内的百分比。因此，含有20个核碱基活性靶区段的互补体全序列的30个核碱基反义化合物将含有一个与20个核碱基活性靶区段的互补体有100%同一性的部分，还包含额外的10个核碱基的部分。在一致描述的上下文中，活性靶区段的互补体可构成单个部分。在优选的实施方案中，本文提供的寡核苷酸与本文展示的活性靶区段互补体的至少一个部分至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%相同。E.耙核酸、区域和区段在某些实施方案中，短反义化合物可设计为靶向任何靶核酸。在某些实施方案中，靶核酸编码有临床意义的靶。在此类的实施方案中，对靶核酸的调节产生临床益处。特定靶核酸包括但不限于表1中阐述的靶核酸。在某些实施方案中，靶核酸是编码ApoB的核酸分子。编码ApoB的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:1和SEQIDNO:2。在某些实施方案中，靶核酸是编码SGLT2的核酸分子。编码SGLT2的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:3。在某些实施方案中，靶核酸是编码PCSK9的核酸分子。编码PCSK9的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:4。50在某些实施方案中，靶核酸是编码S0D1的核酸分子。编码S0D1的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:5。在某些实施方案中，靶核酸是编码CRP的核酸分子。编码CRP的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:6。在某些实施方案中，靶核酸是编码GCCR的核酸分子。编码GCCR的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:7和SEQIDNO:8。在某些实施方案中，靶核酸是编码GCGR的核酸分子。编码GCGR的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:9。在某些实施方案中，靶核酸是编码DGAT2的核酸分子。编码DGAT2的核酸分子包括^a不限于SEQIDNO:10。在某些实施方案中，靶核酸是编码PTP1B的核酸分子。编码PTP1B的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:11或SEQIDNO:12。在某些实施方案中，靶核酸是编码PTEN的核酸分子。编码PTEN的核酸分子包括但不限于SEQIDNO:14或SEQIDNO:15。表l:特定把核酸靶物种GENBANK登录号SEQIDNOApoB人NM—000384.11ApoB,i、^'J、j$、XM—137955.52SGLT2人NM—003041.13PCSK9人NM—174936.24SOD1人X02317.15CRP人NM—000567.16GCCR,i、'■1、紙BC031885.17GCCR人AC012634中的核苷酸1-106008GCGR人NM—000160.19DGAT2人NM—032564.210PTP1B人NM002827.211PTP1B人NT—011362.9中的核苷酸1417800-142560012PTEN,i、'■1、成、U92437.113PTEN人NM000314.41451<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>輩巴向过程通常包括确定耙核酸内使反义相互作用发生以使实现期待的效果的至少一个靶区域、区段或位点。在某些实施方案中，靶区域的最5，端核苷酸为短反义化合物的5'端靶位点，而耙区域的最3，端核苷酸为同一短反义化合物的3'端靶位点。在某些实施方案中，靶区域的最5，端核苷酸为短反义化合物的5'端靶位点，而靶区域的最3，端核苷酸为不同短反义化合物的3'端靶位点。在某些实施方案中，靶区域包含在5'端靶位点或3'端靶位点的10、15或20个核芬酸内的核苦酸序列。在某些实施方案中，耙区域是核酸的结构上定义的区域。例如，在某些此类的实施方案中，靶区域可包括3，UTR、5'UTR、外显子、内含子、编码区、翻译起始区、翻译终止区或其他定义的核酸区。因作为一个或多个活性短反义化合物的靶而定义的耙核酸上的位置称为"活性耙区段"。在某些实施方案中，作为一个或多个活性短反义化合物的耙的耙核酸为耙RNA。当活性耙区段由多个短反义化合物定义时，所述化合物优选地由靶序列上不多于约10个核苷酸，更优选地由不多于约5个核苷酸分隔，甚至更优选地所述短反义化合物是连续的，最优选地所述短反义化合物是重叠的。在活性耙区段内，可以存在短反义化合物活性的实质性变异(如由百分比抑制定义的)。活性短反义化合物是那些调节其耙核酸(包括但不限于靶RNA)表达的短反义化合物。活性短反义化合物抑制其靶RNA的表达的至少10%，更优选地20%。在一个优选的实施方案中，至少约50%，40%。在一个更优选的实施方案中，定义活性短反义化合物要求的抑制水平是基于用以定义活性靶区段的筛选的结果来定义的。合适的靶区段是活性短反义化合物靶向的耙区域的至少约8个核碱基的部分。靶区段可包括含有来自阐释性的靶区段其中之一的5'末端的至少8个连续核碱基的DNA或RNA序列(其余核碱基为同一DNA或RNA上从靶区段紧邻的5'末端上游开始的连续序列串(stretch)并持续到DNA或RNA含有约8-约16个核^4基)。耙区段也可以用来自阐释性的靶区段其中之一的3，末端的至少8个连续核石成基的DNA或RNA序列表示(其余核石咸基为同一DNA或RNA上从靶区段紧邻的3'末端下游开始的连续^4基串并持续到DNA或RNA含有约8到约16个核碱基)。同样可以理解的是，反义靶区段可以由含有阐释性靶区段序列中间部分的至少8个连续核碱基的DNA或RNA序列表示，并可向一个或两个方向延伸直到短反义化合物包含约8-约16个核石威基。结合本文阐述的靶区段，本领域技术人员将能够在不实施不当过度实验的情况下鉴定更多的靶区段。一旦鉴定了一个或多个靶区域、区段或位点，可选择与靶充分互补(即足够好地杂交并具有足够的特异性)的短反义化合物以实现期望的效果。着靶核酸分子的任何8-16核碱基长的连续核碱基。包含选自阐释性靶区段内至少8个连续碱基的序列串的8-16个核碱基长的耙区段也可认为是适合耙向过程的。因此，短反义化合物也可包含本文鉴定的那些区段内的从特定5'端耙位点开始的8-16个核碱基。这些区域周边50，优选地25，更优选地16个核碱基界限内的任何8、9、10、11，或更优选地12、13、14、15、16个连续核碱基的区段也可认为是适合靶向过程的。在另一个实施方案中，本文鉴定的"合适靶区段"可应用于筛选其他的调节耙核酸表达的短反义化合物。"调节物"是降低或增强靶核酸表达并含有与靶区段互补的至少8-核碱基部分的那些化合物。筛选方法包括的步骤是将核酸的靶区段与一种或多种候选调节物接触，和选择降低或增强靶核酸表达的一个或多个候选调节物。一旦显示一种或多种候选体调节物能够调节(如或者降低或者增强)靶核酸的表达，则可将调节物用于对靶功能的进一步探索性的研究或依照本发明作为研究、诊断或治疗剂。对于本文讨论的所有短反义化合物，序列、单体、单体修饰和单体连接各自都可独立地选择。在某些实施方案中，短反义化合物是由基序描述的。在此类的实施方案中，任何基序都可以与任何序列使用，不论所述序列和/或所述基序是否在本文特别地公开。在某些实施方案中，短反义化合物含有不适合用基序描述的修饰(例如，在整个化合物的不同位置包含几个不同修饰和/或连接的短反义化合物)。这些组合可以掺入任何序列，不论其是否在所述列表按照要求表明每个序列为或者"RNA"或者"DNA"，实际上那些序列可由化学修饰和/或基序的任意组合来修饰。在某些实施方案中，短反义化合物含有至少一个高亲和性修饰的单体。在某些实施方案中，提供的是靶向于编码靶的核酸分子的短反义化合物，所述靶包括但不限于ApoB-100(也作APOB;Ag(x)抗原；apoB-48;载脂蛋白B;载脂蛋白B-100;载脂蛋白B-48)、GCGR(也作糖原受体；GR)、CRP、DGAT2、GCCR、PCSK9、PTEN、PTP1B、SGLT2和SODl。在某些此类的实施方案中，这些短反义化合物靶向于编码那些标靶中任何一个的核酸分子。F.某些靶在某些实施方案中，短反义化合物可以设计成调控任何靶。在某些实施方案中，所述靶是临床上重要的(clinicallyrelevant)。在此类实施方案中，对所述靶的调控导致临床上的好处。某些靶在肾中优先表达。某些靶在肝中优先表达。某些靶与代谢紊乱有关。某些靶与心血管病症有关。在某些实施方案中，靶选自ApoB、SGLT2、PCSK9、S0D1、CRP、GCCR、GCGR、DGAT2、PTP1B、和PTEN。在某些实施方案中，耙选自ApoB、SGLT2、PCSK9、SODl、CRP、GCCR、GCGR、DGAT2、和PTP1B。在某些实施方案中，革巴是SGLT2以外的任何蛋白质。在某些实施方案中，短反义化合物展现出体内肝和肾特异性靶RNA降低。此类特性使得那些短反义化合物对于抑制牵涉代谢和心血管疾病的许多耙RNA特别有用。如此，本文提供了治疗心血管或代谢紊乱的方法，其通过使所述肾或肝组织接触靶向所述病症相关RNA的短反义化合物来实现。如此，还提供了用于用本发明的短反义化合物改善多种代谢或心血管疾病适应症中任一种的方法。1.ApoBApoB(也称作载脂蛋白B-100;ApoB-100;载脂蛋白B-48;ApoB-48和Ag(x)抗原)是在脂质的装配和分泌中及在不同类别脂蛋白的转运和受体介导之摄取和递送中扮演必不可少的角色的大型糖蛋白。ApoB发挥多种活性，从饮食脂质的吸收和加工至循环中脂蛋白水平的调节(DavidsonandShelness:^""w.M^.,2000,20,169-193)。这后一种特性构成其在动脉粥样硬化易感性方面的重要性的基础，该动脉粥样硬化易感性与含ApoB脂蛋白的环境浓度高度相关(DavidsonandShelness,Annu.Rev.Nutr.，2000,20,169-193)。ApoB-100是LDL-C的主要蛋白质成分，且包含此脂蛋白种类与LDL受体相互作用所需要的结构域。LDL-C水平升高是心血管疾病(包括动脉粥样硬化)的风险因子。定乂"ApoB"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。55"ApoB核酸"指编码ApoB的任何核酸。例如，在某些实施方案中，ApoB核酸包括但不限于编码ApoB的DNA序列、自编码ApoB的DNA转录得到的RNA序列、和编码ApoB的mRNA序列。"ApoBmRNA"指编码ApoB的mRNA。在某些实施方案中，本发明提供了调控个体中的ApoB表达的方法，包括施用輩巴向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明提供了治疗个体的方法，包括施用一种或多种包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述个体具有高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合性家族性高胆固醇血症、纯合性家族性高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子、II型糖尿病、伴有血脂障碍的II型糖尿病、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、或非酒精性脂肪肝病。国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII，ATPIH)在2001年建立了并在2004年更新了降脂疗法的指导方针(Grundy等，Circulation,2004,110,227-239)。该指导方针包括获取LDL-C、总胆固醇、和HDL-C水平测定的完全脂蛋白序型，通常在禁食9-12小时后。依照最近建立的指导方针，认为130-159mg/dL、160-189mg/dL、和大于等于190mg/dL的LDL-C水平分别是临界高的、高的、和很高的。认为200-239和大于等于240mg/dL的总胆固醇水平分别是临界高的和高的。认为小于40mg/dL的HDL-C水平是低的。在某些实施方案中，所述个体已经鉴定为需要降脂疗法。在某些此类实施方案中，依照国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII,ATPHI)在2001年建立的并在2004年更新的降脂疗法的指导方针(Gmndy等，Circulation,2004,110,227-239)，所述个体已经鉴定为需要降脂疗法。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过190mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过160mg/dL的LDL-C。在某些此类实56施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过130mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过IOOmg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于160mg/dL。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于130mg/dL。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于100mg/dL。在某些此类实施方案中，所述个体应当维持LDL-C低于70mg/dL。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的ApoB的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的含ApoB脂蛋白的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的VLDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的IDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的非HDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的Lp(a)的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的血清甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的肝甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的Ox-LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的小LDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的小VLDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的磷脂的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的氧化磷脂的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低受试者中的Ox-LDL-C浓度的方法。在某些此类实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯、或Ox-LDL-C的降低独立地选自至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、和至少100%。在某些此类实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酉旨、或Ox-LDL-C的降^^虫立地选自至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、和至少70%。在某些此类实施方案中，ApoB、LDL-C、VLDL-C、IDL-C、总胆固醇、非HDL-C、Lp(a)、甘油三酯、或Ox-LDL-C的降4氐独立地选自至少57和至少70%。在某些实施方案中，本发明提供了提高受试者中的HDL-C浓度的方法。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会导致脂质在肝中积累。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会引起肝的脂肪变性。在某些实施方案中，本发明提供了降低受试者中的ApoB浓度同时降低与治疗有关的副作用的方法。在某些此类实施方案中，副作用是肝毒性。在某些此类实施方案中，副作用是异常肝功能。在某些此类实施方案中，副作用是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。在某些此类实施方案中，副作用是天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。在某些实施方案中，本发明提供了降低下述受试者中的ApoB浓度的方法，该受试者由于降脂疗法而达到目标LDL-C水平。在某些此类实施方案中，輩巴向ApoB核酸的短反义化合物是施用于受试者的唯一降脂剂。在某些此类实施方案中，所述受试者没有遵照推荐的降脂疗法。在某些此类实施方案中，本发明的药物组合物与另一不同降脂疗法共施用。在某些此类实施方案中，另一降脂疗法是LDL-血浆清除(apheresis)。在某些此类实施方案中，另一降脂疗法是抑制素(statin)。在某些此类实施方案中，另一降脂疗法是依泽替米贝(ezetimibe)。在某些实施方案中，本发明提供了降低抑制素耐受性受试者中的ApoB浓度的方法。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有肌酸激酶浓度升高。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有肝功能异常。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有肌肉疼痛。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有中枢神经系统副作用。在某些实施方案中，所述受试者没有遵照推荐的抑制素施用。在某些实施方案中，本发明提供了降低受试者中的肝甘油三酯的方法。在某些此类实施方案中，所述受试者具有升高的肝甘油三酯。在某些此类实施方案中，所述受试者具有脂肪肝炎。在某些此类实施方案中，所述受试者具有脂肪变性。在某些此类实施方案中，肝甘油三酯水平是通过磁共振成像来测量的。在某些实施方案中，本发明提供了降低受试者中的冠心病风险的方法。58在某些实施方案中，本发明提供了减緩受试者中的动脉粥样硬化进展的方法。在某些此类实施方案中，本发明提供了阻止受试者中的动脉粥样硬化进展的方法。在某些此类实施方案中，本发明提供了降低受试者中的动脉粥样硬化斑大小和/或普及性(prevalence)的方法。在某些实施方案中，所提供的方法降低受试者发生动脉粥样硬化的风险。在某些实施方案中，所提供的方法改进了受试者中的心血管结果(cardiovascularoutcome)。在某些此类实施方案中，改进的心血管结果是发生冠心病的风险降低。在某些此类实施方案中，改进的心血管结果是一项或多项下列心血管事件的发生率降低，所述心血管事件包括但不限于死亡、心肌梗死、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心脏停搏、和心房节律障碍。在某些此类实施方案中，改进的心血管结果是表现为改进的颈动脉内层介质厚度(carotidintimalmediathickness)。在某些此类实施方案中，改进的颈动脉内层介质厚度是厚度降低。在某些此类实施方案中，改进的颈动脉内层介质厚度是预防内层介质厚度升高。在某些实施方案中，包含扭向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物是用于治疗的。在某些实施方案中，所述治疗是降低个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝甘油三S旨、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂、或氧化磷脂。在某些实施方案中，所述治疗是治疗高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合性家族性高胆固醇血症、纯合性家族性高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子、II型糖尿病、伴有血脂障碍的II型糖尿病、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、或非酒精性脂肪肝病。在另一个实施方案中，所述治疗是降低CHD风险。在某些实施方案中，所述治疗是预防动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述治疗是预防冠心病。在某些实施方案中，包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用于降低受试者中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂、或氧化磷脂的药物。在某些实施方案中，包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用于降低冠心病风险的药物。在某些实施方59案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物用于制备用于治疗高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合性家族性高胆固醇血症、纯合性家族性高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子、II型糖尿病、伴有血脂障碍的II型糖尿病、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、或非酒精性脂肪肝病的药物。」poS联合;^法在某些实施方案中，一种或多种包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其它药剂共施用。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗相同疾病或疾患。在某些此类实施方案中，所述一种或多种其它药剂是降脂剂。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗不同疾病或病症。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于治疗一种或多种本发明的药物组合物的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与另一药剂共施用以治疗所述另一药剂的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在相同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在单一配制剂中一起制备。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂分开制备。在某些实施方案中，可以与包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂包括降脂剂。在某些此类实施方案中，可以与本发明的药物组合物共施用的药剂包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、和依泽替米贝(ezetimibe)。在某些此类实施方案中，所述降脂剂在施用本发明的药物组合物之前施用。在某些此类实施方案中，所述降脂剂在施用本发明的药物组合物之后施用。在某些此类实施方案中，所述降脂剂与本发明的药物组合物同时施用。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量与单独施用该降脂剂时会施用的剂量相同。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量低于单独施用该降脂剂时会施用的剂量。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量大于单独施用该降脂剂时会施用的剂量。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些此类实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些此类实施方案中，所述抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、和罗苏伐他汀。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是共配制的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，所述共配制的降脂剂是依泽替米贝/辛伐他汀。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。在某些实施方案中，共施用的药剂是胆汁酸多价螯合剂(sequestrant)。在某些此类实施方案中，所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、和考来维仑(colesevelam)。在某些实施方案中，共施用的药剂是烟酸。在某些此类实施方案中，所述烟酸选自即时释放烟酸、延长释放烟酸、和持续释放烟酸。在某些实施方案中，共施用的药剂是纤维酸(fibricacid)。在某些此类实施方案中，所述纤维酸选自吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、和环丙贝特(ciprofibrate)。可以与包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂的其它例子包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于泼尼松(prednisone);免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg);镇痛药(例如朴热息痛(acetaminophen));抗炎剂，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如布洛芬(ibuprofen)、COX-l抑制剂、和COX-2抑制剂)；水杨酸盐或酯(salicylates);抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病剂(例如双胍、糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲、和瘗唑烷二酮)；肾上腺素能药改性剂(adrenergicmodifier);利尿剂；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素(progestin),促生长素抑制素(somatostan)、和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌61肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药(例如双膦酸盐、降钙素、和雌激素)；前列腺素；抗肺瘤剂；精神治疗药；镇静剂；毒橡树(poisonoak)或毒漆树(poisonsumac)产品；抗体；及疫苗。在某些实施方案中，包含靶向ApoB核酸的短反义化合物的药物组合物可以与降脂疗法联合施用。在某些此类实施方案中，降脂疗法是治疗性生活方式改变。在某些此类实施方案中，降脂疗法是LDL血浆清除。在一个实施方案中，本文中所提供的反义化合物可用于降低人类受试者中的含载脂蛋白B的脂蛋白的水平。在用于本文时，"含载脂蛋白B的脂蛋白"指具有载脂蛋白B作为其蛋白质成分的任何脂蛋白，而且应当理解为包括LDL、VLDL、IDL、和脂蛋白(a)。LDL、VLDL、IDL和脂蛋白(a)各包含一分子载脂蛋白B，如此，血清载脂蛋白B测量反映了这些脂蛋白的总数。正如本领域所知道的，每一种上述脂蛋白都是导致动脉粥样硬化的。如此，降低血清中的一种或多种含载脂蛋白B的脂蛋白可以给人类受试者提供治疗好处。认为小LDL颗粒相对于大LDL颗粒特别导致动脉粥样硬化，如此，降低小LDL颗粒可以给人类受试者提供治疗好处。还可以测定受试者的别的脂质参数。总胆固醇:HDL比或LDL:HDL比降低是临床上想要的胆固醇比改进。类似地，临床上想要降低展现出脂质水平升高的人中的血清甘油三酯。受试者中可测量的心血管疾病其它指标包括血清LDL颗粒大小；血清LDL胆固醇酯浓度；血清LDL胆固醇酯组成；血清LDL胆固醇酯的多不饱和程度；和血清HDL胆固醇水平。在用于本文时，"血清LDL颗粒大小"指血清LDL颗粒大小的分^^,其可以是非常小的、小的、中等的、或大的，而且通常以g/^imol为单位表述。在本发明的内容中，"血清LDL胆固醇酯浓度'，指LDL颗粒中所存在的胆固醇酯的量，而且通常以mg/dL为单位测量。在本发明的内容中，"血清LDL胆固醇酯组成，，是血清LDL颗粒中所存在的饱和的、单不饱和的和多不饱和的胆固醇酯脂肪酸的百分比的度量。"血清LDL胆固醇酯的多不饱和程度"指血清LDL颗粒中的多不饱和胆固醇酯脂肪酸的百分比。获取供分析用的血清或血浆样品的方法和制备血清样品以容许分析的方法是本领域技术人员所公知的。关于脂蛋白、胆固醇、甘油三酯和胆固醇酯的测量，术语"血清"和"血浆"在本文中可互换使用。在另一个实施方案中，本文中所提供的反义化合物可用于治疗代谢紊62乱。多种生物标志物可用于评估代谢疾病。例如，医师或甚至患者可使用商品化测试试剂盒或测糖仪(例如AscensiaELITETM试剂盒，Ascensia(Bayer),TanytownNY或Accucheck,RocheDiagnostics)测定血液葡萄糖水平。也可测量糖化血红蛋白(HbAlc)。HbA,c是体内经葡萄糖进行的翻译后修饰形成的稳定的次要血红蛋白变体，而且它包含主要为糖化的NH2-末端I3链。在之前的3个月里在HbAk水平与平均血液葡萄糖水平之间存在强相关性。如此，HbAlc常常视为测量血液葡萄糖控制(control)的"黄金标准"(Bunn，H.F.等，1978,Science.200,21-7)。HbAk可以通过离子交换HPLC或免疫测定法来测量；供HbAk测量用的家用血液收集和邮寄试剂盒现在可广泛获得。血清果糖胺是稳定葡萄糖控制的另一度量，而且可以通过比色法(CobasIntegra,RocheDiagnostics)来测量。^:#/￡/^4/05—1凝^避^:乂化合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—000384.l之序列(收入本文作为SEQIDNO:l)的ApoB核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1的短反义化合物与SEQIDNO:1至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l的短反义化合物与SEQIDNO:1至少95%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l的短反义化合物与SEQIDNO:1100%互补。在某些实施方案中，耙向SEQIDNO:l的短反义化合物包含选自表2和表3所列核普酸序列的核苷酸序列。表2和表3的各SEQIDNO所列核苦酸序列独立于对糖模块(moiety)、单体连接、或核石成基(nucleobase)的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苦间连接、或核碱基的修饰的组合。表2和表3列举了靶向SEQIDNO:l的短反义化合物的例子。表2列举了与SEQIDNO:1100%互补的短反义化合物。表3列举了相对于SEQIDNO:1具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核香酸，而且各翼区段的各核普酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE，，指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序,其中10个632'-脱氧核苷酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核苦酸是2，-MOE核苷酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-曱基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC'，指明了所述缺口区段具有5-曱基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧啶。表2:把向SEQIDNO:1的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>346591723736ATTTCTGTTGCCAC3-8-3MOE40372824929944GTAGGAGAAAGGCAGG3-10-3MOE41372卯2930943TAGGAGAAAGGCAG2-10-2MOE4237282512561271GGCTTGTAAAGTGATG3-10-3MOE4337290312571270GCTTGTAAAGTGAT2-10-2MOE4437282613041319CCACTGGAGGATGTGA3-10-3MOE4537290413051318CACTGGAGGATGTG2-10-2MOE4637282921352150TTTCAGCATGCTTTCT3-10-3MOE4737290721362149TTCAGCATGCTTTC2-10-2MOE4837283227742789CATATTTGTCACAAAC3-10-3MOE4937291027752788ATATTTGTCACAAA2-10-2MOE5037283327792794ATGCCCATATTTGTCA3-10-3MOE5137291127802793TGCCCATATTTGTC2-10-2MOE5237283529612976TTTTGGTGGTAGAGAC3-10-3MOE5337291329622975TTTGGTGGTAGAGA2-10-2MOE5434659232483261TCTGCTTCGCACCT3-8-3MOE5534659332493262GTCTGCTTCGCACC3-8-3MOE5634659432503263AGTCTGCTTCGCAC3-8-3MOE5734659532513264CAGTCTGCTTCGCA3-8-3MOE5834659632523265TCAGTCTGCTTCGC3-8-3MOE5934659732533266CTCAGTCTGCTTCG3-8-3MOE6034659832543267CCTCAGTCTGCTTC3-8-3MOE6134659932553268GCCTCAGTCTGCTT3-8-3MOE6234660032563269AGCCTCAGTCTGCT3-8-3MOE6337283633503365AACTCTGAGGATTGTT3-10-3MOE6437291433513364ACTCTGAGGATTGT2-10-2MOE6537283733553370TCATTAACTCTGAGGA3-10-3MOE6637291533563369CATTAACTCTGAGG2-10-2MOE6737283833603375ATTCATCATTAACTCT3-10-3MOE6837291633613374TTCATCATTAACTC2-10-2MOE6937283934093424TTGTTCTGAATGTCCA3-10-3MOE7038746134093424TTGTTCTGAATGTCCA3-10-3亚曱氧基BNA缺口中的未修饰胞嘧啶7065<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>34661378217834GAATATTGCTCTGC3-8-3MOE10634661478227835AGAATATTGCTCTG3-8-3MOE10734661578237836TAGAATATTGCTCT3-8-3MOE10834661678247837ATAGAATATTGCTC3-8-3MOE10934661778257838GATAGAATATTGCT3-8-3MOE11034661878267839GGATAGAATATTGC3-8-3MOE11137285979958010ATGGAATCCTCAAATC3-10-3MOE1123729377996扁9TGGAATCCTCAAAT2-10-2MOE11337286183368351GAATTCTGGTATGTGA3-10-3MOE11437293983378350AATTCTGGTATGTG2-10-2MOE11537286283418356AGCTGGAATTCTGGTA3-10-3MOE11637294083428355GCTGGAATTCTGGT2-10-2MOE11737286385398554TGAAAATCAAAATTGA3-10-3MOE11837294185408553GAAAATCAAAATTG2-10-2MOE11937287193449359AAACAGTGCATAGTTA3-10-3MOE12037294993459358AACAGTGCATAGTT2-10-2MOE12137287295159530TTCAGGAATTGTTAAA3-10-3MOE12237295095169529TCAGGAATTGTTAA2-10-2MOE12337287597949809TTTTGTTTCATTATAG3-10-3MOE12437295397959808TTTGTTTCATTATA2-10-2MOE1253728771015710172GATGACACTTGATTTA3-10-3MOE1263729551015810171ATGACACTTGATTT2-10-2MOE12737287810]6110176GTGTGATGACACTTGA3-10-3MOE1283729561016210175TGTGATGACACTTG2-10-2MOE1293728791016710182TATTCAGTGTGATGAC3-10-3MOE1303729571016810181ATTCAGTGTGATGA2-10-2MOE1313728801017210187ATTGGTATTCAGTGTG3-10-3MOE1323729581017310186TTGGTATTCAGTGT2-10-2MOE1333466191083810851CCTCTAGCTGTAAG3-8-3MOE1343466201083910852CCCTCTAGCTGTAA3-8-3MOE1353466211084010853GCCCTCTAGCTGTA3-8-3MOE1363466221084110854GGCCCTCTAGCTGT3-8-3MOE1373466231084210855AGGCCCTCTAGCTG3-8-3MOE1383466241084310856GAGGCCCTCTAGCT3-8-3MOE1393466251084410857AGAGGCCCTCTAGC3-8-3MOE140673466261084510858AAGAGGCCCTCTAG3-8陽3MOE1413466271084610859AAAGAGGCCCTCTA3-8-3MOE1423728901368913704GAATGGACAGGTCAAT3-10-3MOE1433729681369013703AATGGACAGGTCAA2-10-2MOE1443728911369413709GTTTTGAATGGACAGG3-10-3MOE1453729691369513708TTTTGAATGGACAG2-10-2MOE1463728921369913714TGGTAGTTTTGAATGG3-10-3MOE1473729701370013713GGTAGTTTTGAATG2-10-2MOE1483466281390713920TCACTGTATGGTTT3-8-3MOE1493466291390813921CTCACTGTATGGTT3-8-3MOE1503466301390913922GCTCACTGTATGGT3-8-3MOE1513466311391013923GGCTCACTGTATGG3-8-3MOE1523466321391113924TGGCTCACTGTATG3-8-3MOE1533466331391213925CTGGCTCACTGTAT3-8-3MOE1543466341391313926GCTGGCTCACTGTA3-8-3MOE1553466351391413927GGCTGGCTCACTGT3-8-3MOE1563466361391513928AGGCTGGCTCACTG3-8-3MOE1573466371396313976CAGGTCCAGTTCAT3-8-3MOE1583466381396413977GCAGGTCCAGTTCA3-8-3MOE1593466391396513978TGCAGGTCCAGTTC3-8-3MOE1603466401396613979GTGCAGGTCCAGTT3-8-3MOE1613466411396713980GGTGCAGGTCCAGT3-8-3MOE1623466421396813981TGGTGCAGGTCCAG3-8-3MOE1633466431396913982TTGGTGCAGGTCCA3-8-3MOE1643466441397013983TTTGGTGCAGGTCC3-8-3MOE1653466451397113984CTTTGGTGCAGGTC3-8-3MOE1663466461405114064TAACTCAGATCCTG3-8-3MOE1673466471405214065ATAACTCAGATCCT3-8-3MOE1683466481405314066AATAACTCAGATCC3-8-3MOE1693466491405414067AAATAACTCAGATC3-8-3MOE1703466501405514068AAAATAACTCAGAT3-8-3MOE1713466511405614069CAAAATAACTCAGA3-8-3MOE1723466521405714070GCAAAATAACTCAG3-8-3MOE1733466531405814071AGCAAAATAACTCA3-8-3MOE1743466541405914072TAGCAAAATAACTC3-8-3MOE17568表3:輩巴向SEQIDNO:l且具有一处或两处错配的短反义化合物IsisNO.5'靶位点3'把位点序列(5，陽3，)缺口聚物基序SEQIDNO372894771784CGGAGGTGCTTGAA2-10-2MOE1737290511111124CAGGGCCTGGAGAG2-10-2MOE17634662814931506TCACTGTATGGTTT3-8-3MOE14937282820062021TCTGAAGTCCATGATC3-10-3MOE17737290620072020CTGAAGTCCATGAT2-10-2MOE17837283023822397TGGGCATGATTCCATT3-10-3MOE17937290823832396GGGCATGATTCCAT2-10-2MOE18034661631623175ATAGAATATTGCTC3-8-3MOE10934661731633176GATAGAATATTGCT3-8-3MOE11037292935133526GGTTCTGCTTTCAA2-10-2MOE9437294638003813TGGAGCCCACGTGC2-10-2MOE18137290440404053CACTGGAGGATGTG2兽2MOE4637284240844099TTGAAGTTGAGGGCTG3兽3MOE18237292040854098TGAAGTTGAGGGCT2-10-2MOE18334658647784791TGT丁GCCACATTGC3-8-3MOE3537284750305045ACCAGTATTAATTTTG3-10-3MOE18437292550315044CCAGTATTAATTTT2-10-2MOE18537284851925207GTGTTCTTTGAAGCGG3-10-3MOE18637292651935206TGTTCTTTGAAGCG2-10-2MOE18737295356255638TTTGTTTCATTATA2-10-2MOE12537293575857598AGTTACTTTGGTGT2-10-2MOE18837286082558270TGGTACATGGAAGTCT3-10-3MOE18937293882568269GGTACATGGAAGTC2-10-2MOE19039126082568269GGTACATGGAAGTC2-10-2MOE19039206882568269GGTACATGGAAGTC2-10-2MOE19038746282568269GGTACATGGAAGTC2-10-2亚甲氧基BNAl卯39187282568269GGTACATGGAAGTCl-l善22，-(丁基乙酰氨基)-棕榈酸酰胺亚甲氧基BNA/亚曱氧19069<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸263-278。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸263-278的短反义化合物包含选自SEQIDNO:16或17的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸263-278的短反义化合物选自IsisNO.372816或372894。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:l的核香酸428-483。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸428-483的短反义化合物包含选自SEQIDNO18、19、20、21、22、23、24、25、26、或27的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸428-483的短反义化合物选自IsisNO.372817、372895、372818、372896、372819、372897、372820、372898、372821、或372899。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸428-458。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸428-458的短反义化合物包含选自SEQIDNO18、19、20、21、22、23、24、或25的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸428-458的短反义化合物选自IsisNO.372817、372895、372818、372896、372819、372897、372820、或372898。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸468-483。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苦酸468-483的短反义化合物包含选自SEQIDN026或27的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核芬酸468-483的短反义化合物选自IsisNO.372821或372899。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苦酸587-607。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苦酸587-607的短反义化合物包含选自SEQIDNO28、29、30、或31的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核香酸587-607的短反义化合物选自ISISNO.372822、372900、372823、或372頻。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸715-736。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苦酸715-736的短反义化合物包含选自SEQIDNO32、33、34、35、36、37、38、39、或40的核普酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸715-736的短反义化合物选自IsisNO.346583、346584、346585、346586、346587、346588、346589、346590、或346591。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核香酸929-944。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸929-944的短反义化合物包含选自SEQIDN041或42的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苦酸929-944的短反义化合物选自IsisNO.372824或372902。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸1256-1319。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:1核苷酸1256-1319的短反义化合物包含选自SEQIDN043、44、45、或46的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苦酸1256-1319的短反义化合物选自IsisNO.372825、372卯3、372826、或372904。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸1256-1271。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸1256-1271的短反义化合物包含选自SEQIDN043或44的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苦酸1256-1271的短反义化合物选自IsisNO.372825或372903。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸1304-1319。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:1核苷酸1304-1319的短反义化合物包含选自SEQIDN045或46的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸1304-1319的短反义化合物选自IsisNO.372826或372904。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸2135-2150。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸2135-2150的短反义化合物包含选自SEQIDN047或48的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸2135-2150的短反义化合物选自ISISNO.372829或372907。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸2774-2794。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核芬酸2774-2794的短反义化合物包含选自SEQIDNO49、50、51、或52的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸2774-2794的短反义化合物选自ISISNO.372832、372910、372833、或3729H。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:l的核苷酸2961-2976。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸2961-2976的短反义化合物包含选自SEQIDN053或54的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸2961-2976的短反义化合物选自ISISNO.372835或372913。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸3248-3269。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸3248-3269的短反义化合物包含选自SEQIDNO55、56、57、58、59、60、61、62、或63的核苷酸序列。在某些72此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苦酸3248-3269的短反义化合物选自ISISNO.346592、346593、346594、346595、346596、346597、346598、346599、或346600。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸3350-3375。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸3350-3375的短反义化合物包含选自SEQIDN064、65、66、67、68、或69的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苦酸3350-3375的短反义化合物选自ISISNO.372836、372914、372837、372915、372838、或372916。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸3409-3424。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸3409-3424的短反义化合物包含选自SEQIDNO70或73的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸3409-3424的短反义化合物选自ISISNO.372839、387461、380147、或372917。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸3573-3588。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸3573-3588的短反义化合物包含选自SEQIDN074或75的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸3573-3588的短反义化合物选自ISISNO.372840或372918。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸3701-3716。在某些此类实施方案中，輩巴向SEQIDNO:1核苷酸3701-3716的短反义化合物包含选自SEQIDN076或77的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸3701-3716的短反义化合物选自ISISNO.372841或372919。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:l的核苷酸4219-4234。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸4219-4234的短反义化合物包含选自SEQIDN078或79的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸4219-4234的短反义化合物选自ISISNO.372843或372921。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸4301-4323。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:l核苦酸4301-4323的短反义化合物包含选自SEQIDN080、81、82、或83的核苷酸序列。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苦酸4301-4323的短反义化合物选自ISISNO.372844、372922、372845、或372923。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸5588-5609。在某些此73类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸5588-5609的短反义化合物包含选自SEQIDNO84、85、86、87、88、89、90、91、或92的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸5588-5609的短反义化合物选自ISISNO.346601、346602、346603、346604、346605、346606、346607、346608、或346609。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸5924-5939。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸5924-5939的短反义化合物包含选自SEQIDN093或94的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核普酸5924-5939的短反义化合物选自ISISNO.372851或372929。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸6664-6679。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸6664-6679的短反义化合物包含选自SEQIDN095或96的核香酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核芬酸6664-6679的短反义化合物选自ISISNO.372854或372932。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:l的核苷酸6908-6923。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸6908-6923的短反义化合物包含选自SEQIDN097或98的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸6908-6923的短反义化合物选自ISISNO.372855或372933。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸7190-7205。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸7190-7205的短反义化合物包含选自SEQIDNO99或100的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核普酸7190-7205的短反义化合物选自ISISNO.372856或372934。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸7817-7839。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸7817-7839的短反义化合物包含选自SEQIDNO101、102、104、105、106、107、108、109、110、或lll的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苷酸7817-7839的短反义化合物选自ISISNO.372858、372936、346610、346611、346612、346613、346614、346615、346616、346617、或346618。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸7995-8010。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苦酸7995-8010的短反义化合物包含选自SEQIDNO112或113的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:l核香酸7995-8010的短反义化合物选自ISISNO.372859或372937。74在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸8336-8356。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:l核苦酸8336-8356的短反义化合物包含选自SEQIDN0114、115、116、或117的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸8336-8356的短反义化合物选自ISISNO.372861、372939、372862、或3729做在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸8539-8554。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸8539-8554的短反义化合物包含选自SEQIDNO118或119的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸8539-8554的短反义化合物选自ISISNO.372863或372941。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸9344-9359。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核普酸9344-9359的短反义化合物包含选自SEQIDNO120或121的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸9344-9359的短反义化合物选自ISISNO.372871或372949。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸9515-9530。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:l核苷酸9515-9530的短反义化合物包含选自SEQIDNO122或123的核芬酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苦酸9515-9530的短反义化合物选自ISISNO.372872或372950。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:1的核苷酸9794-9809。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:l核苦酸9794-9809的短反义化合物包含选自SEQIDNO124或125的核香酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:l核苷酸9794-9809的短反义化合物选自ISISNO.372875或372953。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸10157-10187。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:1核苷酸10157-10187的短反义化合物包含选自SEQIDNO126、127、128、129、130、131、132、或133的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸10157-10187的短反义化合物选自ISISNO.372877、372955、372878、372956、372879、372957、372880、或372958。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸10838-10859。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸10838-10859的短反义化合物包含选自SEQIDNO134、135、136、137、138、139、140、141、或142的核香酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸10838-10859的短75反义化合物选自ISISNO,346619、346620、346621、346622、346623、346624、346625、346626、或346627。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸13689-13714。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:1核苷酸13689-13714的短反义化合物包含选自SEQIDNO143、144、145、146、147、或148的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:1核普酸13689-13714的短反义化合物选自ISISNO.372890、372968、372891、372969、372892、或372970。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苦酸13907-13928。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:1核苦酸13907-13928的短反义化合物包含选自SEQIDNO149、150、151、152、153、154、155、156、或157的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸13907-13928的短反义化合物选自ISISNO.346628、346629、346630、346631、346632、346633、346634、346635、或346636。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸13963-13984。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苦酸13963-13984的短反义化合物包含选自SEQIDNO158、159、160、161、162、163、164、165、或166的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核芬酸13963-13984的短反义化合物选自ISISNO.346637、346638、346639、346640、346641、346642、346643、346644、或346645。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:1的核苷酸14051-14072。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核香酸14051-14072的短反义化合物包含选自SEQIDNO167、168、169、170、171、172、173、174、或175的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:1核苷酸14051-14072的短反义化合物选自ISISNO.346646、346647、346648、346649、346650、346651、346652、346653、或346654。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长10-14个核苷酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苦酸。在某些实施方案中，耙向ApoB核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在76某些此类实施方案中，靶向ApoB核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核苦或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、(3-D-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-d-C!o烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(=0>N(Rm)(Rn)的取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-do烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，輩巴向ApoB核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，耙向ApoB核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，耙向ApoB核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长ll个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，77靶向ApoB核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控ApoB表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向ApoB核酸的短反义化合物，其中所述耙向ApoB核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物来调控ApoB表达的方法。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长8个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长9个单体的耙向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长10个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长12个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长13个单体的把向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长14个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长15个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB的方法包括使用长16个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控ApoB表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向ApoB核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，靶向ApoB核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1,1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或l-6-l，更优选781-10-1、2-10-2、3-10-3、和l-9-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)2.SGLT-2钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT-2)在肾近曲小管上皮细胞中表达，而且发挥重吸收葡萄糖以防止尿液中的葡萄糖损失的功能。对于人类基因组，SGLT-2是11个成员的钠底物协同转运蛋白家族的成员。这个家族的许多成员共享序列同源性，例如SGLT-1与SGLT-2共享大约59%序列同一性而与SGLT-3共享大约70%序列同一性。SGLT-1是在心脏和CNS中找到的葡萄糖转运蛋白。SGLT-3是小肠中的葡萄糖敏感性钠通道(glucosesensingsodiumchannel)。这些SGLT的不同定位样式是同源家族成员间的一个区别点(Handlon,A丄.，ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11):1532-1540;Kanai等，J.Clin.Invest"1994,93，397-404;Wells等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,1992,263,F459-465)。关于将人类SGLT2注射入爪蟾卵母细胞的研究证明了此蛋白质介导D-葡萄糖和a-甲基-D-口比喃葡萄糖苷(a-MeGlc;葡萄糖类似物)的钠依赖性转运，对a-MeGlc的Km值为1.6mM而钠与葡萄糖的偶联比为1:1(Kanai等，J.Clin.Invest"1994,93，397-404;You等,J.Biol.Chem.,1995，270,29365-29371)。此转运活性受到根皮苷(phlorizin)(—种能结合SGLT的葡萄糖位点但不被转运因而抑制SGLT作用的植物糖苷)的抑制(You等，J.Biol.Chem.,1995,270,29365-29371)。糖尿病是特征为由于胰岛素作用不足而高血糖的病症。慢性高血糖是糖尿病相关并发症(包括心脏病、视网膜病、肾病和神经病)的主要风险因子。由于肾在调节血浆葡萄糖水平中发挥主要作用，肾葡萄糖转运蛋白正在成为诱人的药物靶(Wright,Am.J.Physiol.RenalPhysiol.，2001,280,F10-18)。糖尿病性肾病是许多具有糖尿病的患者中发生的末期肾病的最常见原因。源自长期高血糖的葡萄糖毒性在糖尿病患者中诱发组织依赖性胰岛素耐受(Nawano等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2000,278，E535-543)。定乂"钠依赖性葡萄糖转运蛋白2"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。钠依赖性葡萄糖转运蛋白2—般可称为SGLT2，79但也可称为SLC5A2;钠-葡萄糖转运蛋白2;钠-葡萄糖协同转运蛋白，肾低亲和力的；钠-葡萄糖协同转运蛋白，肾的；溶质载体家族5(钠/葡萄糖协同转运蛋白)，成员2;SL52。"SGLT2核酸"指编码SGLT2的任何核酸。例如，在某些实施方案中，SGLT2核酸包括但不限于编码SGLT2的DNA序列、自编码SGLT2的DNA转录得到的RNA序列、和编码SGLT2的mRNA序列。"SGLT2mRNA"指编码SGLT2蛋白的mRNA。在某些实施方案中，短反义化合物用于调控SGLT-2及相关蛋白质的表达。在某些实施方案中，此类调控是通过提供能与一种或多种编码SGLT-2的靶核酸分子杂交的短反义化合物来实现的，所述SGLT-2包括但不限于SGLT2、SL52、SLC5A2、钠-葡萄糖协同转运蛋白、肾低亲和力钠-葡萄糖协同转运蛋白、肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2和溶质载体家族5钠/葡萄糖协同转运蛋白成员2。还提供了治疗代谢和/或心血管疾病和疾患的方法，如本文所述。在具体的实施方案中，能抑制SGLT2表达的短反义化合物用于降低动物中的血液葡萄糖水平的方法和延迟或预防2型糖尿病发作的方法。此类方法包括给可能需要治疗的动物施用治疗或预防有效量的一种或多种本发明化合物。所述一种或多种化合物可以是靶向编码SGLT2的核酸的短反义化合物。本文提供了增强对肾细胞或肾组织中SGLT2表达的抑制的方法，包括使所述细胞或组织接触一种或多种本发明化合物，诸如把向编码SGLT2的核酸的短反义化合物。虽然已经依照某些实施方案具体描述了某些化合物、组合物和方法，但是以下例子仅用于例示本发明的化合物而非意图限制本发明的化合物。在某些实施方案中，短反义化合物是具有混合的硫代磷酸酯和磷酸二酯主链(backbone)的嵌合寡聚化合物。某些混合主链短反义化合物具有包含至少5个连续的2'-脱氧核苷的中央缺口，其侧翼为两个各包含至少1个2'-0-曱氧乙基核苷的翼。在某些实施方案中，所述混合主链化合物的核苷间连接在缺口中是硫代磷酸酯连接，而在两翼中是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，混合主链化合物在翼中具有硫代磷酸酯连接，只是在寡核苦酸的5'和3'两个末端中的一个或两个的尽头具有一个磷酸二酯连接。在某些实施方案中，耙向SGLT2的短反义化合物具有选自3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、2-8-2、1-9-2、1-8-1、3-6-3或l-6-l的基序(翼-脱氧缺口-翼)。在某些实施方案中，靶向SGLT2的短反义化合物具有选自1-10-1、1-10-2、2-8-2、1-9-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1的基序(翼-脱氧缺口—翼)。在某些实施方案中，靶向SGUT2核酸且具有混合主链的短反义化合物有效递送至肾。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸且具有混合主链的短反义化合物的施用导致对肾中靶基因表达的调控。在某些此类实施方案中，没有或有很小的肝或肾毒性。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸且具有混合主降低SGLT-2mRNA更有力且作用发生更快。在某些此类实施方案中，此类升高的效力和/或降低的毒性是在小鼠和/或大鼠中的。在某些此类实施方案中，此类升高的效力和/或降低的毒性是在人类中的。举例而言且仅出于例示目的，包含统一的硫代磷酸酯连接的ISIS145733和在翼中包含磷酸二酯连接而在缺口中包含硫代磷酸酯连接的ISIS257016在其它方面是相同的。二者都包含序列GAAGTAGCCACCAACTGTGC(SEQIDNO.1572)。这两种寡核苷酸都进一步包含由10个2'-脱氧核苦酸组成的缺口，其两侧翼各为5个核苷酸，2'-曱氧乙基，(2'-MOE)核苷酸。所有胞苷残基都是5-甲基胞香。混合主链化合物ISIS257016与非混合的亲本化合物ISIS145733相比在降低SGLT-2mRNA方面强大约50倍(见实施例9)。关于某些混合主链化合物ISIS257016的药动学研究指出了，在某些实施方案中，所述化合物起药物前体的作用，代谢成12个核-喊基的药效团。使用示出，所述化合物具有与ISIS257016相似的药理学特性，但是作用发生更快。ISIS370717是把向SGLT-2的12个核》威基的反义寡核香酸，其包含序列TAGCCACCAACT(SEQIDNO.1554),进一步包含由10个2'-脱氧核苷酸组成的缺口，其两侧翼各有一个核苷酸的翼。所述翼由2'-曱氧乙基(2'-MOE)核苷酸构成。所有胞香残基都是5-曱基胞苷。贯穿整个寡核苷酸的核苷间连接都是硫代磷酸酯(P二S)。ISIS257016与ISIS370717药理学活性的相似性支持了指出ISIS257016是具有12个核苷酸的药效团的药物前体的药动学研究(参见实施例IO)。另外，使用稳定化(末端加帽的)形式ISIS257016进行的研究显示出剧烈的活性损失。81在某些实施方案中，在翼中包含2，MOE单体的短反义化合物有效递送至肾，而且使用此类化合物进行的治疗导致对肾中靶基因表达的有效调控而没有肝或肾毒性。本文中进一步显示了，在某些实施方案中，短反义化合物与靶向SGLT-2mRNA的亲本寡核苷酸相比在小鼠和大鼠中降低SGLT-2mRNA更有力且作用发生更快。2，MOE缺口短聚物(shortmer)在本文中显示出胜过亲本化合物改进效力和生物利用度。举例而言且仅出于例示目的，使用ISIS370717进行的研究揭示了所述短反义化合物与更长的亲本相比在肾组织中有显著更高的积累(大约500微克每克组织)。此外，SGLT-2mRNA相对于对照降低了超过80。/。(参见实施例11)。ISIS3707171-10-1缺口聚物作为模板用于制备具有不同序列的序列相关寡聚物。在ISIS37071712聚物寡核苦酸附近评估翼、缺口和总长度变化的研究见实施例12。所评估的某些基序包括1-10-1、2-8-2、1-8-1、3-6-3、和l-6-l(见实施例12表60)。对化合物分析了它们对SGLT2mRNA水平的效果。所有基序都在体内以剂量依赖性方式抑制SGLT2表达。发现1-10-1、2-8-2和l-8-l缺口聚物特别有力。使用这些基序时，SGLT-2mRNA相对于对照降低了超过80%。在某些实施方案中，本发明提供了靶向SGLT2核酸且具有选自l-10-l和1-10-2MOE缺口聚物的基序的短反义化合物(见实施例13表62)。对某些此类化合物分析了它们对大鼠SGLT2mRNA的效果。表63中的结果表明l-10-l和1-10-2MOE这两种缺口聚物都在体内以剂量依赖性方式抑制SGLT2表达，而且SGLT-2mRNA降低超过80。/。是可以实现的。对某些别的1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物在小鼠和大鼠体内模型中都进行了评估(见例如实施例14和15)。许多l-10-l和2-8-2MOE缺口聚物在相对j氐浓度的寡聚物实现了SGLT-2mRNA超过80。/。的降低，而且没有任何毒性效应。在另一个非限制性实施例中，还分析了ISIS388625对犬SGLT2mRNA水平的效果。犬研究表明，在lmg/kg/wk剂量可以实现SGLT2表达超过80。/o的抑制。在略微更高的剂量可以实现甚至更大的抑制。在犬中施用ISIS388625还显示出改进的葡萄糖耐受。在标准葡萄糖耐受测试中，与盐水对照相比，血浆葡萄糖峰水平平均降低了超过50%,而且后续葡萄糖降低减弱(见实施例17)。同样，在大鼠糖尿病模型中，短反义化合物显示出与PBS和对照治疗小鼠相比随时间显著降低血浆葡萄糖水平和HbAlC(见实施例16)。对所有研究中的动物进一步评估毒性。例如，评估总体重、肝重、脾重和肾重。脾重、肝重或体重的显著变化指示了特定化合物引起毒性效应。发现所有变化在误差范围内。在治疗期间或在研究结束时没有观察到显著的体重变化。没有观察到肝重或脾重的显著变化。^^/e/^SG丄77凝凝^返《乂在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—003041.1之序列(收入本文作为SEQIDNO:2)的SGLT2核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3的短反义化合物与SEQIDNO:3至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3的短反义化合物与SEQIDNO:3至少95。/。互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3的短反义化合物与SEQIDNO:1100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:3的短反义化合物包含选自表4和表5所列核苷酸序列的核苷酸序列。表4和表5的各SEQIDNO所列核苷酸序列独立于对糖模块、单体连接、或核碱基的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核芬间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰的组合。表4和表5列举了靶向SEQIDNO:3的短反义化合物的例子。表4列举了与SEQIDNO:3100%互补的短反义化合物。表5列举了相对于SEQIDNO:3具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苷酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE"指2-10-2缺口聚物基序，其中10个2，-脱氧核苷酸的缺口区段侧翼为2个核苦酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2'-MOE核苷酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-甲基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC"指明了所述缺口区段具有5-曱基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧啶。83表4:草巴向SEQIDNO:3的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>379691474485AGATCTTGGTGA1-10-1MOE243382676527539TGTTCCAGCCCAG1-10-2M,OE245388625528539TGTTCCAGCCCA2-8-2MOE246389780528539TGTTCCAGCCCA1-9-2MOE246379692528539TGTTCCAGCCCA1-10-1MOE246392170528539TGTTCCAGCCCA1-10-1亚曱氧基BNA246392173528539TGTTCCAGCCCA2-8-2亚曱氧基BNA246405213529540ATGTTCCAGCCC2-8-2MOE251405214564575TGGTGATGCCCA2-8-2MOE252405215565576ATGGTGATGCCC2-8-2MOE253405216566577CATGGTGATGCC2-8-2MOE254379693566577CATGGTGATGCC1-10-1MOE254405217567578TCATGGTGATGC2-8-2MOE256405218568579ATCATGGTGATG2-8-2MOE257405219587598CCCTCCTGTCAC2-8-2MOE258405220588599GCCCTCCTGTCA2-8-2MOE259405221589600AGCCCTCCTGTC2-8-2MOE260405222590601CAGCCCTCCTGT2-8-2MOE261405223591602CCAGCCCTCCTG2-8-2MOE262405224592603GCCAGCCCTCCT2-8-2MOE263379694629640GACGAAGGTCTGl善lMOE264405225707718GTATTTGTCGAA2-8-2MOE265379695737748GGACACCGTCAG1-10-1MOE266379696974985CAGCTTCAGGTA1-10-1MOE2674052269981009CATGACCATGAG2-8-2MOE2684052279991010GCATGACCATGA2-8-2MOE26940522810001011GGCATGACCATG2-8-2MOE270405229薩1012TGGCATGACCAT2-8-2MOE27140523010021013CTGGCATGACCA2-8-2MOE27237969710021013CTGGCATGACCA1-10-1MOE272405231聽1014CCTGGCATGACC2-8-2MOE274379698翻1102GCAGCCCACCTC1-10-1MOE27540523210921103AGCAGCCCACCT2-8-2MOE2768540523310931104GAGCAGCCCACC2-8-2MOE27740523411301141CATGAGCTTCAC2-8-2MOE27840523511311142GCATGAGCTTCA2-8-2MOE27938267711311143GGCATGAGCTTCA1-10-2MOE28038862611321143GGCATGAGCTTC2-8-2MOE28137969911321143GGCATGAGCTTC1-10-1MOE28140523611331144GGGCATGAGCTT2-8-2MOE28340523711571168CAGCATGAGTCC2-8-2MOE28440523811581169CCAGCATGAGTC2-8-2MOE28537970011581169CCAGCATGAGTC1-10-1MOE28540523911591170GCCAGCATGAGT2-8-2MOE2873797011230241CCATGGTGAAGA1-10-1MOE28840524015421553CACAGCTGCCCG2-8-2MOE28940524115431554ACACAGCTGCCC2-8-2MOE29040524215441555CACACAGCTGCC2-8-2MOE29138267815441556GCACACAGCTGCC1-10-2MOE29238862715451556GCACACAGCTGC2-8-2MOE29337970215451556GCACACAGCTGC1-10-1MOE29337970317011712GCCGGAGACTGA1-10-1MOE29540524319761987ATTGAGGTTGAC2-8-2MOE29640524419771988CATTGAGGTTGA2-8-2MOE29740524519781989GCATTGAGGTTG2-8-2MOE29840524619791990GGCATTGAGGTT2-8-2MOE29940524719801991GGGCATTGAGGT2-8-2MOE300表5:把向SEQIDNO:3且具有一处或两处错配的短反义化合物ISISNo5，靶位点3'靶位点序列(5'-3')缺口聚物基序SEQIDNO40520096107CAATGACCAGCA2-8-2MOE223405215382393ATGGTGATGCCC2-8-2MOE253405216383394CATGGTGATGCC2-8-2MOE254379693383394CATGGTGATGCC1-10-1MOE254379701471482CCATGGTGAAGA1-10-1MOE288405218472483ATCATGGTGATG2-8-2MOE25786405246536547GGCATTGAGGTT2-8-2MOE299405248570581AGATCTTGGTGA2-8-2MOE243379691570581AGATCTTGGTGAl番lMOE243379698683694GCAGCCCACCTC1-10-1MOE275405232684695AGCAGCCCACCT2-8-2MOE276379711685696TAGCCGCCCACA1-10-1MOE226388628685696TAGCCGCCCACA2-8-2MOE226379698950961GCAGCCCACCTC1-10-1MOE275405232951962AGCAGCCCACCT2-8-2MOE276405235978989GCATGAGCTTCA2-8-2MOE279382677978990GGCATGAGCTTCA卜10-2MOE280388626979990GGCATGAGCTTC2-8-2MOE281379699979990GGCATGAGCTTC1-10-1MOE281405236980991GGGCATGAGCTT2-8-2MOE28337969810431054GCAGCCCACCTC1-10-1MOE27540523911711182GCCAGCATGAGT2-8-2MOE28740520912131224CTGCCGATGTTG2-8-2MOE23640523313641375GAGCAGCCCACC2-8-2MOE27740524013661377CACAGCTGCCCG2-8-2MOE28940521115001511CCAGGCCCACAA2-8-2MOE23840521215011512GCCAGGCCCACA2-8-2MOE23937969516431654GGACACCGTCAG1-10-1MOE26637969818751886GCAGCCCACCTC1-10-1MOE27540523919932004GCCAGCATGAGT2-8-2MOE28740521122102221CCAGGCCCACAA2-8-2MOE23840521222112222GCCAGGCCCACA2-8-2MOE239在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸85-184。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸85-184。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸85-184的短反义化合物包含选自SEQIDN0214、215、216、217、218、219、221、222、223、224、225、或227的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸85-184的短反义化合物选自IsisNo379684、405193、405194、405195、405196、405197、379685、405198、405199、405200、405201、379686、379711或388628。87在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸113=132。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸113-132。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸113-132的短反义化合物包含选自SEQIDN0215、216、217、218、219、221、222、223、或224的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:3核苷酸113-132的短反义化合物选自IsisNo405193、405194、405195、405196、405197、379685、405198、405199、405200、或405201。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸207-329。在某些实施果丫，^i厌人m'5、v/半Cir口jsjiQ丄jjjnO:3B'\^A"ErfeLzu/-3zy。在禾些jt匕夹头抓方案中，靶向核苷酸207-329的短反义化合物包含选自SEQIDNO228、229、230、232、233、234、235、236、237、238、239、240、或241的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸207-329的短反义化合物选自IsisNo405202、405203、405204、379687、405205、405206、405207、405208、405209、405210、405211、405212、379688、或379689。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸207-273。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸207-273。在某些此类实施230、232、233、234、235、236、237、238、或239的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，^^向SEQIDNO:3核苦酸207-273的短反义化合物选自IsisNo405202、405203、405204、379687、405205、405206、405207、405208、405209、405210、405211、或405212。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸207-219。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸207-219。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸207-219的短反义化合物包含选自SEQIDNO228或229的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:3核香酸207-219的短反义化合物选自IsisNO.405202或405203。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:3的核芬酸236-252。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸236-252。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸236-252的短反义化合物包含选自SEQIDN0230、232、233、234、235、或236的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核芬酸236-252的短反义化合物选自IsisNO.405204、379687、405205、405206、405207、405208、或405209。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核香酸260-273。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:'3的核苷酸260-273。在某些此类实施方案中，靶向核普酸260-273的短反义化合物包含选自SEQIDNO237、238、或239的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸260-273的短反义化合物选自IsisNO.405210、405211、或405212。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核普酸435-640。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸435-640。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸435-640的短反义化合物包含选自SEQIDNO242、243、245、246、251、252、253、254、256、257、258、259、260、261、262、263、或264的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苦酸435-640的短反义化合物选自IsisNO.379690、405248、379691、389780、379692、382676、388625、392170、392173、405213、405214、405215、405216、379693、405217、405218、405219、405220、405221、405222、405223、405224、或379694。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:3的核苦酸527-540。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸527-540。在某些此类实施或251的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:3核苷酸527-540的短反义化合物选自IsisNO.389780、379692、382676、388626、392170、392173、或405213。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸564-603。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸564-603。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸564-603的短反义化合物包含选自SEQIDNO252、253、254、256、257、258、259、260、261、262、或263的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:3核苦酸564-603的短反义化合物选自IsisNO.405214、405215、405216、379693、405217、405218、405219、405220、405221、405222、405223、或405224。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸564-579。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸564-579。在某些此类实施254、256、或257的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸564-579的短反义化合物选自IsisNO.405214、405215、405216、379693、405217、或405218。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸587-603。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸587-603。在某些此类实施260、261、262、或263的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苦酸587-603的短反义化合物选自IsisNO.405219、405220、405221、405222、405223、或405224。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸974-1014。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:3的核苷酸974-1014。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸974-1014的短反义化合物包含选自SEQIDNO267、268、269、270、271、272、或274的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:3核苷酸974-1014的短反义化合物选自IsisNO.379696、405226、405227、405228、405229、405230、379697、或40523L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸998-1014。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸998-1014。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸998-1014的短反义化合物包含选自SEQIDNO268、269、270、271、272、或274的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸998-1014的短反义化合物选自IsisNO.405226、405227、405228、405229、405230、379697、或405231。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸1091-1170。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸1091-1170。在某些此类实施方案中，靶向核芬酸1091-1170的短反义化合物包含选自SEQIDNO275、276、277、278、279、280、281、283、284、285、286、或287的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸1091-1170的短反义化合物选自IsisNO.379698、405232、405233、405234、405235、388626、379699、382677、405236、405237、405238、379700、或405239。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:3的核苷酸1091-1104。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸1091-1104。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1091-1104的短反义化合物包含选自SEQIDNO90275、276、或277的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸1091-1104的短反义化合物选自IsisNO.379698、405232、或405233。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸1130-1144。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸1130-1144。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1130-1144的短反义化合物包含选自SEQIDNO278、279、280、281、或283的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核苷酸1130-1144的短反义化合物选自IsisNO.405234、405235、388626、379699、382677、或405236。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸1157-1170。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸1157-1170。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1157-1170的短反义化合物包含选自SEQIDNO284、285、或287的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核芬酸1157-1170的短反义化合物选.自IsisNO.405237、405238、379700、或405239。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:3的核苷酸1542-1556。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸1542-1556。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1542-1556的短反义化合物包含选自SEQIDNO289、290、291、292、或293的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:3核香酸1542-1556的短反义化合物选自IsisNO.405240、405241、405242、388629、379702、或382678。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:3的核苷酸1976-1991。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:3的核苷酸1976-1991。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1976-1991的短反义化合物包含选自SEQIDNO296、297、298、299、或300的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:3核苦酸1976-1991的短反义化合物选自IsisNO.405243、405244、405245、405246、或405247。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苦酸。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长9-14个核香酸。在某些实施方案中，耙向SGLT2核酸的短反义化合物长10-14个核苦酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苷酸。91在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向SGLT2核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核苷或核香酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、(3-D-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C广Qo烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn)的取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-do烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，耙向SGLT2核酸的短反义化合物长11个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向SGLT2核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，耙向SGLT2核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核普。在某些实施方案中，本发明提供了调控SGLT2表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向SGLT2核酸的短反义化合物，其中所述把向SGLT2核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的耙向SGLT2核酸的短反义化合物来调控SGLT2表达的方法。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长8个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长9个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长10个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长11个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长12个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长13个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长15个单体的耙向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2的方法包括使用长16个单体的把向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2表达的方法包括使用包含12-14个单体的耙向SGLT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SGLT2表达的方法包括使用包含12-14个核苦酸或核苦的靶向SGLT2核酸的短反义化合物。3.PCSK993在具有常染色体显性高胆固醇血症(ADH)的个体中，已经将升高的LDL-C水平与编码LDL受体(LDL-R)、载脂蛋白B(apoB)、或原蛋白(proprotein)转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin型9(PCSK9)的基因中的突变联系起来(Abifadel等，NatGenet,2003,34:154-156)。在发现PCSK9中的获功能突变与升高的LDL-C水平有关后，PCSK9鉴定为与ADH有关的第三基因座。ApoB参与富含甘油三酯的脂蛋白的胞内装配和分泌，而且是LDL-R的配体。PCSK9建议用于降低肝中的LDL-R表达水平。LDL-R表达降低导致肝对循环中含ApoB的脂蛋白摄取降低，继而导致胆固醇升高。定乂"PCSK9"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。"PCSK9核酸"指编码PCSK9的任何核酸。例如，在某些实施方案中，PCSK9核酸包括但不限于编码PCSK9的DNA序列、自编码PCSK9的DNA转录得到的RNA序列、和编码PCSK9的mRNA序列。"PCSK9mRNA"指编码PCSK9的mRNA。在某些实施方案中，本发明提供了调控个体中的PCSK9表达的方法，包括施用靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明提供了治疗个体的方法，包括施用一种或多种本发明的药物组合物。在某些实施方案中，所述个体具有高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子、II型糖尿病、伴有血脂障碍的II型糖尿病、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、或非酒精性脂肪肝病。国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII,ATPm)在2001年建立了并在2004年更新了降脂疗法的指导方针(Grundy等，Circulation,2004,110，227-239)。该指导方针包括获取用于测定LDL-C、总胆固醇、和HDL-C水平的完全脂蛋白序型，通常在禁食9-12小时后。依照最近建立的指导方针，认为130-159mg/dL、160-189mg/dL、和大于等于190mg/dL的LDL-C水平分别是临界高的、高的、和很高的。认为200-239和大于等于240mg/dL的总胆固醇水平分别是临界高的和高的。认为小于40mg/dL的HDL-C水平是低的。在某些实施方案中，所述个体已经鉴定为需要降脂疗法。在某些此类实施方案中，依照国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII,ATP111)在2001年建立的并在2004年更新的降脂疗法的指导方针(Grundy等，Circulation,2004，110,227-239)，所述个体已经鉴定为需要降脂疗法。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过190mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过160mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过130mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过IOOmg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于160mg/dL。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于130mg/dL。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于100mg/dL。在某些此类实施方案中，所述个体应当维持LDL-C低于70mg/dL。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的ApoB的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的含ApoB脂蛋白的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的VLDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的IDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的非HDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的Lp(a)的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的血清甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的肝甘油三酯的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的Ox-LDL-C的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的小LDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的小VLDL颗粒的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的磷脂的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的氧化磷脂的方法。95在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会导致脂质在肝中积累。在某些实施方案中，包含靶向PCSK9核酸的短反义化合物的药物组合物用于治疗。在某些实施方案中，所述治疗是降低个体中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂、或氧化磷脂。在某些实施方案中，所述治疗是治疗高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子、II型糖尿病、伴有血脂障碍的II型糖尿病、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、或非酒精性脂肪肝病。在另一个实施方案中，所述治疗是降低CHD风险。在某些实施方案中，所述治疗是预防动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述治疗是预防冠心病。在某些实施方案中，包含靶向PCSK9核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用于降低受试者中的LDL-C、ApoB、VLDL-C、IDL-C、非HDL-C、Lp(a)、血清甘油三酯、肝甘油三酯、Ox-LDL-C、小LDL颗粒、小VLDL、磷脂、或氧化磷脂的药物。在某些实施方案中，包含靶向PCSK9的短反义化合物的药物组合物用于制备用于降低冠心病风险的药物。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物用于制备用于治疗高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子、II型糖尿病、伴有血脂障碍的II型糖尿病、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、高脂肪酸血症、肝的脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎、或非酒精性脂肪肝病的药物。尸C，炎合《法在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与一种或多种其它药剂共施用。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗相同疾病或疾患。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗不同疾病或病症。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于治疗一种或多种本发明的药物组合物的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种96本发明的药物组合物与另一药剂共施用以治疗所述另一药剂的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在相同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在单一配制剂中一起制备。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂分开制备。在某些实施方案中，可以与本发明的药物组合物共施用的药剂包括降脂剂。在某些此类实施方案中，可以与本发明的药物组合物共施用的药剂包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、和依泽替米贝(ezetimibe)。在某些此类实施方案中，所述降脂剂在施用本发明的药物组合物之前施用。在某些此类实施方案中，所述降脂剂在施用本发明的药物组合物之后施用。在某些此类实施方案中，所述降脂剂与本发明的药物组合物同时施用。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量与单独施用该降脂剂时会施用的剂量相同。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量低于单独施用该降脂剂时会施用的剂量。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量大于单独施用该降脂剂时会施用的剂量。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些此类实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些此类实施方案中，所述抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、和罗苏伐他汀。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是共配制的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，所述共配制的降脂剂是依泽替米贝/辛伐他汀。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是^f效粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是靶向ApoB核酸的寡核苷酸。在某些实施方案中，共施用的药剂是胆汁酸多价螯合剂(sequestrant)。在某些此类实施方案中，所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、和考来维仑(colesevelam)。在某些实施方案中，共施用的药剂是烟酸。在某些此类实施方案中，所述烟酸选自即时释放烟酸、延长释放烟酸、和持续释放烟酸。在某些实施方案中，共施用的药剂是纤维酸(fibricacid)。在某些此类实施方案中，所述纤维酸选自吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibmte)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、和环丙贝特(ciprofibrate)。可以与本发明的药物组合物共施用的药剂的其它例子包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于泼尼松(prednisone);免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg);镇痛药(例如朴热息痛(acetaminophen));抗炎药，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如布洛芬(ibuprofen)、COX-l抑制剂、和COX-2抑制剂)；水杨酸盐或酯(salicylates);抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如双胍、糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲、和噻唑烷二酮)；肾上腺素能药改性剂(adrenergicmodifier);利尿剂；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素(progestin)、促生长素抑制素、和曱状腺激素)；免疫调节药；肌肉松弛药；抗组胺药；骨质疏松药(例如双膦酸盐、降钙素、和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药；镇静药；毒橡树(poisonoak)或毒漆树(poisonsumac)产品；抗体；及疫苗。在某些实施方案中，本发明的药物组合物可以与降脂疗法联合施用。在某些此类实施方案中，降脂疗法是治疗性生活方式改变。在某些此类实施方案中，降脂疗法是LDL血浆清除。^些乾々尸CS《9裙凝^返《乂/A合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK⑧编号NM—174936.2之序列(收入本文作为SEQIDNO:4)的PCSK9核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4的短反义化合物与SEQIDNO:4至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4的短反义化合物与SEQIDNO:4至少95。/。互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4的短反义化合物与SEQIDNO:4100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:4的短反义化合物包含选自表6或表7所列核苷酸序列的核香酸序列。表6和表7的各SEQIDNO所列核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核苷间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的98修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的短反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核普间连接、或核碱基的修饰的组合。表6和表7列举了耙向SEQIDNO:4的短反义化合物的例子。表6列举了与SEQIDNO:4100%互补的短反义化合物。表7列举了相对于SEQIDNO:4具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苦酸，而且各翼区段的各核香酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2'-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE"指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2'-脱氧核苷酸的缺口区段侧翼为2个核苦酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核苷酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-甲基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧"定是未修饰的胞嘧口定)。例如，"仅缺口中5-mC"指明了所述缺口区段具有5-甲基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧咬。表6:輩巴向SEQIDNO:4的短反义化合物ISISNO.5'把位点3'耙位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO400297695708ATGGGGCAACTTCA2鲁2MOE329400298696709CATGGGGCAACTTC2-10-2MOE330400299697710ACATGGGGCAACTT2-10-2MOE331400300742755GGGATGCTCTGGGC2-10-2MOE332400301757770CGCTCCAGGTTCCA2-10-2MOE333400302828841GATACACCTCCACC2-10-2MOE334400303829842AGATACACCTCcAc2-10-2MOE335400304830843GAGATACACCTCCA2-10-2MOE336400305937950GCCTGTCTGTGGAA2-10-2MOE337400306952965CTGTCACACTTGCT2-10-2MOE338400307988聽CGGCCGCTGACCAC2-10-2MOE3394003089891002CCGGCCGCTGACCA2-10-2MOE3404003099901003CCCGGCCGCTGACC2-10-2MOE3414003109911004TCCCGGCCGCTGAC2-10-2MOE3424003119921005ATCCCGGCCGCTGA2-10-2MOE343994003129931006CATCCCGGCCGCTG2-10-2MOE3444003139941007GCATCCCGGCCGCT2-10-2MOE34540031410571070GTGCCCTTCCCTTG2-10-2MOE34640031510751088ATGAGGGTGCCGCT2-10-2MOE34740031610761089TATGAGGGTGCCGC2-10-2MOE3484003171077圃CTATGAGGGTGCCG2-10-2MOE34940031810781091CCTATGAGGGTGCC2-10-2MOE35040031910931106CGAATAAACTCCAG2-10-2MOE35140032010941107CCGAATAAACTCCA2-10-2MOE35240032110951108TCCGAATAAACTCC2-10-2MOE35340032210961109TTCCGAATAAACTC2-10-2MOE35440032311471160GCCAGGGGCAGCAG2-10-2MOE35540032412551268GAGTAGAGGCAGGC2-10-2MOE35640032513341347CCCCAAAGTCCCCA2-10-2MOE357/|nn，。13351O/1o。1。、<r/"~vT~>,foJ)JO40032713361349GTCCCCAAAGTCCC2-10-2MOE35940032814531466ACGTGGGCAGCAGC2-10-2MOE36040032914541467CACGTGGGCAGCAG2-10-2MOE36140033014551468CCACGTGGGCAGCA2善2MOE36240033114561469GCCACGTGGGCAGC2番2MOE363■33215691582CAGGGAACCAGGCC2-10-2MOE36440033315701583TCAGGGAACCAGGC2-10-2MOE36540033415711584CTCAGGGAACCAGG2-10-2MOE36640033515721585CCTCAGGGAACCAG2-10-2MOE36740033615731586TCCTCAGGGAACCA2兽2MOE36840033715741587GTCCTCAGGGAACC2-10-2MOE36940033815751588GGTCCTCAGGGAAC2-10-2MOE37040033915761589TGGTCCTCAGGGAA2-10-2MOE37140034015771590CTGGTCCTCAGGGA2-10-2MOE37240034115781591GCTGGTCCTCAGGG2-10-2MOE37340034216211634GTGCTGGGGGGCAG2-10-2MOE37440034316221635GGTGCTGGGGGGCA2-10-2MOE37540034416231636GGGTGCTGGGGGGC2-10-2MOE37640034516241637TGGGTGCTGGGGGG2-10-2MOE37740034617381751GAGCAGCTCAGCAG2-10-2MOE37810040034717391752GGAGCAGCTCAGCA2-10-2MOE37940034817401753TGGAGCAGCTCAGC2-10-2MOE38040034917411754CTGGAGCAGCTCAG2-10-2MOE38140035018341847CCCTCACCCCCAAA2-10-2MOE38240035118351848ACCCTCACCCCCAA2-10-2MOE38340035218361849CACCCTCACCCCCA2-10-2MOE38440035318371850ACACCCTCACCCCC2-10-2MOE38540035418381851GACACCCTCACCCC2-10-2MOE38640035518391852AGACACCCTCACCC2-10-2MOE38740035618401853TAGACACCCTCACC2-10-2MOE38840035720832096TGGCAGCAGGAAGC2-10-2MOE38940035820842097ATGGCAGCAGGAAG2-10-2MOE39040035920852098CATGGCAGCAGGAA2-10-2MOE39140036020862099GCATGGCAGCAGGA2-10-2MOE39240036123162329GGCAGCAGATGGCA2-10-2MOE39340036223172330CGGCAGCAGATGGC2-10-2MOE39440036323182331CCGGCAGCAGATGG2-10-2MOE39540036423192332TCCGGCAGCAGATG2-10-2MOE39640036523202333CTCCGGCAGCAGAT2-10-2MOE39740036623212334GCTCCGGCAGCAGA2-10-2MOE39840036723222335GGCTCCGGCAGCAG2-10-2MOE39940036823232336CGGCTCCGGCAGCA2-10-2MOE40040036923242337CCGGCTCCGGCAGC2-10-2MOE40140037023252338GCCGGCTCCGGCAG2-10-2MOE40240037135433556AGTTACAAAAGCAA2-10-2MOE4034037399881001CGGCCGCTGACCAC2-10-2(6'S)-6'-曱基-亚曱氧基BNA33940374014551468CCACGTGGGCAGCA2-10-2(6'S)-6'-甲基-亚曱氧基BNA362表7:把向SEQIDNO:4且具有一处或两处错配的短反义化合物ISISNO.5'靶位点3'靶位点序列(5，-3')缺口聚物基序SEQIDNO101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸695-710。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苦酸695-710的短反义化合物包含选自SEQIDNO:329、330、或331的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸695-710的短反义化合物选自IsisNO.400297、400298、或400299。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸742-770。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苦酸742-770的短反义化合物包含选自SEQIDN0332或333的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸742-770的短反义化合物选自IsisNO.400300或400301。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核普酸828-843。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苦酸828-843的短反义化合物包含选自SEQIDNO334、335、或336的核香酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苷酸828-843的短反义化合物选自ISISNo.400302、400303、或400304。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸937-1007。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苦酸937-1007的短反义化合物包含选自SEQ列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苦酸937-1007的短反义化合物选自IsisNO.400305、400306、400307、400308、400309400310、400311、400312、400313、或403739。在某些实施方案中，靶区是的SEQIDNO:4核苦酸937-965。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苷酸937-965的短反义化合物包含选自SEQIDN0337或338的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苷酸937-965的短反义化合物选自IsisNO.400305或400306。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸988-1007。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸988-1007的短反义化合物包含选自SEQIDN0339、340、341、342、343、344、或345的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核普酸937-1007的短反义化合物选自IsisNO.400307、400308、400309、400310、400311、400312、4003313、或403739。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:4的核苦酸1057-1160。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1057-1160的短反义化合物包含选自SEQIDNO346、347、348、349、350、351、352、353、354、或355的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核普酸1057-1160的短反义化合物选自ISISNO.400314、400315、400316、400317、400318、400319、400320、400321、400322、或400323。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸1057-1109。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1057-1109的短反义化合物包含选自SEQIDNO346、347、348、349、350、351、352、353、或354的核普酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1057-1109的短反义化合物选自ISISNO.400314、400315、400316、400317、400318、400319、400320、400321、或400322。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苦酸1057-1091。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1057-1091的短反义化合物包含选自SEQIDNO346、347、348、349、或350的核芬酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1057-1091的短反义化合物选自ISISNO.400314、400315、400316、400317、或400318。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苦酸1093-1109。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1093-1109的短反义化合物包含选自103SEQIDN0351、352、353、或354的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核普酸1057-1109的短反义化合物选自ISISNO.400319、400320、400321、或400322。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核普酸1334-1349。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苦酸1334-1349的短反义化合物包含选自SEQIDN0357、358、或359的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核芬酸1334-1349的短反义化合物选自ISISNO400325、400326、或400327。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸1453-1469。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苷酸1453-1469的短反义化合物包含选自SEQIDNO360、361、362、或363的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苷酸1453-1469的短反义化合物选自ISISNO400328、400329、400330、400331、或403470。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核普酸1569-1591。在某些此类实施方案中，輩巴向SEQIDNO:4核苦酸1569-1591的短反义化合物包含选自SEQIDNO364、365、366、367、368、369、370、371、372、或373的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1569-1591的短反义化合物选自ISISNO400332、400333、400334、400335、400336、400337、400338、400339、400340、或400341。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苦酸1621-1637。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核普酸1621-1637的短反义化合物包含选自SEQIDNO374、375、376、或377的核香酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核芬酸1621-1637的短反义化合物选自ISISNO400342、400343、400344、或400345。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸1738-1754。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1738-1754的短反义化合物包含选自SEQIDNO378、379、380、或381的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，乾向SEQIDNO:4核芬酸1738-1754的短反义化合物选自ISISNO400346、400347、400348、或400349。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苦酸1834-1853。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸1834-1853的短反义化合物包含选自SEQIDN0382、383、384、385、386、387、或388的核苷酸序列。在某些实施方案中，耙向SEQIDNO:4核苷酸1834-1853的短反义化合物选自ISISNO400350、400351、400352、400353、400354、400355、或400356。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:4的核苷酸2083-2099。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸2083-2099的短反义化合物包含选自SEQIDN0389、390、391、或392的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:4核香酸2083-2099的短反义化合物选自ISISNO400357、400358、400359、或400360。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:4的核苷酸2316-2338。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苷酸2316-2338的短反义化合物包含选自SEQIDN0393、394、395、396、397、398、399、400、401、或402的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:4核苦酸2316-2338的短反义化合物选自ISISNO400361、400362、400363、400364、400365、400366、400367、400368、400369、或400370。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，把向PCSK9核酸的短反义化合物长9-14个核苦酸。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长10-14个核苷酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向PCSK9核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核苷或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、(3-D-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、CKVC,o烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(K))-N(Rm)(Rn)的取代基，其中各Rm和R。独立地是H或取代的或未取105代的d-do烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，M0E核苷酸。在某些实施方案中，耙向PCSK9核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核普酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其耙核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，耙向PCSK9核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1,1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1,更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3、和l-9-2的基序(翼—脱氧缺口-翼)在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是^^代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，耙向PCSK9核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长11个单体。在某些实施方案中，耙向PCSK9核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，耙向PCSK9核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向PCSK9核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控PCSK9表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种耙向PCSK9核酸的短反义化合物，其中所述靶向PCSK9核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选1069-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物来调控PCSK9表达的方法。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长8个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长9个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长10个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长11个单体的耙向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长12个单体的耙向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长13个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长14个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长15个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9的方法包括使用长16个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PCSK9表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苦的靶向PCSK9核酸的短反义化合物。4.超氧化物歧化酶l(S0D1)称为超氧化物歧化酶(SOD)的酶通过催化超氧化物歧化为过氧化氢(H202)而提供了针对生物分子氧化性损伤的防御作用(Fridovich,iev.说oc/zem.,1995，似，97-112)。超氧化物歧化酶有两大类。一类由一组具有含铜和锌的活性位点的酶组成，另一类在活性位点具有锰或铁(Fridovich,5/oc/zem.,1995,",97-112)。超氧化物歧化酶1基因中的突变与显性遗传形式的肌萎缩侧索硬化(ALS，也称为LouGehrig氏病)(一种特4正为上运动一申经元和下运动一申经元选择性变性(degeneration)的病症)有关(ClevelandandUu,Ato.Med,2000,6,1320-1321)。超氧化物歧化酶l上各种突变的有害效应最有可能通过获得有毒功能而非超氧化物歧化酶l活性丧失介导，因为小鼠中超氧化物歧化酶l的完全缺失既不缩短寿命也不引起明显疾病(Al-Chalabi和Leigh,Cmr(9//".A^wra/"2000,73,397-405;Alisky和Davidson,//w附.77^:,2000,//,2315-2329)。已经鉴定了人类S0D1基因的超过100种突变，总共占到家族性肌萎缩侧索硬化(ALS)病例的大约20%。有些突变(诸如在美国最常见的A4V突变)是高度致命的，而且导致自疾病症状发作起只存活九个月。SODl的其它突变表现出较慢的疾病过程。定乂"S0D1"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。"S0D1核酸"指编码S0D1的任何核酸。例如，在某些实施方案中，SOD1核酸包括但不限于编码S0D1的DNA序列、自编码S0D1的DNA转录得到的RNA序列、和编码SODl的mRNA序列。"SODlmRNA"指编码SODl的mRNA。已经发现，家族性ALS的动物模型中对超氧化物歧化酶1(SODl)的反义抑制降低S0D1mRNA和蛋白二者，而且进一步导致疾病进展减緩和(重要的是)存活时间延长。因而，在某些实施方案中，本发明提供了减緩患有家族性ALS的个体中疾病进展的方法，其通过给此类受试者施用耙向SODI核酸的短反义化合物来实现。在某些此类实施方案中，将靶向SODl的短反义化合物直接递送到个体的脑脊液。在某些此类实施方案中，所述方法进一步包括延长患有家族性ALS的个体的存活时间。疾病进展减緩表现为ALS疾病进展的一项或多项指标的改进，包括但不限于修订版ALS功能评级尺度(functionalratingscale)、肺功能检查、和肌肉强度测量。108在某些实施方案中，一种或多种包含靶向S0D1核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其它药剂共施用。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗相同疾病或疾患。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗不同疾病或病症。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于治疗一种或多种本发明的药物组合物的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与另一药剂共施用以治疗所述另一药剂的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在相同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在单一配制剂中一起制备。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂分开制备。在某些实施方案中，共施用的药剂是烟酸。在某些此类实施方案中，所述烟酸选自即时释放烟酸、延长释放烟酸、和持续释放烟酸。在某些实施方案中，共施用的药剂是纤维酸(fibricacid)。在某些此类实施方案中，所述纤维酸选自吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、和环丙贝特(ciprofibrate)。可以与包含靶向S0D1的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂的其它例子包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于泼尼松(prednisone);免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg);镇痛药(例如朴热息痛(acetaminophen));抗炎药，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如布洛芬(ibuprofen)、COX-l抑制剂、和COX-2抑制剂)；水杨酸；抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如双胍、糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲、和噻唑烷二酮)；肾上腺素能药改性剂(adrenergicmodifier);利尿剂；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素(progestin)、促生长素抑制素、和曱状腺激素)；免疫调节药；肌肉松弛药；抗组胺药；骨质疏松药(例如双膦酸盐、降钓素、和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药；镇静药；毒橡树(poisonoak)或毒漆树(poisonsumac)产品；抗体；及疫苗。关^乾命soD/w避^:乂化合參109在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—X02317.1之序列(收入本文作为SEQIDNO:5)的S0D1核酸。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:5的短反义化合物与SEQIDNO:5至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:5的短反义化合物与SEQIDNO:5至少95。/。互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:5的短反义化合物与SEQIDNO:5100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:5的短反义化合物包含选自表8或表9所列核苷酸序列的核苷酸序列。表8和表9的各SEQIDNO所列核苦酸序列独立于对糖模块(moiety)、核苦间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苦间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的短反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰的组合。表8列举了靶向SEQIDNO:5的短反义化合物的例子。表8列举了与SEQIDNO:5100%互补的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苦酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE，'指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2，-脱氧核苦酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核香酸是2，-MOE核苷酸。核苦间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-曱基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC，，指明了所述缺口区段具有5-甲基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧咬。在某些实施方案中，靶向SODl核酸的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，靶向SODl核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1,更伊乙选1-10-1、2-10-2、3-10-3、和l-9-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)。表8:靶向SEQIDNO:5的短反义化合物ISIS5，把3，耙序列(5，-3')缺口聚物SEQID110<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:5的核苷酸85-100。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:5核苦酸85-100的短反义化合物包含选自SEQIDNO:406、407、或408的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:5核苷酸85-100的短反义化合物选自IsisNo.387541、387540、或387539。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长9-14个核苷酸。在某些实施方案中，耙向S0D1核酸的短反义化合物长10-14个核苦酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向S0D1核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核苷或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、(3-D-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、碌b代、O-烯丙基、O-C广do烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn)W取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-do烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苦酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向SODl核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长ll个单体。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向SQD1核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向SODl核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向S0D1核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，耙向S0D1核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向SOD1核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控SODl表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向SODl核酸的短反义化合物，其中所述耙向S0D1核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物来调控SOD1表达的方法。在某些实施方案中，调控SOD1的方法包括使用长8个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SODl的方法包括使用长9个单体的耙向SODl核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SODl的方物。在某些实施方案中，调控SODl的方法包括使用长12个单体的靶向SODl112核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SQD1的方法包括使用长13个单体的把向S0D1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控S0D1的方法包括使用长14个单体的靶向S0D1核酸的短反义化合物。在某些实施方物。在某些实施方案中，调控SODl的方法包括使用长16个单体的靶向SODl核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SQD1表达的方法包括使用包含9-15个单体的耙向S0D1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控SODl表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向SOD1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控S0D1表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向S0D1核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控S0D1表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苦的靶向SOD1核酸的短反义化合物。5.CRPCRP(也称为C-反应性蛋白质和PTX1)是应答多种炎性细胞因子而在肝中生成的重要人类急性期反应物。该蛋白质(最初鉴定于1930年)是高度保守的，而且认为是感染性或炎性疾患的早期指示物。血浆CRP水平应答感染、缺血、外伤、烧伤、和炎性疾患而升高1,000倍。在患者接受降脂疗法(诸如抑制素疗法)的临床试验中，已经证明了LDL-C和CRP都降低的患者相对于只发生LDL-C降低的患者而言未来发生冠状动脉事件的风险降低。定乂"CRP"指其表达将要通过短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。"CRP核酸"指编码CRP的任何核酸。例如，在某些实施方案中，CRP核酸包括但不限于编码CRP的DNA序列、自编码CRP的DNA转录得到的RNA序列、和编码CRP的mRNA序列。"CRPmRNA"指编码CRP的mRNA。在某些实施方案中，本发明提供了调控个体中的CRP表达的方法，包括给所述个体施用靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，本发明113提供了治疗个体的方法，包括施用一种或多种包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，所述个体具有高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合性家族性高胆固醇血症、纯合性家族性高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样〃硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、冠心病的一种或多种风险因子。在某些实施方案中，所述个体具有急性冠状动脉综合征、血管损伤、动脉闭塞、不稳定心绞痛、后外周血管病(postperipheralvasculardisease)、后心肌梗死(postmyocardialinfarction)(MI)、血栓形成、深静月永血栓、末期肾病(ESRD)、慢性肾衰竭、补体活化、充血性心力衰竭、或系统性血管炎。在某些实施方案中，所述个体已经有过中风。在某些实施方案中，所述个体已经接受了选自选择性支架放置(electivestentplacement)、血管成形术、后经皮月空内血管成形术(postpercutaneoustransluminalangioplasty)(PTCA)、心脏移植、肾透析或心肺转流术的规程。在某些实施方案中，所述个体具有炎性疾病。在某些此类实施方案中，所述炎性疾病选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、或骨关节炎。国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII,ATP111)在2001年建立了并在2004年更新了降脂疗法的指导方针(Grundy等，Circulation,2004,110,227-239)。该指导方针包括获取用于LDL-C、总胆固醇、和HDL-C水平测定的完全脂蛋白序型，通常在禁食9-12小时后。依照最近建立的指导方针，认为130-159mg/dL、160-189mg/dL、和大于等于190mg/dL的LDL-C水平分别是临界高的、高的、和很高的。认为200-239和大于等于240mg/dL的总胆固醇水平分别是临界高的和高的。认为小于40mg/dL的HDL-C水平是低的。在某些实施方案中，所述个体已经鉴定为需要降脂疗法。在某些此类实施方案中，依照国家胆固醇教育计划(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)的成人治疗小组III(AdultTreatmentPanelIII,ATPHI)在2001年建立的并在2004年更新的降脂疗法的指导方针(Gmndy等，Circulation,2004,110,227-239)，所述个体已经鉴定为需要降脂疗法。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过190mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过160mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过130mg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体具有超过IOOmg/dL的LDL-C。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于160mg/dL。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于130mg/dL。在某些此类实施方案中，需要降脂疗法的所述个体应当维持LDL-C低于100mg/dL。在某些此类实施方案中，所述个体应当维持LDL-C低于70mg/dL。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低个体中的CRP的方法。在某些此类实施方案中，CRP的降低为至少10。/。、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、和至少100%。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会降低HDL-C。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会导致脂质在肝中积累。在某些实施方案中，本发明所提供的方法不会引起肝的脂肪变性。在某些实施方案中，本发明提供了降低受试者中的CRP浓度同时降低与治疗有关的副作用的方法。在某些此类实施方案中，副作用是肝毒性。在某些此类实施方案中，副作用是异常肝功能。在某些此类实施方案中，副作用是丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。在某些此类实施方案中，副作用是天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。在某些实施方案中，本发明提供了降低下述受试者中的CRP浓度的方法，该受试者由于降脂疗法而达到目标LDL-C水平。在某些此类实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物是施用于受试者的唯一药剂。在某些此类实施方案中，所述受试者没有遵照推荐的降脂疗法。在某些此类实施方案中，本发明的药物组合物与另一不同降脂疗法共施用。在某些此类实施方案中，另一降脂疗法是LDL-血浆清除(apheresis)。在某些此类实施方案中，另一降脂疗法是抑制素(statin)。在某些此类实施方案中，另一降脂疗法是依泽替米贝(ezetimibe)。在某些实施方案中，本发明提供了降低抑制素耐受性受试者中的CRP浓度的方法。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有肌酸激酶浓度升高。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有肝功能异常。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有肌115肉疼痛。在某些此类实施方案中，所述受试者由于抑制素施用而具有中枢神经系统副作用。在某些实施方案中，所述受试者没有遵照推荐的抑制素施用。在某些实施方案中，本发明提供了降低受试者中的冠心病风险的方法。在某些实施方案中，本发明提供了减緩受试者中的动脉粥样硬化进展的方法。在某些此类实施方案中，本发明提供了阻止受试者中的动脉粥样硬化进展的方法。在某些此类实施方案中，本发明提供了降低受试者中的动脉粥样硬化斑大小和/或普及性(prevalence)的方法。在某些实施方案中，所提供的方法降低受试者发生动脉粥样硬化的风险。在某些实施方案中，所提供的方法改进了受试者中的心血管结果。在某些此类实施方案中，改进的心血管结果是发生冠心病的风险降低。在某些此类实施方案中，改进的心血管结果是一项或多项下列主要心血管事件的发生率降低，所述心血管事件包括但不限于死亡、心肌梗死、再梗塞、中风、心源性休克、肺水肿、心脏停搏、和心房节律障碍。在某些此类实施方案中，改进的心血管结果是表现为改进的颈动脉内层介质厚度(carotidintimalmediathickness)。在某些此类实施方案中，改进的颈动脉内层介质厚度是厚度降低。在某些此类实施方案中，改进的颈动脉内层介质厚度是预防内层介质厚度升高。在某些实施方案中，包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物用于治疗。在某些实施方案中，所述治疗是降低个体中的CRP。在某些实施方案中，所述治疗是治疗高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合性家族性高胆固醇血症、纯合性家族性高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、或早发性冠心病。在另一个实施方案中，所述治疗是降低CHD风险。在某些实施方案中，所述治疗是预防动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述治疗是预防冠心病。在某些实施方案中，所述治疗是治疗急性冠状动脉综合征、慢性肾衰竭、血管损伤、动脉闭塞、动脉血栓形成(atherothrombosis)、不稳定心绞痛、后夕卜周血管病(postperipheralvasculardisease)、后心肌梗死(postmyocardialinfarction)(MI)、血栓形成、深静脉血栓、末期肾病(ESRD)、补体活化、充血性心力衰竭、或系统性血管炎。在某些实施方案中，所述治疗是治疗已经接受了选自选择性支架放置(electivestentplacement)、血管成形术、后经皮腔内血管成开j术(postpercutaneoustransluminalangioplasty)116(PTCA)、心脏移植、肾透析或心肺转流术的规程的个体。在某些实施方案中，所述治疗是治疗炎性病症。在某些实施方案中，包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用于降低受试者中的CRP的药物。在某些实施方案中，包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物用于制备用于降低冠心病风险的药物。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用于治疗高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、杂合性家族性高胆固醇血症、纯合性家族性高胆固醇血症、混合性血脂障碍、动脉粥样硬化、发生动脉粥样硬化的风险、冠心病、冠心病史、早发性冠心病、或冠心病的一种或多种风险因子的药物。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用于治疗急性冠状动脉综合征、慢性肾衰竭、血管损伤、动脉闭塞、动脉血栓形成(atherothrombosis)、不稳定心绞痛、后夕卜周血管病(postperipheralvasculardisease)、后心肌梗死(postmyocardialinfarction)(MI)、血栓形成、深静脉血栓、末期肾病(ESRD)、补体活化、充血性心力衰竭、或系统性血管炎的药物。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用于治疗已经有过中风的个体的药物。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用于治疗已经接受了选自选择性支架放置(electivestentplacement)、血管成形术、后经皮月空内血管成开j术(postpercutaneoustransluminalangioplasty)(PTCA)、心月庄牙多植、肾透析或心肺转流术的规程的个体的药物。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用于治疗炎性疾病的药物。在某些此类实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物用于制备用于治疗炎性肠病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、或骨关节炎的药物。在某些实施方案中，一种或多种包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其它药剂共施用。在某些此类实施方案中，所迷一种或多种其它药剂是降脂剂。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗相同疾病或疾患。在某些实施117方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗不同疾病或病症。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于治疗一种或多种本发明的药物组合物的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与另一药剂共施用以治疗所述另一药剂的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在相同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在单一配制剂中一起制备。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂分开制备。在某些实施方案中，可以与包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂包括降脂剂。在某些此类实施方案中，可以与本发明的药物组合物共施用的药剂包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin),罗苏伐他汀(rosuvastatin)、和依泽替米贝(ezetimibe)。在某些此类实施方案中，所述降脂剂在施用本发明的药物组合物之前施用。在某些此类实施方案中，所述降脂剂在施用本发明的药物组合物之后施用。在某些此类实施方案中，所述降脂剂与本发明的药物组合物同时施用。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量与单独施用该降脂剂时会施用的剂量相同。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量低于单独施用该降脂剂时会施用的剂量。在某些此类实施方案中，降脂剂的共施用剂量大于单独施用该降脂剂时会施用的剂量。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些此类实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。在某些此类实施方案中，所述抑制素选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、和罗苏伐他汀。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是ISIS301012。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。在某些实施方案中，共施用的降脂剂是共配制的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些此类实施方案中，所述共配制的降脂剂是依泽替米贝/辛伐他汀。118在某些实施方案中，共施用的降脂剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(M丁P抑制剂)。在某些实施方案中，共施用的药剂是胆汁酸多价螯合剂(sequestmnt)。在某些此类实施方案中，所述胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、和考来维仑(colesevelam)。在某些实施方案中，共施用的药剂是烟酸。在某些此类实施方案中，所述烟酸选自即时释放烟酸、延长释放烟酸、和持续释放烟酸。在某些实施方案中，共施用的药剂是纤维酸(fibricacid)。在某些此类实施方案中，所述纤维酸选自吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、和环丙贝特(ciprofibrate)。可以与包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂的其它例子包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于泼尼松(prednisone);免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg);镇痛药(例如朴热息痛(acetaminophen));抗炎药，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如布洛芬(ibuprofen)、COX-l抑制剂、和COX-2抑制剂)；水杨酸盐或酯；抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如双胍、糖苦酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲、和p塞唑烷二酮)；肾上腺素能药改性剂(adrenergicmodifier);利尿剂；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素,雌激素、降钓素、孕激素(progestin),促生长素抑制素、和曱状腺激素)；免疫调节药；肌肉松弛药；抗组胺药；骨质疏松药(例如双膦酸盐、降钙素、和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤药；精神治疗药；镇静药；毒橡树(poisonoak)或毒漆树(poisonsumac)产品；抗体；及疫苗。在某些实施方案中，包含靶向CRP核酸的短反义化合物的药物组合物可以与降脂疗法联合施用。在某些此类实施方案中，降脂疗法是治疗性生活方式改变。在某些此类实施方案中，降脂疗法是LDL血浆清除。《#化力(^尸#虔W避A乂/S合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—000567.l之序列(收入本文作为SEQIDNO:6)的CRP核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:6的短反义化合物与SEQIDNO:6至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:6的短反义化合物与SEQID119NO:6至少95。/。互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:6的短反义化合物与SEQIDNO:6100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:6的短反义化合物包含选自表9所列核苷酸序列的核苷酸序列。表9的各SEQIDNO所列核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核苷间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的短反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰的组合。表9列举了把向SEQIDNO:6的短反义化合物的例子。表9列举了与SEQIDNO:6100%互补的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核芬酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2'-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE"指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2，-脱氧核苷酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核苷酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-曱基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC，，指明了所述缺口区段具有5-甲基胞嘧啶，而所述翼区段具有未ff饰的胞嘧啶。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1,更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3、和1-9-2的基序(翼-缺氧缺口-翼)表9:靶向SEQIDNO:6的短反义化合物ISISNO.5'靶位3'耙位序列(5，-3，)缺口聚物基序S叫IDNO35350612571272ACTCTGGACCCAAACC3-10-3MOE40935350712581271CTCTGGACCCAAAC2-10-2MOE41035348413051320CCATTTCAGGAGACCT3-10-3MOE41135348513061319CATTTCAGGAGACC2-10-2MOE412120在某些实施方案中，靶区是NM一000567.1的核苷酸1305-1320。在某些此类实施方案中，靶向NM一000567.1核普酸1305-1320的短反义化合物包含选自SEQIDNO:1305或1306的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向NM—000567.l核苦酸263-278的短反义化合物选自IsisNO.353484或353485。在某些实施方案中，靶区是NM—000567.1的核苷酸1257-1272。在某些此类实施方案中，耙向NM—000567.1核苦酸1257-1272的短反义化合物包含选自SEQIDNO1257或1258的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向NMJ)00567.1核苷酸428-483的短反义化合物选自IsisNO.353506或353507。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长10-14个核苷酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核芬酸。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，耙向CRP核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核芬或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、卩-D-亚曱氧基(4，-CHrO-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(<:112)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氣氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-CrC10烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C^0)-N(RJ(Rn)的取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-Qo烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2'M0E核苷酸。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某121些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长ll个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向CRP核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控CRP表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向CRP核酸的短反义化合物，其中所述耙向CRP核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物来调控CRP表达的方法。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长8个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长9个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长10个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长11个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长12个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长13个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长14个单体的耙向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长15个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP的方法包括使用长16个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向CRP核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控CRP表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核普的靶向CRP核酸的短反义化合物。6.糖皮质激素受体(GCCR)糖皮质激素是最早鉴定的类固醇激素之一，而且负责多种生理功能，包括刺激糖异生、降低外周组织中的葡萄糖摄取和利用、提高糖原沉积、遏制免疫和炎性应答、抑制细胞因子合成及加速多种发育事件。糖皮质激素对于抗击应激(stress)也是尤其重要的。应激诱导的糖皮质激素合成和释放升高导致增加心室工作负荷、抑制炎性介质、抑制细胞因子合成和增加葡萄糖生成等应答(Karin,Ce〃，1998,93,487-490)。天然糖皮质激素及其合成衍生物都通过糖皮质激素受体(核激素受体超家族的普遍表达的细胞质成员)而发挥其作用。人类糖皮质激素受体也称为核受体亚家族3，C组，成员l;NR3C1;GCCR;GCR;GRL;糖皮质激素受体，淋巴细胞的。该基因位于人类染色体5qll-q13，而且由9个外显子组成(Encio和Detem-Wadleigh,Ozem,1991,266,7182-7188;Gehring等，t/S乂1985,3751-3755)。有多种形式的人类糖皮质激素受体mRNA:5.5kb人类糖皮质激素受体acDNA，其包含外显子l-8和外显子9a;4.3kb人类糖皮质激素受体卩cDNA，其包含外显子l-8和外显子邓；及7.0kb人类糖皮质激素受体acDNA，其包含外显子l-8和完整外显子9，完整外显子9包含外显子9a、外显子邓和"J区"，J区的侧翼为外显子9a和邓(Hollenberg等，胸置,1985,635-641;Oakley等,/说o/C/zem,1996,277,9550-9559)。人类糖皮质激素受体a是该受体的主要同等型(isoform)，而且展现出类固醇结合活性(Hollenberg等，Atowre,1985,635-641)。因而，通过使用三种不123同启动子，三种不同外显子l变体可得以转录，而且一种外显子l变体的可变剪接可导致此外显子的三种不同形式。如此，人类糖皮质激素受体mRNA可包含5种不同形式的外显子1(Breslin等，Mo/五"docr/"o/,2001,",1381-1395)。对a和卩同等型人类糖皮质激素受体mRNA的表达样式的检查揭示了a同等型更加丰富地表达。这两种同等型都在相似的组织和细胞类型中表达，包括肺、肾、心、肝、骨骼肌、巨噬细胞、嗜中性细胞和外周血单核细胞。只有人类糖皮质激素受体a在结肠中表达。在蛋白质水平，虽然在所检查的所有组织中检测到a同等型，但是检测不到卩同等型，表明在生理条件下是默认剪接途径生成了a同等型(Pujols等，/尸/zjwWCW/尸/z;wW,2002,2W，C1324-1331)。(3同等型糖皮质激素受体既不结合糖皮质激素激动剂也不结合拮抗剂。此外，(3同等型主要定位于受转染细胞的细胞核，与激素刺激无关。当两种同等型都在同一细胞中表达时，糖皮质激素受体p抑制激素诱导的、糖皮质激素受体a介导的对基因表达的刺激作用，表明(3同等型发挥糖皮质激素受体a活性的抑制剂的功能(Oakley等，J历o/C/zem,1996，27/，9550-9559)。除非另有说明，本文所述人类糖皮质激素受体定义为位于染色体5qll-ql3的基因的普遍存在产物。经互补糖皮质激素受体反义RNA链转染的细胞系展现出糖皮质激素受体mRNA水平降低和对糖皮质激素受体激动剂地塞米松的响应降低(Pepin和Barden,M/CW/5/o/,1991,1647-1653)。使用携带反义糖皮质激素受体基因构建物的转基因小鼠来研究对下丘脑-垂体-肾上腺轴的糖皮质激素反馈效应(Pepin等，A^wm,1992,3^,725-728)。在类似的遗传工程小鼠中进行的另一项研究中，能量摄取和消耗、心和股外侧肌脂蛋白脂肪酶活性、及心和棕色脂肪组织去甲肾上腺素低于对照动物的。相反，脂肪含量和总体身体能量显著高于对照动物的。这些结果表明缺陷型糖皮质激素受体系统可通过提高能效(energeticefficiency)而影响能量平衡，而且它们加强了下丘脑-垂体-肾上腺轴变化对肌肉脂蛋白脂肪酶活性的调控效应(Richard等，^附JP/^Wo/,1993:風R146-150)。已经在设计用于评估焦虑、学习和记忆的动物模型中测量了糖皮质激素受体拮抗剂的行为效应。长期脑室内输注靶向糖皮质激素受体mRNA的反义寡核苷酸的大鼠中糖皮质激素受体表达的降低在Morris水迷宫测试中不干扰124空间导航(Engelmann等，五wrJP/zarmaco/,1998,3(5/,17-26)。双侧输注靶向糖皮质激素受体mRNA的反义寡核苷酸入大鼠海马的齿状回在Porsolt受迫游泳测试中降低大鼠的不动性(Korte等，五wr,/尸/zar附aco/，1996,3W，19-25)。糖皮质激素因其免疫抑制、抗炎效应而频繁用于治疗疾病，诸如变态反应、哮喘、类风湿性关节炎、AIDS、系统性红斑狼疮、和退行性骨关节炎(degenerativeosteoarthritis)。对基因表达的负调节(诸如由糖皮质激素受体与NF-kB的相互作用所引起的)提议为至少是部分负责糖皮质激素在体内的抗炎作用。白介素-6、肿瘤坏死因子a和白介素-l是在炎症应激期间占下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴刺激作用大部分的三种细胞因子。HPA轴及系统性交感性和肾上腺髓质素系统(systemicsympatheticandadrenomedullarysystem)是应激系统的外周构件，负责维持基础的和应激相关的体内稳态。糖皮质激素(HPA轴的终产物)抑制所有三种炎性细胞因子的生成，而且还抑制它们对靶组织的效应，除了白介素-6,它与糖皮质激素协同作用而刺激急性期反应物的生成。糖皮质激素治疗降低HPA轴的活性(Chrousos,NEnglJMed,1995,332,1351-1362)。在有些情况中，患者耐受糖皮质激素治疗。针对类固醇的这种抗性的一个原因在于糖皮质激素受体基因中所存在的突变或多态性。与糖皮质激素抗性有关的NR3C1基因中已经报告了总共15种错义突变、3种无义突变、3种移码突变、l种剪接位点突变、和2种可变剪接突变、以及16种多态性(Bray和Cotton,HumMutat,2003,21，557-568)。在人类中进行的别的研究已经表明代谢综合征发生和进展与糖皮质激素受体(GR)基因的等位基因间存在正关联(Rosmond,ObesRes,2002,10,1078-1086)。糖皮质激素不敏感性的其它情况与糖皮质激素受体同等型表达改变有关。关于糖皮质激素抗性溃疡性结肠炎患者中人类糖皮质激素受体I3同等型mRNA表达的一项研究揭示了此mRNA的存在显著高于糖皮质激素敏感性患者中的，表明外周血单核细胞中的人类糖皮质激素受体卩mRNA表达可充当溃疡性结肠炎中糖皮质激素应答的预测物(Honda等，Gastroenterology,2000,118，859-866)。在很大数目的糖皮质激素不敏感性嗜喘中也观察到糖皮质激素受体P表达升高。另外，糖皮质激素受体的DNA结合能力方面细胞因子诱导的异常见于来自糖皮质激素不敏感性患者的外周血单核细胞，而且用糖皮质激素受体(3基因转染HepG2细胞导致糖皮质激素受体otDNA结合能力显著125降低(Leung等,JExpMed,1997，186，1567-1574)。地塞米松结合研究证明了人类糖皮质激素受体p不改变糖皮质激素受体oc对激素配体的亲和力，但是改变其结合GRE的能力(Bamberger等，JClinInvest,1995，95，2435-2441)。综上所述，这些结果说明糖皮质激素受体(3通过与糖皮质激素受体a竟争GRE靶位点而可发挥糖皮质激素作用的生理和病理生理相关(relevant)内源抑制剂的功能。在肝中，糖皮质激素激动剂增加肝的葡萄糖生成，其通过活化糖皮质激素受体，随后导致葡萄糖异生酶即磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶的表达升高来实现。通过葡萄糖异生，经非己糖前体(诸如乳酸根、丙酮酸根和丙氨酸)形成葡萄糖(Link，CurrOpinInvestigDrugs,2003，4,421-429)。类固醇糖皮质激素受体拮抗剂(诸如RIJ486)已经在糖尿病的啮齿类动物模型中进行了测试。瘦蛋白(leptin)受体基因缺陷的小鼠(称为db/db小鼠)在遗传上是肥胖的、糖尿病的和高胰岛素血症的。用RU486治疗高血糖db/db小鼠将血液葡萄糖水平降低大约49。/。，且不影响血浆胰岛素水平。另外，与未治疗的动物相比，RU486治疗降低db/db小鼠中的糖皮质激素受体响应性基因PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖转运蛋白2型和酪氨酸氨基转移酶的表达(Friedman等，JBiolChem,1997,272,31475-31481)。RU486在糖尿病、肥胖症和高胰岛素血症的ob/ob小鼠模型中还改善糖尿病，其通过降低血清胰岛素和血液葡萄糖水平(Gettys等，IntJObesRelatMetabDisord,1997,21，865-873)。由于认为葡萄糖异生增加是糖尿病中葡萄糖生成增加的主要来源，已经为肝的葡萄糖生成的抑制调查了许多治疗靶。由于糖皮质激素受体的拮抗作用在动物模型中改善糖尿病的能力，此类化合物成为正在探索的潜在疗法之一。然而，糖皮质激素受体拮抗剂存在有害系统效应，包括活化HPA轴(Link,CurrOpinInvestigDrugs,2003,4,421-429)。HPA轴活性升高与免疫相关炎性作用抑制有关，后者可提高对传染剂和赘生物的易感性。与经由HPA轴或其耙组织缺陷的免疫介导炎症抑制有关的疾患包括库欣综合征(Cushing，ssyndrome)、十曼性应激(chronicstress)、十曼性酒精中毒和忧郁症抑郁(melancholicdepression)(Chrousos,NEnglJMed,1995,332,1351-1362)。如此，开发肝特异性糖皮质激素受体拮抗剂极有价值。已经将类固醇糖皮质激素受体拮抗剂与胆汁酸缀合，目的是将它们耙向肝(Apelqvist等，2000)。当前，没有已知的治疗剂靶向糖皮质激素受体且没有不良外周效应(Link,CurrOpinInvestigDrugs,2003,4,421-429)。因此，仍然存在长期感觉到的对能够有效抑制肝的糖皮质激素受体的药剂的需要。定乂"糖皮质激素受体，，指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。糖皮质激素受体一般称为GCCR。"GCCR核酸"指编码GCCR的任何核酸。例如，在某些实施方案中，GCCR核酸包括但不限于编码GCCR的DNA序列、自编码GCCR的DNA转录得到的RNA序列、和编码GCCR的mRNA序列。"GCCRmRNA"指编码GCCR的mRNA。反义技术是降低特定基因产物表达的有效手段，因此可在多种治疗、诊断和研究应用中用于调控糖皮质激素受体表达。此外，在某些实施方案中，肝是在施用反义寡核苷酸后发现最高浓度的该反义寡核普酸的组织之一(Geary等，CwrQp/"./"ve^/g.Z>wg&2001,2,562-573)。因此，在此类实施方案中，反义技术代表了肝特异性抑制糖皮质激素受体的诱人方法。在某些实施方案中，靶向编码糖皮质激素受体的核酸的短反义化合物优先分布至肝。在某些实施方案中,与更长的亲本化合物相比，短反义化合物在肝中具有升高的效力。在某些实施方案中，靶RNA主要在肝中表达。对于治疗，怀疑具有可通过调控GCCR表达来治疗的疾病或病症的受试者通过施用一种或多种短反义化合物来治疗。在一个非限制性例子中，所述方法包括给动物施用治疗有效量的短反义化合物的步骤。某些短反义化合物抑制GCCR的活性和/或抑制GCCR的表达。在某些实施方案中，受试者中GCCR的活性或表达抑制了至少10。/。、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少卯％、至少95%、至少98%、至少99%、或100%。在某些实施方案中，受试者中GCCR的活性或表达抑制了至少30。/。。在某些实施方案中，受试者中GCCR的活性或表达抑制了至少50%或更多。GCCR表达的降低可例如在动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝或任何其它体液、组织、或器官中测量。在某些实施方案中，所分析的此类体液、组织或器官中所包含的细胞包含编码GCCR的核酸和/或包含GCCR蛋白本身。还提供了包含短反义化合物的某些药物组合物和其它组合物。在某些实施方案中，短反义化合物用于药物组合物，即将有效量的化合物添加至合适的药学可接受稀释剂或载体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，耙向GCCR核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或l-6-l的基序(翼-脱氧缺口-翼)。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有选自1-10-1、2-10-2、3-10-3、和l-9-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)。在某些实施方案中，耙向GCCR核酸的短反义化合物具有选自3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1，更优选2-10-2和2-8-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)。在某些实施方案中，本文提供了通过施用一种或多种靶向GCCR核酸的短反义化合物或包含此类化合物的药物组合物来治疗个体的方法。还提供了通过施用靶向GCCR核酸的短反义化合物来治疗具有与GCCR活性有关的疾病或疾患的受试者的方法。在糖尿病(特别是2型糖尿病)以外，与GCCR有关的疾病和疾患包括但不限于肥胖症、代谢综合征X、库欣综合征(Cushing'sSyndrome)、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、炎性疾病(诸如哞喘、鼻炎和关节炎)、变态反应、自身免疫病、免疫缺陷、食欲缺乏、恶病质、骨丢失或骨脆弱(bonefrailty)、和伤口愈合。代谢综合征、代谢综合征X或仅仅是综合征X指一组风险因子，包括肥胖症、血脂障碍(特别是高血液甘油三酯)、葡萄糖不耐受、高血糖和高血压。在某些实施方案中，靶向GCCR的短反义化合物用于改善由系统性类固醇疗法诱发的高血糖。此外，反义技术提供了在对糖皮质激素治疗耐受的患者中抑制糖皮质激素受体(3同等型表达(证明是过表达)的手段。在某些实施方案中，本发明提供了靶向编码GCGR的核酸且调控糖皮质激素受体表达的短反义化合物。还提供了包含本发明化合物的药物组合物和其它组合物。还提供了筛选糖皮质激素受体调控剂的方法及调控细胞、组织128或动物中的糖皮质激素受体表达的方法，包括使所述细胞、组织或动物接触一种或多种本发明化合物或组合物。本文还列出了治疗怀疑具有或倾向于与糖皮质激素受体表达有关的疾病或疾患的动物(特别是人类)的方法。此类方法包括给需要治疗的个人施用治疗或预防有效量的一种或多种本发明化合物或组合物。《^乾々Gca祐凝^避^:乂必合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK⑧编号AC012634核苦酸1至106000之序列(收入本文作为SEQIDNO:8)的GCCR核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:8的短反义化合物与SEQIDNO:8至少90%互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:8的短反义化合物与SEQIDNO:8至少95%互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:8的短反义化合物与SEQIDNO:8100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:8的短反义化合物包含选自表10和表11所列核苷酸序列的核苷酸序列。表10和表11的各SEQIDNO所列核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核香间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苦间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的短反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰的组合。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含缺口聚物基序。在某些实施方案中，靶向的GCCR核酸的短反义聚合物包含2-10-2缺口聚物基序。表10和表11列举了靶向SEQIDNQ:8的短反义化合物的例子。表10列举了与SEQIDNO:8100%互补的短反义化合物。表11列举了相对于SEQIDNO:8具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苷酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE，'指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2'-脱氧核普酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核苷酸。核苦间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-曱基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了129"未修饰的胞嘧口定"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC"指明了所述缺口区段具有5-曱基胞嘧咬，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧咬。表10:靶向SEQIDNO:8的短反义化合物ISIS5'靶3'靶缺口聚物SEQNO.位点位点序列(5,-3，)基序IDNO3716448814288155TTTGGGAGGTGGTC2番2MOE4133716458815688169CACACCAGGCAGAG2陽10-2MOE4143716498821288225CTTTACAGCTTCCA2兽2MOE4153716518824288255CACTACCTTCCACT2-10-2MOE4163716528824888261AACACACACTACCT2-10-2MOE4173716538825688269CTCTTCAAAACACA2-10-2MOE4183716659203792050GTAATTGTGCTGTC2-10-2MOE4193716699208692099TTTTTCTTCGAATT2-10-2MOE4203716719211492127CATTTTCGATAGCG2-10-2MOE4213716739214292155ACCTTCCAGGTTCA2-10-2MOE422表ll:耙向SEQIDNO:8且具有一处或两处错配的短反义化合物ISISNO5，靶位点3，把位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO37163820392052ATAGGAAGCATAAA2-10-2MOE42337165049494962TCTTTTAAAGAAGA2-10-2MOE4243716731018710200ACCTTCCAGGTTCA2-10-2MOE4223716601346513478AAGGATATTTTAAA2-10-2MOE4253716601442814441AAGGATATTTTAAA2-10-2MOE4253716541548615499GAACAAAAATTAAA2-10-2MOE4273716611663816651TTCCACAGATCTGT2-10-2MOE4283716531789217905CTCTTCAAAACACA2-10-2MOE4183716791844418457TTTATAAAGTAAAG2-10-2MOE4293716451981619829CACACCAGGCAGAG2-10-2MOE414130<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>3716679205892071ATCATTTCTTCCAG2-10-2MOE4623716689207292085TTATCAATGATGCA2-10-2MOE4633716709210092113GCATGCTGGACAGT2-10-2MOE4403716729212892141TTCCAGCTTGAAGA2-10-2MOE4353716749214792160CCATTACCTTCCAG2-10-2MOE4663716379298392996GCATAAACAGGGTT2-10-2MOE4673716549392893941GAACAAAAATTAAA2-10-2MOE4273716419977299785AGAACTCACATCTG2-10-2MOE4553716799988399896TTTATAAAGTAAAG2-10-2MOE4293716609993399946AAGGATATTTTAAA2-10-2MOE425371635105004105017TATGAAAGGAATGT2-10-2MOE472371654105028105041GAACAAAAATTAAA2-10-2MOE427371676106482106495TTCCTTAAGCTTCC2-10-2MOE474371650107838107851TCTTTTAAAGAAGA2-10-2MOE424371673110922110935ACCTTCCAGGTTCA2-10-2MOE422371673111580111593ACCTTCCAGGTTCA2-10-2MOE422371634114608114621CAGAATATATTTCT2-10-2MOE444371638115040115053ATAGGAAGCATAAA2-10-2MOE4233716601162"116257AAGGATATTTTAAA2番2MOE425371663116657116670ATAAGAGATTAAAA2-10-2MOE450371673118068118081ACCTTCCAGGTTCA2-10-2MOE422371666118834118847CACAAAGGTAATTG2-10-2MOE461371660119858119871AAGGATATTTTAAA2-10-2MOE425371660120210120223AAGGATATTTTAAA2-10-2MOE425371662120876120889GGGCATTGTTAAAA2-10-2MOE452371655124004124017TACTGTGAGAAATA2-10-2MOE433371656124170124183GAACAGTTAAACAT2-10-2MOE485在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:8的核苷酸88142-88269。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:8的核苷酸88142-88269。在某些此类实施方案中，靶向核普酸88142-88269的短反义化合物包含选自SEQIDNO413、414、415、416、417、或418的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:8核苦酸88142-88269的反义化合物选自IsisNO.371644、371645、371649、371651、371652、或371653。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:8的核苷酸88142-88169。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:8的核苦酸88142-88169。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸88142-88169的短反义化合物包含选自SEQIDNO413或414的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:8核苷酸88142-88169的反义化合物选自IsisNO.371644或371645。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:8的核苷酸88242-88269。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:8的核苷酸88242-88269。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸88242-88269的短反义化合物包含选自SEQIDNO416、417、或418的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:8核苷酸88242-88269的反义化合物选自IsisNO.371651、371652、或371653。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:8的核香酸92037-92155。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:8的核苦酸92037-92155。在某些此类实施方案中，靶向核苦酸92037-92155的短反义化合物包含选自SEQIDNO419、420、421、或422的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:8核苷酸92037-92155的反义化合物选自IsisNO.371665、371669、371671、或171673。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:8的核苦酸92114-92155。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:8的核苷酸92114-92155。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸92114-92155的短反义化合物包含选自SEQIDN0421或422的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:8核苦酸92114-92155的反义化合物选自IsisNO.371671或171673。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长10-14个核苷酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向GCCR核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核普或核苦酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体133是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、(3-D-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)rO-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CHrN(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C,-Cn)烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(O)-N(Rm)(R。)的取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-Cu)烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其耙核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，耙向GCCR核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，輩巴向GCCR核酸的短反义化合物长ll个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，耙向GCCR核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，把向GCCR核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苦。在某些实施方案中，本发明提供了调控GCCR表达的方法。在某些实施134方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向GCCR核酸的短反义化合物，其中所述耙向GCCR核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物来调控GCCR表达的方法。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长8个单体的耙向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长9个单体的耙向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长10个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施化合物。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长12个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长13个单体的把向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长14个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR的方法包括使用长16个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR表达的方法包括使用包含9-15个单体的耙向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向GCCR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCCR表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向GCCR核酸的短反义化合物。7.高血糖素受体(GCGR)维持正常血糖是受到小心调节的代谢事件。高血糖素(负责在吸收后状态维持血液葡萄糖水平的29个氨基酸的肽)通过活化肝的糖原分解、葡萄糖异生，刺激脂肪组织中的脂肪分解，和刺激胰岛素分泌而提高葡萄糖自肝的释放。在高血液葡萄糖水平期间，胰岛素逆转高血糖素介导的对糖原分解和葡萄糖异生的增强作用。在具有糖尿病的患者中，胰岛素或是不可得或是并非完全有效。虽然针对糖尿病的治疗在传统上聚焦于提高胰岛素水平，但是已经将高血糖素功能的拮抗作用作为可选疗法。由于高血糖素通过经高血糖素受体发信号而发挥其生理作用，因此高血糖素受体已经建议用作糖尿病的潜在治疗耙(Madsen等，Curr.Pharm.Des.，1999,5,683-691)。高血糖素受体属于具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体超家族。它也是结合在结构域上与高血糖素相似的肽的同源受体较小亚家族的成员。编码人类高血糖素受体的基因在1994年得到克隆，而且对基因组序列的分析揭示了多个内含子及与大鼠高血糖素受体基因的82。/。同一性(Lok等，Gene,1994，140,203-209;MacNeil等，Biochem.Biophys.Res.Commun"1994,198，328-334)。大鼠高血糖素受体基因的克隆还导致对多种可变剪接变体的描述(Maget等，FEBSLett.，1994,351,271-275)。人类高血糖素受体基因位于染色体17q25(Menzel等，Genomics,1994,20，327-328)。高血糖素受体基因中密码子40由Gly变成Ser的错义突变导致对高血糖素的亲和力降低3倍(Fujisawa等,Diabetologia,1995,38,983-985),而且已经将此突变与数种疾病状态联系起来，包括非胰岛素依赖性糖尿病(Fujisawa等，Diabetologia,1995,38,983-985)、高血压(Chambers和Morris,Nat.Genet.,1996,12,122)、和中枢性肥胖(centraladiposity)(Siani等，Obes.Res.,2001,9，722-726)。定乂"高血糖素受体"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。高血糖素受体一般称为GCGR，但也可称为GR、GGR、MGC138246、MGC93090。"GCGR核酸"指编码GCGR的任何核酸。例如，在某些实施方案中，GCGR核酸包括但不限于编码GCGR的GCGR序列、自编码GCGR的DNA转录得到的RNA序列、和编码GCGR的mRNA序列。"GCGRmRNA"指编码GCGR蛋白的mRNA。反义技术是降低高血糖素受体(GCGR)表达的有效手段，而且已经证明在许多治疗、诊断、和研究应用中独特地有效。因此，在某些实施方案中，本发明提供了靶向编码高血糖素受体的核酸且调控高血糖素受体表达的短136反义化合物。本文还提供了能够抑制GCGR表达的短反义化合物。本文还提供了治疗个体的方法，包括施用一种或多种包含靶向GCCR核酸的短反义化合物的药物组合物。在某些实施方案中，因为耙向GCGR核酸的短反义化合物抑制GCGR表达，所以本文提供了通过施用一种或多种包含靶向GCGR核酸的短反义化合物的药物组合物来治疗具有与GCGR活性有关的疾病或疾患的受试者的方法。例如，本文提供了治疗具有高血液葡萄糖、高血糖症、前驱糖尿病、糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症和/或胰岛素抗性的受试者的方法。本文还涵盖包含一种或多种耙向GCGR的短反义化合物和任选的药学可接受载体、稀释剂、增强剂或赋形剂的药物组合物。本发明的某些化合物还可用于制备用于治疗与GCGR介导的高血糖素效应有关的疾病和病症的药物。本发明的某些实施方案包括降低组织或细胞中的GCGR表达的方法，包括使所述细胞或组织接触靶向编码GCGR的核酸的短反义化合物或包含此类化合物的药物组合物。在某些此类实施方案中，本发明提供了降低受试者中的血液葡萄糖水平、血液甘油三酯水平、或血液胆固醇水平的方法，包括给受试者施用短反义化合物或药物组合物。血液水平可以是血浆水平或血清水平。还涵盖在动物中改进胰岛素敏感性的方法、提高GLP-1水平的方法、和抑制肝的葡萄糖输出的方法，包括给所述动物施用本发明的反义寡核苷酸或药物组合物。胰岛素敏感性的改进可以表现为循环中胰岛素水平的降低。在某些实施方案中，本发明提供了经GCGR治疗具有与高血糖素活性有关的疾病或疾患的受试者的方法，包括给受试者施用治疗或预防有效量的短反义化合物或药物组合物。在某些实施方案中，此类疾病或疾患可以是代谢疾病或疾患。在某些实施方案中，所述^U射疾病或疾患是糖尿病、高血糖症、高脂血症、代谢综合征X、肥胖症、原发性高血糖素血症、胰岛素缺陷、或胰岛素抗性。在有些实施方案中，所述糖尿病是2型糖尿病。在有些实施方案中，所述肥胖症是饮食诱导的。在有些实施方案中，高脂血症与血液脂质水平升高有关。脂质包括胆固醇和甘油三酯。在一个实施方案中，所述疾患是肝脂肪变性。在有些实施方案中，所述脂肪变性是脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝炎。在某些实施方案中，本发明提供了在动物中预防或延迟血液葡萄糖水平137升高发作的方法以及在动物中预防(3-细胞功能的方法，其中使用本文所述寡聚化合物。某些耙向GCGR的短反义化合物可用于调控有此需要的受试者(诸如动物，包括但不限于人类)中的GCGR表达。在某些实施方案中，此类方法包括给所述动物施用有效量的、降低GCGRRNA表达的短反义化合物的步骤。在某些实施方案中，短反义化合物有效降低GCGRRNA的水平或功能。因为GCGRmRNA水平的降低也可导致所表达GCGR蛋白质产物的改变,此类所得改变也可测量。认为某些有效降低GCGRRNA或所表达蛋白质产物的水平或功能的反义化合物是有活性的反义化合物。在某些实施方案中，短反义化合物降低GCGR的表达，引起RNA降低至少10。/。、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%。还提供了筛选高血糖素受体调控剂的方法及调控细胞、组织或动物中的高血糖素受体的方法，包括使所述细胞、组织或动物接触一种或多种靶向GCGR的短反义化合物或包含此类化合物的组合物。本文还列出了治疗怀疑具有或倾向于与高血糖素受体表达有关的疾病或疾患的动物(特别是人类)的方法。某些此类方法包括给需要治疗的个人施用治疗或预防有效量的一种或多种本发明化合物或组合物。高血糖素受体表达的降低可例如在动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝或任何其它体液、组织、或器官中测量。优选地，所分析的此类体液、组织或器官中所包含的细胞包含编码高血糖素受体蛋白的核酸分子和/或高血糖素受体蛋白本身。还提供了包含短反义化合物的某些药物组合物和其它组合物。在某些实施方案中，靶向编码GCGR的核酸的短反义化合物用于药物组合物，即将有效量的化合物添加至合适的药学可接受稀释剂或载体。耙向GCGR核酸的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特辟。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或1-6-1的基序(翼-脱氧缺口—翼)。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、2-10-2、3-10-3、3-8-3、l-l-10-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)。138《^乾々(CC^裙凝^超《乂^合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—000160.1之序列(收入本文作为SEQIDNO:9)的GCGR核酸。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:9的短反义化合物与SEQIDNO:9至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9的短反义化合物与SEQIDNO:9至少95%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9的短反义化合物与SEQIDNO:9100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:9的短反义化合物包含选自表12和表13所列核苦S吏序列的核苷酸序列。表12和表13的各SEQIDNO所列核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核芬间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，由SEQIDNO限定的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核普间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的短反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰的组合。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含缺口聚物基序。在某些实施方案中，靶向的GCCR核酸的短反义聚合物包含3-10-3缺口聚物基序。在某些实施方案中，靶向GCCR核酸的短反义化合物包含缺口聚物基序。在某些实施方案中，靶向的GCCR核酸的短反义聚合物包含3-8-3缺口聚物基序。在某些实施方案中，耙向GCCR核酸的短反义化合物包含缺口聚物基序。在某些实施方案中，靶向的GCCR核酸的短反义聚合物包含2-10-2缺口聚物基序。表12和表13列举了靶向SEQIDNO:9的短反义化合物的例子。表12列举了与SEQIDNO:9100%互补的短反义化合物。表13列举了相对于SEQIDNO:9具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苦酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE"指2-10-2缺口聚物(gapmer)碁序，其中10个2，-脱氧核普酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核苦酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-甲基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，139"仅缺口中5-mC"指明了所述缺口区段具有5-甲基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧啶。表12:輩巴向SEQIDNO:9的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>表13:耙向SEQIDNO:1且具有一处或两处错配的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>338529237250ATCTGGCAGAGGTT3-8-3MOE578338466318333CAGGCCAGCAGGAGTA3-10-3MOE579338537318331GGCCAGCAGGAGTA3-8-3MQE580338533364377CAAACAAAAAGTCC3-8-3MOE582338462364379CTCAAACAAAAAGTCC3-10-3MOE581338535397410GGTGACATTGGTCA3-8-3MOE584338464397412GTGGTGACATTGGTCA3-10-3MOE583338466470485CAGGCCAGCAGGAGTA3-10-3MOE579338537470483GGCCAGCAGGAGTA3-8-3MOE580385048497510TTGGCAGTGGTGTT3-8-3MOE587385049500513ATGTTGGCAGTGGT3-8-3MOE588338467503518AGGAAATGTTGGCAGT3-10-3MOE589338538503516GAAATGTTGGCAGT3-8-3MOE590385050506519CAGGAAATGTTGGC3-8-3MOE591385051509522GGGCAGGAAATGTT3-8-3MOE592385052523536AAGGTAGGTACCAG3-8-3MOE593385053526539ACCAAGGTAGGTAC3-8-3MOE594385056535548CTTTGTGGCACCAA3-8-3MOE595385057538551GCACTTTGTGGCAC3-8-3MOE596338539539552TGCACTTTGTGGCA3-8-3MOE597385058541554GCTGCACTTTGTGG3-8-3MOE598385059544557GGTGCTGCACTTTG3-8-3MOE599385060547560GGCGGTGCTGCACT3-8-3MOE600385063556569TGAACACTAGGCGG3-8-3MOE601385064559572TCTTGAACACTAGG3-8-3MOE602338469561576CACCTCTTGAACACTA3-10-3MOE603338540561574CCTCTTGAACACTA3-8-3MOE604385065562575ACCTCTTGAACACT3-8-3MOE605385066565578CACACCTCTTGAAC3-8-3MOE606338541590603CCTCGAACCCACTG3-8-3MOE607338473658673CTTCTGGACCTCGATC3-10-3MOE608338544658671TCTGGACCTCGATC3-8-3MOE609338474681696CTGCTATACATCTTGG3-10-3MOE610338545681694GCTATACATCTTGG3-8-3MOE611338475703718CACGGTGTACATCACC3-10-3MOE612143338546703716CGGTGTACATCACC3-8-3MOE613338547718731ACAGACTGTAGCCC3-8-3MOE615338476718733GGACAGACTGTAGCCC3-10-3MOE614338550889902CATCGCCAATCTTC3-8-3MOE617338479889904GTCATCGCCAATCTTC3-10-3MOE616338551899912ACACTGAGGTCATC3-8-3MOE619338480899914TCACACTGAGGTCATC3-10-3MOE618338552924937CGCCCCGTCACTGA3-8-3MOE6203385559921005AGCAACCAGCAATA3-8-3MOE6223384849921007CCAGCAACCAGCAATA3-10-3MOE62133848510181033CAGGCTGTACAGGTAC3-10-3MOE62333855610181031GGCTGTACAGGTAC3-8-3MOE62433855810511064AGCTCCTCTCAGAG3-8-3MOE62633848710511066GAAGCTCCTCTCAGAG3-10-3MOE625338559贈1092CAGCCAATGCCCAG3-8-3MOE62833848810791094CCCAGCCAATGCCCAG3-10-3MOE62733856011311144AAACAGACACTTGA3-8-3MOE63033848911311146TCAAACAGACACTTGA3-10-3MOE62933849011451160AGCACTGAACATTCTC3-10-3MOE63133856111451158CACTGAACATTCTC3-8-3MOE63233856311811194ATCCACCAGAATCC3-8-3MOE63433849211811196GGATCCACCAGAATCC3-10-3MOE63333856412161229TGATCAGTAAGGCC3-8-3MOE63533856512321245ACAAAGATGAAAAA3-8-3MOE63733849412321247GGACAAAGATGAAAAA3-10-3MOE63633856612671280CACGCAGCTTGGCC3-8-3MOE63933849512671282GGCACGCAGCTTGGCC3-10-3MOE63833857113441357GACCCCCAGCAGAG3-8-3MOE64133850013441359TGGACCCCCAGCAGAG3-10-3MOE64038506813661379CAAAGGCAAAGACC3-8-3MOE64238506913691382TCACAAAGGCAAAG3-8-3MOE64338507013721385CAGTCACAAAGGCA3-8-3MOE64438507113751388CGTCAGTCACAAAG3-8-3MOE64538507213781391GCTCGTCAGTCACA3-8-3MOE64638507313811394CATGCTCGTCAGTC3-8-3MOE64714438660813841397GGGCATGCTCGTCA1-12-1MOE64838659313841397GGGCATGCTCGTCA2-10-2MOE64839614613841397GGGCATGCTCGTCA2-10-2MOE64833857213841397GGGCATGCTCGTCA3-8-3MOE64839614913841397GGGCATGCTCGTCA1-1-10-22'-(丁基乙酰氨基)-棕榈酸酰胺/OMe/OMe64838662713841397GGGCATGCTCGTCA2-10-2亚曱氧基BNA6483關013871400CTTGGGCATGCTCG1-12-1MOE65438659513871400CTTGGGCATGCTCG2-10-2MOE65438507413871400CTTGGGCATGCTCG3-8-3MOE65438507513901403TGCCTTGGGCATGC3-8-3MOE65738507613931406GGGTGCCTTGGGCA3-8-3MOE64838507713961409GCAGGGTGCCTTGG3-8-3MOE65938507813991412AGCGCAGGGTGCCT3-8-3MOE66033850214011416GTGGAGCGCAGGGTGC3-10-3MOE66138507914021415TGGAGCGCAGGGTG3-8-3MOE66238508014051418TGGTGGAGCGCAGG3-8-3MOE66338508114081421GCTTGGTGGAGCGC3-8-3MOE66438508214111424AGAGCTTGGTGGAG3-8-3MOE66533850314121427AAAAGAGCTTGGTGGA3-10-3MOE66633857414121425AAGAGCTTGGTGGA3-8-3MOE66738508314141427AAAAGAGCTTGGTG3-8-3MOE66838508414171430CAAAAAAGAGCTTG3-8-3MOE66933850414341449AAGGAGCTGAGGAACA3-10-3MOE67033857514341447GGAGCTGAGGAACA3-8-3MOE6732716714411454CCTGGAAGCTGCTG3-8-3MOE52633857614451458AGACCCTGGAAGGA3-8-3MOE67333850514451460GCAGACCCTGGAAGGA3-10-3MOE67233850614491464ACCAGCAGACCCTGGA3-10-3MOE67433857714491462CAGCAGACCCTGGA3-8-3MOE57633850714641479CAGTAGAGAACAGCGA3-10-3MOE67633857814641477GTAGAGAACAGCCA3-8-3MOE67733850814751490TGTTGAGGAAACAGTA3-10-3MOE678145<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸378-391。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸378-391。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸378-391的短反义化合物包含选自SEQIDNO486或487的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸378-391的短反义化合物选自IsisNo3384或338534。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸499-521。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸499-521。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸499-521的短反义化合物包含选自SEQIDN0488、489、490、491、492、493、494、495、496、或497的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸499-521的短反义化合物选自IsisNo327130、327131、327132、327133、327134、327135、327136、327137、327138、或327139。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸531-553。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸531-553。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸531-553的短反义化合物包含选自SEQIDN0498、499、500、501、502、503、504、505、506、或507的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:9核苷酸531-553的短反义化合物选自IsisNo327140、327141、327142、327143、327144、327145、327146、327147、327148、或327149。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸545-567。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苦酸545-567。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸545-567的短反义化合物包含选自SEQIDNO508、509、510、511、512、513、514、515、516、或517的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苦酸545-567的短反义化合物选自IsisNo327150、327151、327152、327153、327154、327155、327156、327157、327158、或327159。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸531-567。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸531-567。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸531-567的短反义化合物包含选自SEQIDN0498、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、或517的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸531-567的短反义化合物选自IsisNo327140、327141、327142、327143、327144、327145、327146、327147、327148、327149、327150、327151、327152、327153、327154、327155、327156、327157、327158、或327159。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸684-714。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸684-714。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸684-714的短反义化合物包含选自SEQIDN0518、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、或536的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸684-714的短反义化合物选自IsisNo345897、327160、327161、327162、327163、327164、327165、327166、327167、327168、327169、327170、327171、327172、327173、327174、327175、327176、或327177。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸869-891。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸869-891。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸869-891的短反义化合物包含选自SEQIDN0537、538、539、540、541、542、543、544、545、或546的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸869-891的短反义化合物选自IsisNo327178、327179、327180、327181、327182、327183、327184、327185、327186、或327187。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸955-977。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸955-977。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸955-977的短反义化合物包含选自SEQIDNO547、548、549、550、551、552、553、554、555、或556的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸955-977的短反义化合物选自IsisNo327188、327189、327190、327191、327192、327193、327194、327195、327196、或327197。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核芬酸1019-1041。在某些147实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸1019-1041。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1019-1041的短反义化合物包含选自SEQIDNO557、558、559、560、561、562、563、564、565、或566的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:9核普酸1019-1041的短反义化合物选自IsisNo327198、327199、327200、327201、327202、327203、327204、327205、327206、或327207。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸1160-1175。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸1160-1175。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1160-1175的短反义化合物包含选自SEQIDNO567或568的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核苷酸1160-1175的短反义化合物选自IsisNo338491或338562。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸1307-1377。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸1307-1377。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1307-1377的短反义化合物包含选自SEQIDNO569、570、571、572、或573的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:9核普酸1307-1377的短反义化合物选自IsisNo338498、338569、338499、338570、或385067。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:9的核苷酸1307-1414。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:9的核苷酸1307-1414。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1307-1414的短反义化合物包含选自SEQIDNO569、570、571、572、573、或574的核香酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:9核苦酸1307-1414的短反义化合物选自IsisNo338498、338569、338499、338570、385067、或338573。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苦酸。在某些实施方案中，耙向GCGR核酸的短反义化合物长9-14个核苷酸。在某些实施方案中，耙向GCGR核酸的短反义化合物长10-14个核香酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核普酸。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向GCGR核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的148短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核苷或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、卩-D-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C,-C,o烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(-0)-N(RJ(Rn)的取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-C,o烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，耙向GCGR核酸的短反义化合物长ll个单体。在某些实施方案中，耙向GCGR核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向GCGR核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向149GCGR核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控GCGR表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向GCGR核酸的短反义化合物，其中所述耙向GCGR核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的耙向GCGR核酸的短反义化合物来调控GCGR表达的方法。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长8个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长9个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长10个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长11个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长12个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长13个单体的輩巴向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长14个单体的把向GCGR核酸的短反义化合物。在某短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR的方法包括使用长16个单体的耙向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR表达的方法包括使用包含9-15个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向GCGR核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控GCGR表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的耙向GCGR核酸的短反义化合物。8.DGAT2二酰甘油转移酶2(也称为DGAT2、二酰甘油0-转移酶2、酰基-CoA:二酰甘油酰基转移酶2)已经显示出参与自食物吸收甘油三酯(也称为三酰甘油)的过程。150自食物吸收甘油三酯是通过一系列步骤而发生的非常高效的过程，其中饮食三酰甘油在肠腔中水解，然后在肠细胞内再合成。三酰甘油的再合成可以经单酰甘油途径来发生，开始是单酰甘油酰基转移酶(MGAT)催化自单酰甘油和脂肪酰基-CoA合成二酰甘油。二酰甘油的可选合成由甘油-磷酸途径提供，其描述了将两分子的脂肪酰基-CoA偶联至甘油-3-磷酸。在这两种情况中，然后，二酰甘油在由一种或两种二酰甘油酰基转移酶催化的反应中被另一分子的脂肪酰基-CoA酰化而形成甘油三酯(Farese等，CwrQp/".Z/p/cto/.,2000,",229-234)。由二酰甘油酰基转移酶催化的反应是甘油三酯合成中最后的和唯一关键的步骤(committedstep)。因此，二酰甘油酰基转移酶牵涉肠的脂肪吸收、脂蛋白装配、调节血浆甘油三酯浓度、和脂肪细胞中的脂肪贮存。第一种二酰甘油酰基转移酶(即二酰甘油转移酶1)在1960年得到鉴定，而且编码此蛋白质的人类和小鼠基因在1998年得到分离(Cases等，尸rac.^cfld"《j"1998,95,13018-13023;Oelkers等，/編.C/7缝,1998,273，26765-26771)。缺乏二酰甘油酰基转移酶l的小鼠可存活且仍可通过其它生物学路径来合成甘油三酯，表明甘油三酯合成存在多种机制(Sm他等，Ato.(7e"W.,2000,25,87-90)。第二种二酰甘油转移酶(即二酰甘油转移酶2)(也称为DGAT2、二酰甘油O-转移酶2、酰基-CoA:二酰甘油酰基转移酶2)随后在真菌被孢霉属(Mortierella)、人类和小鼠中得到鉴定(Cases等，/胸/.C/z艮,2001，风38870-38876;Lardizabal等，/編.C/ze附.'2001,276,38862-38869)。酶测定法指出这种新近鉴定的蛋白质确实拥有二酰甘油转移酶活性，其利用广泛的长链脂肪酰基-CoA底物(Cases等，,B/o/.Ozem.,2001，276,38870-38876)。二酰甘油转移酶是其序列与二酰甘油转移酶l无关的基因家族的成员。在序列与二酰甘油转移酶l相比不同外，体外测定法说明了二酰甘油转移酶2在更低浓度的氯化镁和油酰-CoA具有更高活性(Cases等，J历o/.C/zew.,2001:276,38870-38876)。二酰甘油转移酶2的预测蛋白质序列包含至少一个假定跨膜结构域、三个潜在N-连接的糖基化位点、六个潜在蛋白激酶C磷酸化共有位点、以及与酰基转移酶中找到的假定甘油磷酸化位点一样的序列(Cases等,说W.C/zem.,2001,276，38870-38876)。国际放射杂交定位协会(InternationalRadiationHybridMappingConsortium)已经将人类二酰甘油转移酶2定位至染151色体llql3.3。在人类组织中，在肝和白色脂肪组织中检测到最高水平的二酰甘油转移酶2,在乳腺、睾丸和外周血白细胞中找到更低的水平(Cases等，J别o/.C7zew.,2001，276,38870-38876)。在人类组织中检测到2.4和1.8千碱基的两种mRNA种类，而小鼠组织中的主要二酰甘油转移酶2mRNA种类是2.4千碱基。在肝和白色脂肪组织以外，二酰甘油转移酶2在小鼠小肠的所有区段中表达，在近侧小肠中表达较高而在远侧小肠中表达较低(Cases等，乂所o/.Ozem.,2001，276,38870-38876)。二酰甘油转移酶活性在大鼠肝的出生后发育期间展现出独特(distinct)样式。由于在mRNA表达和活性样式之间没有相关性，翻译后修饰可能参与大鼠发育期间对二酰甘油转移酶2活性的调节(Waterman等，I^V/.2002，43,1555-1562)。二酰甘油转移酶2mRNA受到胰岛素治疗而优先上调，正如测量来自培养的小鼠脂肪细胞的膜级分的二酰甘油活性的体外测定法所示(Meegalla等，说'oc/zem.S/o//z;^.Ccm附tm.,2002,2卵，317-323)。在禁食的小鼠中，二酰甘油转移酶2表达大大降低，而且在再进食后显著升高。参与脂肪酸合成的两种酶(即乙酰-CoA羧化酶和脂肪酸核酶)的表达样式以相似的方式来应答禁食和再进食。这些结果联合二酰甘油转移酶2在肝中丰富表达的观察结果说明，二酰甘油转移酶2与内源脂肪酸合成途径有紧密联系(Meegalla等,S/oc/ew.5—/z,7es.C膽w.,2002,317-323)。二酰甘油酰基转移酶l基因中包含破坏的小鼠的研究提供了二酰甘油酰基转移酶2促进甘油三酯合成的证据。二酰甘油转移酶2mRNA表达水平在来自野生型和二酰甘油转移酶l缺陷小鼠二者的肠区段中是相似的(Buhman等，/历o/.2002,277,25474-25479)。使用氯化4美来辨别二酰甘油转移酶1和2活性，Buhman等观察到在二酰甘油转移酶l缺陷小鼠中，二酰甘油转移酶活性在近侧小肠中降至50%而在远侧小肠中降至10-15%(Buhman等，J.C/2em.,2002，277，25474-25479)。另夕卜，二酰甘油转移酶2mRNA水平在二酰甘油转移酶l缺陷小鼠的肝或脂肪组织中不上调，甚至在数周高脂肪饮食后(Cases等，所o/.C//em.,2001,27(5,38870-38876;Chen等，C//".2002,，,1049-1055)。然而，在瘦蛋白基因中具有导致肥胖症的突变的ob/ob小鼠中，二酰甘油转移酶2比在野152生型小鼠中更高度地表达，说明二酰甘油转移酶2可能部分负责在这些小鼠中看到的高度积累的脂肪量。此外，瘦蛋白与二酰甘油转移酶l的联合突变导致白色脂肪组织中的二酰甘油转移酶2表达与来自二酰甘油转移酶l缺陷小鼠的相同组织中的水平相比升高了3倍(Chen等，/C//"./"ve",2002,1049-1055)。二酰甘油转移酶2mRNA还在这些小鼠的皮肤中上调(Chen等，/"w",2002,7W,175-181)。这些数据说明瘦蛋白在正常情况中下调二酰甘油转移酶2表达，而且这些小鼠的白色脂肪组织中二酰甘油转移酶2的上调可提供甘油三酯合成的可选途径，其在瘦蛋白缺陷/二酰甘油转移酶l缺陷小鼠中仍然存在(Chen等，JC//".2002，风1049-1055)。二酰甘油酰基转移酶l敲除小鼠展现出有趣的表型，即它们是瘦的，对饮食诱导的肥胖有抗性，具有降低的组织甘油三酯水平及升高的胰岛素和瘦蛋白(leptin)敏感性(Chen等，C//"./匿W"2002,7眠1049-1055;Smith等,Ge恥.，2000,25,87-90)。由于二酰甘油转移酶2也参与甘油三酯合成，因此干扰二酰甘油转移酶2可类似地导致身体脂肪含量降低。定乂"DGAT2"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。"DGAT2核酸"指编码DGAT2的任何核酸。例如，在某些实施方案中，DGAT2核酸包括但不限于编码DGAT2的DNA序列、自编码DGAT2的DNA转录得到的RNA序列、和编码DGAT2的mRNA序列。"DGAT2mRNA"指编码DGAT2的mRNA。反义技术是降低DGAT2表达的有效手段，而且已经证明在许多治疗、诊断、和研究应用中独特地有效。因此，在某些实施方案中，本发明提供了靶向编码DGAT2的核酸且调控DGAT2表达的化合物。本文还提供了能够有效抑制DGAT2表达的短反义化合物。在某些实施方案中，怀疑具有与DGAT2有关的疾病的受试者通过施用一种或多种靶向编码DGAT2的核酸的短反义化合物来治疗。例如，在一个非限制性实施方案中，此类方法包括给动物施用治疗有效量的短反义化合物的步153骤。在某些此类实施方案中，短反义化合物有效抑制DGAT2的活性或抑制DGAT2的表达。在一个实施方案中，受试者中DGAT2的活性或表达抑制了至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%。在某些实施方案中，受试者中DGAT2的活性或表达抑制了大约30%。更优选地，受试者中DGAT2的活性或表达抑制了大约50。/o或更多。DGAT2表达的降低可例如在动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝或任何其它体液、组织、或器官中测量。优选地，所分析的所述体液、组织或器官中所包含的细胞包含编码DGAT2的核酸和/或DGAT2蛋白本身。在某些实施方案中，还提供了包含本发明化合物的药物组合物和其它组合物。例如，耙向DGAT2核酸的短反义化合物可用于药物组合物，即将有效量的化合物添加至合适的药学可接受稀释剂或载体。某些靶向DGAT2的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或l-6-l的基序(翼-脱氧缺口-翼)。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有选自1-10-1、2-10-2和3—10_3的基序(翼—脱氧缺口-翼)。本文提供了通过施用一种或多种靶向DGAT2核酸的短反义化合物或包含此类化合物的药物组合物来治疗个体的方法。还提供了通过施用把向受试者的方法。与DGAT2有关的疾病和疾患包括但不限于心血管病症、肥胖症、糖尿病、胆固醇血症、和肝脂肪变性。在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—032564.2之序列(收入本文作为SEQIDNO:10)的DGAT2核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10的短反义化合物与SEQIDNO:IO至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:IO的短反义化合物与SEQIDNO:10至少95%互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:IO154的短反义化合物与SEQIDNO:10100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:10的短反义化合物包含选自表14和表15所列核苷S吏序列的核苷酸序列。表14和表15的各SEQIDNO所列核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核苷间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，包含表14和表15所列核苦酸序列的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核芬间连接、或核碱基的修饰的组合。表14和表15列举了靶向SEQIDNO:IO的短反义化合物的例子。表14列举了与SEQIDNO:10100%互补的短反义化合物。表15列举了相对于SEQIDNO:10具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苷酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE"指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2，-脱氧核香酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核普酸。核苦间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-甲基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧。定"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC"指明了所述缺口区段具有5-甲基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧啶。表14:耙向SEQIDNQ:10的短反义化合物ISISNO.5'靶位点3，靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO372556231244ATGAGGGTCTTCAT2-10-2MOE681372557249262ACCCCGGAGTAGGC2-10-2MOE682382601249260CCCGGAGTAGGC1-10-1MOE683372480251266CAGGACCCCGGAGTAG3-10-3MOE684372481252267GCAGGACCCCGGAGTA3陽10-3MOE685372558252265AGGACCCCGGAGTA2-10-2MOE686372559253266CAGGACCCCGGAGT2-10-2MOE687382603331342CAGACCCCTCGC1-10-1MOE688155<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>372588687700ATATAGTTCCTCjGT2-10-2MOE724372511691706CCAAAGATATAGTTCC3-10-3MOE725372512692707TCCAAAGATATAGTTC3-10-3MOE726372589692705CAAAGATATAGTTC2-10-2MOE727372590693706CCAAAGATATAGTT2-10-2MOE728382609724735CCAGGCCCATGA1-10-1MOE729372514725740GGCACCCAGGCCCATG3-10-3MOE730372592726739GCACCCAGGCCCAT2-10-2MOE731372515730745CAGAAGGCACCCAGGC3-10-3MOE732372593731744AGAAGGCACCCAGG2兽2MOE733382610851862CCAGACATCAGG1-10-1MOE734382611867878GACAGGGCAGAT1-10-1MOE735382602868879TGACAGGGCAGA1-10-1MOE736382612911922CCACTCCCATTC1-10-1MOE737372524965980GCCAGGCATGGAGCTC3-10-3MOE738372602966979CCAGGCATGGAGCT2-10-2MOE739382613968979CCAGGCATGGAG1-10-1MOE740382614987998CAGGGTGACTGCl善lMOE7413725259891004GTTCCGCAGGGTGACT3-10-3MOE7423726039901003TTCCGCAGGGTGAC2-10-2MOE7433725269921007GCGGTTCCGCAGGGTG3-10-3MOE7443726049931006CGGTTCCGCAGGGT2-10-2MOE74537253011061121TCGGCCCCAGGAGCCC3-10-3MOE74637260811071120CGGCCCCAGGAGCC2-10-2MOE74737253111091124CCATCGGCCCCAGGAG3-10-3MOE74837260911101123CATCGGCCCCAGGA2-10-2MOE74937253211121127GACCCATCGGCCCCAG3-10-3MOE75037261011131126ACCCATCGGCCCCA2-10-2MOE75137253311171132TTCTGGACCCATCGGC3-10-3MOE75238261511171128GGACCCATCGGCl善lMOE75337261111181131TCTGGACCCATCGG2-10-2MOE75437253611991214CACCAGCCCCCAGGTG3-10-3MOE75537261412001213ACCAGCCCCCAGGT2-10-2MOE75637253712041219TAGGGCACCAGCCCCC3-10-3MOE75737261512051218AGGGCACCAGCCCC2-10-2MOE758157<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>392405CCCAGGTGTCAGAG2-10曙2MOE785372486412427TTTTCCACCTTGGATC3-10-3MOE786372564413426TTTCCACCTTGGAT2-10-2MOE787372487413428TTTTTCCACCTTGGAT3-10-3MOE788372488418433AGGTGTTTTTCCACCT3-10-3MOE789372566419432GGTGTTTTTCCACC2-10-2MOE790372489459474CCAGGAAGGATAGGAC3-10-3MOE791372567460473CAGGAAGGATAGGA2-10-2MOE792382612475486CCACTCCCATTC1-10-1MOE737372柳483498TGACACTGCAGGCCAC3-10-3MOE793372568484497GACACTGCAGGCCA2-10-2MOE794372491492507ACATGAGGATGACACT3-10-3MOE795372569493506CATGAGGATGACAC2-10-2MOE796372492503518GCAGAAGGTGTACATG3-10-3MOE797372570504517CAGAAGGTGTACAT2-10-2MOE798372493512527GCAGTCAGTGCAGAAG3-10-3MOE799372571513526CAGTCAGTGCAGAA2-10-2MOE■372496612627ACACGGCCCAGTTTCG3-10-3MOE801372574613626CACGGCCCAGTTTC2-10-2MOE802372513717732GGCCCATGATCjCCATG3-10-3MOE803372591718731GCCCATGATGCCAT2-10-2MOE804372516732747TACAGAAGGCACCCAG3-10-3MOE805372594733746ACAGAAGGCACCCA2-10-2MOE806372518812827GAAGTTGCCAGCCAAT3-10-3MOE807372596813826AAGTTGCCAGCCAA2-10-2MOE808372560863876CAGGGCAGATCCTT2-10-2MOE809372519887902CAAGTAGTCTATGGTG3-10-3MOE810372597888901AAGTAGTCTATGGT2-10-2MOE811372520894909TGGAAAGCAAGTAGTC3-10-3MOE812372598895卯8GGAAAGCAAGTAGT2-10-2MOE81337252710131028GGCCAGCTTTACAAAG3-10-3MOE81437260510141027GCCAGCTTTACAAA2-10-2MOE81537260610201033CGCAGGGCCAGCTT2-10-2MOE81637252910521067AAAGGAATAGGTGGGA3-10-3MOE81737260710531066AAGGAATAGGTGGG2-10-2MOE81815937253411441159GCGAAACCAATATACT3-10-3MOE81937261211451158CGAAACCAATATAC2-10-2MOE82037253511921207CCCCAGGTGTCAGAGG3-10-3MOE82137261311931206CCCAGGTGTCAGAG2-10-2MOE82237254513321347GATTGTCAAAGAGCTT3-10-3MOE82337262313331346ATTGTCAAAGAGCT2-10-2MOE82437254613421357TTGGTCTTGTGATTGT3-10-3MOE82537262413431356TGGTCTTGTGATTG2-10-2MOE82637254713521367AAGGCCGAATTTGGTC3-10-3MOE82737262513531366AGGCCGAATTTGGT2-10-2MOE82838260116171628CCCGGAGTAGGC1-10-1MOE68338260619711982CTGCAGGCCACT1-10-1MOE69438261219881999CCACTCCCATTC1-10-1MOE737在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸231-267。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸231-267。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸231-267的短反义化合物包含选自SEQIDNO681、682、683、684、685、686、或687的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:10核苦酸231-267的短反义化合物选自IsisNo372556、372557、382601、372480、372481、372558、或372559。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸249-267。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸249-267。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸249-267的短反义化合物包含选自SEQIDNO683、684、685、686、或687的核普酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸249-267的短反义化合物选自IsisNo382601、372480、372481、372558、或372559。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸331-493。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸331-493。在某些此类实施方案中，耙向核香酸331-493的短反义化合物包含选自SEQIDNO688、689、690、691、692、693、或694的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸331-493的短反义化合物选自IsisNo382603、382604、372485、372563、382605、372565、或382606。160在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸331-427。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸331-427。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸331-427的短反义化合物包含选自SEQIDNO688、689、690、691、692、或693的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苦酸331-427的短反义化合物选自IsisNo382603、382604、372485、372563、382605、或372565。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸392-408。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸392-408。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸392-408的短反义化合物包含选自SEQIDNO690、691、或692的核普酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核普酸392-408的短反义化合物选自IsisNo372485、372563、或382605。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸651-707。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸651-707。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸651-707的短反义化合物包含选自SEQIDNO695、696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、或728的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:10核苷酸651-707的短反义化合物选自IsisNo372497、372498、372575、372576、382607、372499、372577、372500、372578、372501、372579、372502、372580、372503、372581、372504、372582、372505、372506、372583、372584、372507、372585、382608、372508、372586、372509、372587、372510、372588、372511、372512、372589、或372590。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸724-745。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸724-745。在某些此类730、731、732、或733的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸724-745的短反义化合物选自IsisNo382609、372514、372592、372515、或372593。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸651-745。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核普酸651-745。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸651-745的短反义化合物包含选自SEQIDNO695、161696、697、698、699、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、710、711、712、713、714、715、716、717、718、719、720、721、722、723、724、725、726、727、728、729、730、731、732、或733的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸651-745的短反义化合物选自IsisNo372497、372498、372575、372576、382607、372499、372577、372500、372578、372501、372579、372502、372580、372503、372581、372504、372582、372505、372506、372583、372584、372507、372585、382608、372508、372586、372509、372587、372510、372588、372511、372512、372589、372590、382609、372514、372592、372515、或372593。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸851-922。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸851-922。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸的短反义化合物851-922包含选自SEQIDNO734、735、736、或737的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核芬酸851-922的短反义化合物选自IsisNo382610、382611、382602、或382612。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸851-879。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸851-879。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸851-879的短反义化合物包含选自SEQIDNO734、735、或736的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苦酸851-879的短反义化合物选自IsisNo382610、382611、或382602。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸965-1007。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸965-1007。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸965-1007的短反义化合物包含选自SEQIDNO738、739、740、741、742、743、744、或745的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸965-1007的短反义化合物选自IsisNo372524、372602、382613、382614、372525、372603、372526、或372604。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸965-979。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸965-979。在某些此类739、或740的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核香酸965-979的短反义化合物选自IsisNo372524、372602、或382613。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸987-1007。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸987-1007。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸987-1007的短反义化合物包含选自SEQIDNO741、742、743、744、或745的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸987-1007的短反义化合物选自IsisNo382614、372525、372603、372526、或372604。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸1106-1132。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸1106-1132。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸l106-1132的短反义化合物包含选自SEQIDNO746、747、748、749、750、751、752、753、或754的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:10核苷酸1106-1132的短反义化合物选自IsisNo372530、372608、372531、372609、372532、372610、372533、382615、或3726U。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸1199-1233。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸1199-1233。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1199-1233的短反义化合物包含选自SEQIDNO755、756、757、758、759、760、761、762、或763的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:10核苷酸1199-1233的短反义化合物选自IsisNo372536、372614、372537、372615、372538、372616、382616、372539、或372617。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸1293-1394。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸1293-1394。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1293-1394的短反义化合物包含选自SEQIDNO764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、776、或777的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸1293-1394的短反义化合物选自IsisNo372540、372618、382617、372541、372619、372542、372620、372543、372621、372544、372622、382618、382619、或382620。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苦酸1293-1336。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:10的核苷酸1293-1336。在某些此类实施方案中，耙向核芬酸1293-1336的短反义化合物包含选自SEQIDNO163764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、775、或776的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸1293-1336的短反义化合物选自IsisNo372540、372618、382617、372541、372619、372542、372620、372543、372621、372544、372622、382618、或382619。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:10的核苷酸1293-1324。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:10的核苷酸1293-1324。在某些此类实施方案中，靶向核香酸1293-1324的短反义化合物包含选自SEQIDNO764、765、766、767、768、769、770、771、772、773、774、或775的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:10核苷酸1293-1324的短反义化合物选自IsisNo372540、372618、382617、372541、372619、372542、372620、372543、372621、372544、372622、或382618。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长9-14个核苷酸。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长10-14个核苷酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向DGAT2核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核普或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚曱氧基(4，-CH2-Q-2，)BNA、(3-D-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CHrN(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C广do烷基、-OCF3、0-(CH2)rO-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CHrC(=0)-N(Rm)(Rn)的取代基，其中各Rm和R。独立地是H或取代的或未取代的d-do烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、16413、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核苷酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致短反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，耙向DGAT2核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，耙向DGAT2核酸的短反义化合物长11个单体。在某些实施方案中，耙向DGAT2核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，把向DGAT2核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，靶向DGAT2核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控DGAT2表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向DGAT2核酸的短反义化合物，其中所述耙向DGAT2核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物来调控DGAT2表达的方法。在某些实施方案中，调控DGAT2的方法包括使用长8个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2的方法包括使用长9个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调165在某些实施方案中，调控DGAT2的方法包括使用长11个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2的方法包括使用长12个单体的耙向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2的方法包括使用长15个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2的方法包括使用长16个单体的耙向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2表达的方法包括4吏用包含9-15个单体的耙向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2表达的方法包括使用包含12-14个单体的靶向DGAT2核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控DGAT2表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷妁靶向DGAT2核酸的短反义化合物。PTP1B(也称为蛋白质磷酸酶1B和PTPN1)是一种内质网(ER)相关酶，最初作为人类胎盘的主要蛋白质酪氨酸磷酸酶得到分离(Tonks等，《/1988,2(53，6731-6737;Tonks等，5/。/.C/ze肌，1988,2W,6722-6730)。已经为PTP1B建立了由胰岛素受体介导的信号传导中的重要调节作用。在某些情况中，PTP1B在体外和在完整细胞中与活化的胰岛素受体相互作用和将活化的胰岛素受体去磷酸化，导致信号传导途径的下调(Goldstein等,Mo/.Ce〃.历oc/zem.,1998,91-99;Seely等，D/a6"化1996,45,1379-1385)。另外，PTPlB调控胰岛素的促有丝分裂作用(Goldstein等，Mo/.CW/.5,'ocfem.,1998,/S2，91-99)。在过表达PTP1B的大鼠脂肪细胞中，GLUT4葡萄糖转运蛋白的易位受到抑制，暗示PTP1B也作为葡萄糖转运的负调节物(Chen等，/历o/.1997,272，8026-8031)。缺乏PTP1B基因的小鼠敲除模型也指向PTP1B对胰岛素信号传导的负调节。包含遭到破坏的PTP1B基因的小鼠显示出胰岛素敏感性升高和胰岛素受体磷酸化升高。在接受高脂肪饮食时，PTP1B-A小鼠对体重增加有抗性，而且维持胰岛素敏感(￡1(:1^6^等，&/6"",1999,2W,1544-1548)。这些研究清楚会物。在某些实施GAT2核酸的短反9.PTP1B166地确立了PTP1B在糖尿病和肥胖症的治疗中作为治疗靶。糖尿病和肥胖症(现在有时统称为"糖尿-肥胖"(diabesity》是相关的。大多数人类肥胖与胰岛素抗性和来普汀(leptin)抗性有关。事实上，肥胖症甚至可具有比糖尿病本身更大的对胰岛素作用的影响(Sindelka等，尸/z;w'o/2002,57,85-91)。综合征X或代谢综合征是如下一组状况的新术语，该组状况在一起发生时可指示对糖尿病和心血管疾病的素因(predisposition)。这些症状(包括高血压、高甘油三酯、HDL降低和肥胖)在有些个体中趋向于一起出现。由于它在糖尿病和肥胖症二者中的作用，认为PTP1B是一系列代谢疾患(包括糖尿病、肥胖症和代谢综合征)的治疗靶。通过改进血液葡萄糖控制，PTP1B的抑制剂也可用于减緩、预防、延迟或改善糖尿病的后遗症(sequelae)，包括视网膜病、神经病、心血管并发症和肾病。PTP1B(其在细胞周期期间受到差异调节)(Schievella等，Ce〃.Graw/z1993，4，239-246)在胰岛素敏感性组织中表达，其形式为源自前mRNA可变剪接的两种不同同等型(isoform)(ShifrinandNeel,乂服C/z缀,1993,25376-25384)。可变剪接产物的比例受到生长因子(诸如胰岛素)的影响，而且在所检查的各种组织中不同(Sell和Reese,Mo/.Meto6.,1999,66，189-192)。在这些研究中，变体的水平与血浆胰岛素浓度和百分比身体脂肪有关。这些变体因此可用作具有慢性高胰岛素血症或2型糖尿病的患者的生物标志物。定乂"蛋白质酪氨酸磷酸酶1B"指其表达将要通过施用短反义化合物来调控的基因产物或蛋白质。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B—般称为PTPB，但是也可称为蛋白质酪氨酸磷酸酶；PTPN1;RKPTP;蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体l型。"PTP1B核酸"指编码PTP1B的任何核酸。例如，在某些实施方案中，PTP1B核酸包括但不限于编码PTP1B的DNA序列、自编码PTP1B的DNA转录得到的RNA序列、和编码PTPlB的mRNA序列。"PTP1BmRNA"指编码PTPlB蛋白的mRNA。/財这乂症167反义技术是降低PTP1B表达的有效手段，而且已经证明在许多治疗、诊断、和研究应用中独特地有效。因此，在某些实施方案中，本发明提供了靶向编码PTP1B的核酸且调控PTP1B表达的化合物。本文还提供了能够有效抑制PTP1B表达的短反义化合物。在某些治疗中，怀疑具有可通过调控PTP1B表达来治疗的疾病或病症的受试者通过施用一种或多种靶向编码PTP1B的核酸的短反义化合物来治疗。例如，在一个非限制性实施方案中，所述方法包括给动物施用治疗有效量的短反义化合物的步骤。本发明的短反义化合物有效抑制PTP1B的活性或抑制PTP1B的表达。在一个实施方案中，受试者中PTP1B的活性或表达抑制了至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%。在某些实施方案中，受试者中PTP1B的活性或表达抑制了大约30%。在某些实施方案中，受试者中PTP1B的活性或表达抑制了大约50%或更多。PTP1B表达的降低可例如在动物的血液、血浆、血清、脂肪组织、肝或任何其它体液、组织、或器官中测量。优选地，所分析的所述体液、组织或器官中所包含的细胞包含编码PTP1B的核酸和/或PTP1B蛋白本身。还提供了包含本发明化合物的某些药物组合物和其它组合物。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物用于药物组合物，即将有效量的化合物添加至合适的药学可接受稀释剂或载体。把向PTP1B的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的任一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6-3或l-6-l，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3、和l-9-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)。在某些实施方案中，本文提供了通过施用一种或多种靶向PTP1B核酸的短反义化合物或包含此类化合物的药物组合物来治疗个体的方法。还提供了通过施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物来治疗具有与PTP1B活性有关的疾病或疾患的受试者的方法。与PTP1B有关的疾病和疾患包括但不限于高血液葡萄糖或高血糖症、前驱糖尿病、糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性。因此，本文提供了通过施用靶向PTP1B核酸的短反义化合168物来治疗高血液葡萄糖或高血糖症、前驱糖尿病、糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性的方法。在某些实施方案中，本发明提供了用于降低受试者中的血液葡萄糖水平或者用于预防或延迟受试者中血液葡萄糖水平升高发作的组合物和方法，其通过给受试者施用PTP1B表达的短反义抑制剂来实现。在某些实施方案中，本发明提供了用于改进受试者中的胰岛素敏感性或者用于预防或延迟受试者中胰岛素抗性发作的组合物和方法，其通过给受试者施用PTP1B表达的短反义抑制剂来实现。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的代谢疾患或者用于预防或延迟受试者中代谢病症发作的组合物和方法，其通过给受试者施用耙向PTP1B核酸的短反义化合物来实现。此类代谢疾患可以是任何与PTP1B表达有关的代谢疾患，包括但不限于糖尿病和肥胖症。还提供了减轻肥胖的方法。还提供了治疗肥胖症的方法，其中代谢速率提高了。在某些实施方案中，所述受试者具有2型糖尿病。在某些实施方案中，所述受试者展现出HbAlc水平升高。在某些实施方案中，HbAlc水平是至少大约6%、至少大约7%、至少大约8%、至少大约9%、至少大约10%或至少大约11%。在优选的实施方案中，HbAk水平降低至大约7。/o或低于大约7。/。。在某些实施方案中，所述受试者展现出体重指数升高。在某些实施方案中，所述升高的体重指数大于25kg/m2。在某些实施方案中，所述受试者展现出高血糖症或升高的血液葡萄糖水平。在一个具体的实施方案中，所述血液葡萄糖水平是禁食血液葡萄糖水平。在某些实施方案中，所述升高的禁食血液葡萄糖水平是至少130mg/dL。在某些实施方案中，所述受试者在开始治疗之前展现出高血糖症或者展现出禁食血液葡萄糖水平大于大约130mg/dL、基线HbAk水平为至少大约7。/c)、或体重指数大于25kg/m2或其任何组合。在某些实施方案中，提供了通过施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物来降低一种或多种此类水平的方法。例如，提供了通过给受试者施用靶向PTP1B的短反义化合物来降低受试者中的禁食葡萄糖水平、HbAk水平、或体重指数水平或其任何组合的方法。禁食葡萄糖可以是禁食血液葡萄糖、禁食血清葡萄糖、或禁食血浆葡萄糖。在有些实施方案中，禁食血浆葡萄糖水平降低了至少大约25mg/dL或至少大约10mg/dL。在某一个实施方案中，所述受试者在接受降葡萄糖剂(诸如胰岛素、磺酰脲、或二曱双胍)的治疗方案时没有实现正常葡萄糖水平。在某些实施方案中，本发明提供了改变脂质水平的方法。某些此类方法通过给受试者施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物来降低受试者中的胆固醇、LDL和/或VLDL水平或其任何组合。在某些实施方案中，通过给受试者施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物来提高受试者中的HDL水平。在某些实施方案中，通过给受试者施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物来降低受试者中的LDL:HDL比和/或总胆固醇:HDL比。在某些实施方案中，通过给受试者施用把向PTP1B核酸的短反义化合物来提高受试者中的HDL丄DL比和/或HDL:总胆固醇比。在某些实施方案中，通过给受试者施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物来提高HDL、降低LDL、降低VLDL、降低甘油三酯、降低载脂蛋白B水平、或降低总胆固醇水平或其组合，从而改进脂质序型。在此类实施方案中，所述受试者是动物，包括人类。在某些实施方案中，一种或多种包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物与一种或多种其它药剂共施用。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗相同疾病或疾患。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于与一种或多种本发明的药物组合物治疗不同疾病或病症。在某些实施方案中，所述一种或多种其它药剂设计用于治疗一种或多种本发明的药物组合物的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与另一药剂共施用以治疗所述另一药剂的不良效应。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在相同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂在单一配制剂中一起制备。在某些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物和一种或多种其它药剂分开制备。在某些实施方案中，可以与包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂包括降葡萄糖药剂和疗法。在有些实施方案中，所述降葡萄糖剂是PPAR激动剂(Y、双重、或泛)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌剂(secretagogue)、SGLT2抑制剂、人类胰淀素(amylin)类似物、双胍、a-葡萄糖苷酶抑制剂、氨茴苯酸(meglitinide)、噢唑烷二酮、或石黄酰脲。在有些实施方案中，所述降葡萄糖治疗是GLP-1类似物。在有些实施方案中，所述GLP-1类似物是Exendin-4或利拉鲁肽(liraglutide)。在其它实施方案中，所述降葡萄糖治疗是磺酰脲。在有些实施方案中，所述磺酰脲是醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉石黄脲(tolazamide)、才各列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、或格列奇特(gliclazide)。在有些实施方案中，所述降葡萄糖药物是双胍。在有些实施方案中，所述双胍是二甲双胍(metformin),而在有些实施方案中，血液葡萄糖水平降低且乳酸性酸中毒与单独用二曱双胍治疗后观察到的乳酸性酸中毒相比没有增力口。在有些实施方案中，所述降葡萄糖药物是氨茴苯酸。在有些实施方案中，所述氨茴苯酸是那格列奈(nateglinide)或瑞格列奈(repaglinide)。在有些实施方案中，所述降葡萄糖药物是噻唑烷二酮。在有些实施方案中，所述p塞唑烷二酮是吡格列酮(pioglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)、或曲格列酮(troglitazone)。在有些实施方案中，血液葡萄糖水平降低且没有比单独用罗西格列酮治疗时所观察到的更大的体重增加。在有些实施方案中，所述降葡萄糖药物是a-葡萄糖苷酶抑制剂。在有些实施方案中，所述a-葡萄糖苦酶抑制剂是阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol)。在某一个实施方案中，共施用的降葡萄糖剂是ISIS113715。在某一个实施方案中，降葡萄糖疗法是治疗性生活方式改变。在某些此类实施方案中，所述降葡萄糖剂在施用本发明的药物组合物之前施用。在某些此类实施方案中，所述降葡萄糖剂在施用本发明的药物组合物之后施用。在某些此类实施方案中，所述降葡萄糖剂与本发明的药物组合物同时施用。在某些此类实施方案中，降葡萄糖剂的共施用剂量与单独施用该降葡萄糖剂时会施用的剂量相同。在某些此类实施方案中，降葡萄糖剂的共施用剂量低于单独施用该降葡萄糖剂时会施用的剂量。在某些此类实施方案中，降葡萄糖剂的共施用剂量大于单独施用该降葡萄糖剂时会施用的剂量。m在某些实施方案中，可以与包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂包括降脂剂。此类降脂剂在本申请的其它部分讨论，而且在此处在PTP1B方面是包括在内的。此类降脂剂可以像上文关于降葡萄糖剂所述那样施用。在某些实施方案中，可以与包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的药物组合物共施用的药剂包括减肥药治疗剂。此类减肥药治疗剂可以像上文关于降葡萄糖剂所述那样施用。还提供了经注射施用靶向PTP1B核酸的短反义化合物的方法，进一步包括在注射部位施用表面类固醇。秀參本文中还提供了靶向PTP1B核酸的短反义化合物用于制备用于降低血液葡萄糖水平(包括禁食葡萄糖水平)、和HbA,e水平、体重指数水平或其任意组合的药物的用途。所述药物可以在加载期(loadingperiod)和维持期(maintenanceperiod)期间施用。在有些实施方案中，所述药物皮下或静脉内施用。在其它实施方案中，所述药物的施用至少每天一次、至少每周一次、或至少每月一次。在一个具体的实施方案中，所述药物中所存在的短反义化合物以低于具有更长序列(特别是20个或更多个核碱基的序列)的短反义化合物的剂量施用。所述药物可以施用于展现出高血液葡萄糖或高血糖症、前驱糖尿病、糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性的受试者。本文提供了短反义化合物的其它方面和优点。本文中所披露的和特别是关于其它靶的所有方面和优点在包含靶向PTP1B核酸的短反义化合物的组合物及其使用方法方面是适用的。,樣敬7P7减麟趁^:乂化合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—002827.2之序列(收入本文作为SEQIDNO:1l)或GENBANK编号NT—011362.9之序列的核普酸14178000至1425600(收入本文作为SEQIDNO:12)的PTP1B核酸。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:ll的短反义化合物与SEQIDNO:11至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll的短反义化合物与SEQIDNO:11至少95%互补。在某些此类实施方案172中，耙向SEQIDNO:ll的短反义化合物与SEQIDNO:11100%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:12的短反义化合物与SEQIDNO:12至少90%互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:12的短反义化合物与SEQIDNO:12至少95%互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:12的短反义化合物与SEQIDNO:12100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:ll的短反义化合物包含选自表16和表17所列核苷酸序列的核苷酸序列。在某些实施方案中，耙向SEQIDNO:12的短反义化合物包含选自表18和表19所列核苷酸序列的核苷酸序列。表16、表17、表18和表19各自所列各核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核苷间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，包含表16、表17、表18和表19所列核苦酸序列的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苦间连接、或核碱基的修饰的组合。表16和表17列举了靶向SEQIDNO:ll的短反义化合物的例子。表16列举了与SEQIDNO:11100%互补的短反义化合物。表17列举了相对于SEQIDNO:ll具有一处或两处错配的短反义化合物。表18列举了与SEQIDNO:12100%互补的短反义化合物。表19列举了相对于SEQIDNO:12具有一处或两处错配的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苷酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE，，指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2，-脱氧核苷酸的缺口区段侧翼为2个核芬酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核苷酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-曱基胞苦，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧啶"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC"指明了所述缺口区段具有5-曱基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧咬。表16:靶向SEQIDNQ:ll的短反义化合物ISIS5'耙位3'把位缺口聚物基SEQIDNO.点点序列(5，-3，)序NO173<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>14703462226233CAGTTCCCAGCC1-10-1MOE84414704462886299GTGGTCAAAAGG1-10-1MOE86914704562896300TGTGGTCAAAAG1-10-1MOE88314703263296340GTTCCCAGCCTT1-10-1MOE87014703363306341AGTTCCCAGCCT1-10-1MOE83614703463316342CAGTTCCCAGCC1-10-1MOE84414704463976408GTGGTCAAAAGG1-10-1MOE86914704563986409TGTGGTCAAAAG1-10-1MOE88314705870577068AATTTAATCCGA1-10-1MOE83014705970587069CAATTTAATCCG1-10-1MOE84014706070597070GCAATTTAATCC1-10-1MOE86114705871667177AATTTAATCCGA1-10-1MOE83014705971677178CAATTTAATCCG1-10-1MOE84014704180848095AGCCGCCCAGTT1-10-1MOE83414704181928203AGCCGCCCAGTT1-10-1MOE83414702786308641CAGCCTTGTCGA1-10-1MOE84314702886318642CCAGCCTTGTCG1-10-1MOE84614702787388749CAGCCTTGTCGA1-10-1MOE84314702887398750CCAGCCTTGTCG1-10-1MOE8461470431095710968TGGTCAAAAGGG1-10-1MOE8811470441095810969GTGGTCAAAAGG1-10-1MOE8691470431106511076TGGTCAAAAGGG1-10-1MOE8811470441106611077GTGGTCAAAAGG1-10-1MOE8691470711160511616CTGATCCTGCAC1-10-1MOE8561470701161111622TGATCCTGCACT1-10-1MOE8781470711161211623CTGATCCTGCAC1-10-1MOE8561470721229412305ACTGATCCTGCA1-10-1MOE8321470721229912310ACTGATCCTGCA1-10-1MOE8321470301280512816TCCCAGCCTTGT1-10-1MOE8741470311280612817TTCCCAGCCTTGl番lMOE8851470531293912950AATCCGACTGTG1-10-1MOE8291470301298612997TCCCAGCCTTGT1-10-1MOE8741470311298712998TTCCCAGCCTTG1-10-1MOE8851470531312013131AATCCGACTGTG1-10-1MOE8291470511316213173TCCGACTGTGGT1-10-1MOE875<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>第174/353页1470402523325244GCCGCCCAGTTC1-10-1MOE8641470412523425245AGCCGCCCAGTT1-10-1MOE8341470462532825339CTGTGGTCAAAA1-10-1MOE8581470572550825519ATTTAATCCGAC1-10-1MOE8391470612551225523TGCAATTTAATC1-10-1MOE8791470572567625687ATTTAATCCGAC1-10-1MOE8391470692887828889GATCCTGCACTG1-10-1MOE8601470702887928890TGATCCTGCACT1-10-1MOE8781470533013330144AATCCGACTGTG1-10-1MOE8291470533027830289AATCCGACTGTG1-10-1MOE8291470543086430875TAATCCGACTGT1-10-1MQE8711470433098530996TGGTCAAAAGGG1-10-1MOE881470543101131022TAATCCGACTGT1-10-1MOE8711470433113331144TGGTCAAAAGGG1-10-1MOE8811470363223332244CCCAGTTCCCAG1-10-1MOE8491470723237232383ACTGATCCTGCA1-10-1MOE8321470723252032531ACTGATCCTGCA1-10-1MOE8321470693305633067GATCCTGCACTG1-10-1MOE8601470703305733068TGATCCTGCACT1-10-1MOE8781470713305833069CTGATCCTGCAC1-10-1MOE8561470513312633137TCCGACTGTGGT1-10-1MOE8751470703320533216TGATCCTGCACTl善lMOE8781470713320633217CTGATCCTGCAC1-10-1MOE8561470513327433285TCCGACTGTGGT1-10-1MOE8751470463331833329CTGTGGTCAAAA1-10-1MOE8581470493332133332CGACTGTGGTCA1-10-1MOE8541470513332333334TCCGACTGTGGT1-10-1MOE8751470463346633477CTGTGGTCAAAA1-10-1MOE8581470473346733478ACTGTGGTCAAA1-10-1MOE8331470513347133482TCCGACTGTGGT1-10-1MOE8751470463364033651CTGTGGTCAAAA1-10-1MOE8581470513364533656TCCGACTGTGGT1-10-1MOE8751470463378833799CTGTGGTCAAAA1-10-1MOE8581470513379333804TCCGACTGTGGT1-10-1MOE8751470593543735448CAATTTAATCCG1-10-1MOE840179<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>1470274871448725CAGCCTTGTCGA1-10-1MOE8431470284871548726CCAGCCTTGTCG1-10-1MOE8461470674905049061TCCTGCACTGACl番lMOE8761470684905149062ATCCTGCACTGA1-10-1MOE8381470674919849209TCCTGCACTGAC1-10-1MOE8761470734952449535CACTGATCCTGC1-10-1MOE8421470734967249683CACTGATCCTGCl善lMOE8421470744967349684CCACTGATCCTG1-10-1MOE8451470365042150432CCCAGTTCCCAG1-10-1MOE8491470365229252303CCCAGTTCCCAG1-10-1MOE8491470375229352304GCCCAGTTCCCA1-10-1MOE8631470365243852449CCCAGTTCCCAG1-10-1MOE8491470375243952450GCCCAGTTCCCA1-10-1MOE8631470345314853159CAGTTCCCAGCC1-10-1MOE8441470345329453305CAGTTCCCAGCC1-10-1MOE8441470425344553456GGTCAA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age247</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table>在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苷酸177-190。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸177-190。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸177-190的短反义化合物包含选自SEQIDNO886、859、或853的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核普酸177-190的短反义化合物选自IsisNo147022、147023、或147024。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸195-228。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸195-228。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸195-228的短反义化合物包含选自SEQIDNO877、868、882、886、859、853、865、835、843、846、842、848、874、849、863、855、850、864、或834的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸195-228的短反义化合物选自IsisNo147019、147020、147021、147022、147023、147024、147025、147026、147027、147028、147073、147029、147030、147036、147037、147038、147039、147040、或147041。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸323-353。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸323-353。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸323-353的短反义化合物包含选自SEQIDNO866、881、869、883、858、833、875、837、829、871、884、887、839、830、840、861、或879的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸323-353的短反义化合物选自IsisNo147042、147043、147044、147045、147046、147047、147051、147052、147053、147054、147055、147056、147057、147058、147059、147060、或147061。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸322-353。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸322-353。在某些此类实施方案中，耙向核苦酸322-353的短反义化合物包含选自SEQIDNO842、866、881、869、883、858、833、875、837、829、871、884、887、839、830、840、861、或879的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸322-353的短反义化合物选自IsisNo147073、147042、147043、147044、147045、147046、147047、147051、147052、147053、147054、147055、147056、147057、147058、147059、147060、或147061。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸679-799。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸679-799。在某些此类858、883、或858的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸679-799的短反义化合物选自IsisNo147045、147046、147045、或147046。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸679-827。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸679-827。在某些此类858、883、858、或851的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸679-827的短反义化合物选自IsisNo147045、147046、147045、147046、或147066。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸1024-1046。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸1024-1046。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1024-1046的短反义化合物包含选自SEQIDNO841、862、880、857、851、876、838、860、878、856、832、或842的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸1024-1046的短反义化合物选自IsisNo147062、147063、147064、147065、147066、147067、147068、147069、147070、147071、147072、或147073。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸992-1046。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸992-1046。在某些此类实施方案中，耙向核苦酸992-1046的短反义化合物包含选自SEQIDNO831、841、862、880、857、851、876、838、860、878、856、832、或842的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸992-1046的短反义化合物选自IsisNo404131、147062、147063、147064、147065、147066、147067、147068、147069、147070、147071、147072、或147073。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸1868-1881。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸1868-1881。在某些此类实施方案中，靶向核苦酸l868-1881的短反义化合物包含选自SEQIDNO886、859、或853的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸1868-1881的短反义化合物选自IsisNo147022、147023、或147024。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸1886-1919。在某些250实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸1886-1919。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1886-1919的短反义化合物包含选自SEQIDNO877、868、882、886、859、865、843、846、874、863、855、864、或834的核苷酸序歹iJ。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸l886-1919的短反义化合物选自IsisNo147019、147020、147021、147022、147023、147025、147027、147028、147030、147037、147038、147040、或147041。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸1869-1919。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸1869-1919。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸1869-1919的短反义化合物包含选自SEQIDNO859、853、877、868、882、886、859、865、843、846、874、863、855、864、或834的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苦酸1869-1919的短反义化合物选自IsisNo147023、147024、147019、147020、147021、147022、147023、147025、147027、147028、147030、147037、147038、147040、或147041。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸1976-1989。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸1976-1989。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1976-1989的短反义化合物包含选自SEQIDNO886、859、或853的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸1976-1989的短反义化合物选自IsisNo147022、147023、或147024。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸1995-2027。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸1995-2027。在某些此类实施方案中，靶向核苷酸1995-2027的短反义化合物包含选自SEQIDNO868、882、886、859、853、865、835、843、846、848、874、849、863、855、850、864、或834的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸1995-2027的短反义化合物选自IsisNo147020、147021、147022、147023、147024、147025、147026、147027、147028、147029、147030、147036、147037、147038、147039、147040、或147041。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸2366-2382。在某些实施方案中，短反义化合物把向SEQIDNO:11的核苷酸2366-2382。在某些867或873的核普S交序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:ll核苷251酸2366-2382的短反义化合物选自IsisNo404199或404134。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸6220-6233。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸6220-6233。在某些870、836、或844的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸6220-6233的短反义化合物选自IsisNo147032、147033、或147034。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸6288-6300。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸6288-6300。在某些此类实施方案中，耙向核苷酸6288-6300的短反义化合物包含选自SEQIDNO869或883的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸6288-6300的短反义化合物选自IsisNo147044或147045。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸6329-6342。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸6329-6342。在某些870、836、或844的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸6329-6342的短反义化合物选自IsisNo147032、147033、或147034。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸6397-6409。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸6397-6409。在某些869或883的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸6397-6409的短反义化合物选自IsisNo147044或147045。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸7057-7178。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸7057-7178。在某些此类实施方案中，耙向7057-7178的錄反义化合物包含选自SEQIDNO830、840、861、830、或840的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸7057-7178的短反义化合物选自IsisNo147058、147059、147060、147058、或147059。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸8630-8750。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸8630-8750。在某些此类实施方案中，靶向8630-8750的短反义化合物包含选自SEQIDNO843、846、843、或846的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11252核香酸8630-8750的短反义化合物选自IsisNo147027、147028、147027、或147028。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸10957-11077。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核芬酸10957-11077。在某些此类实施方案中，靶向10957-11077的短反义化合物包含选自SEQIDNO881、869、881、或869的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:11核苷酸10957-11077的短反义化合物选自IsisNo147043、147044、147043、或147044。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸11605-11623。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸11605-11623。在某些此类实施方案中，靶向l1605-11623的短反义化合物包含选自SEQIDNO856、878、或856的核香酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:11核苷酸11605-11623的短反义化合物选自IsisNo147071、147070、或14707L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸12805-12817。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸12805-12817。在某些此类实施方案中，靶向12805-12817的短反义化合物包含选自SEQIDNO874或885的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸12805-12817的短反义化合物选自IsisNo147030或147031。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苷酸12986-12998。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核香酸12986-12998。在某些此类实施方案中，靶向12986-12998的短反义化合物包含选自SEQIDNO874或885的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:ll核苦酸12986-12998的短反义化合物选自IsisNo147030或147031。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸15560-15572。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸15560-15572。在某些此类实施方案中，靶向15560-15572的短反义化合物包含选自SEQIDNO876或838的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸15560-15572的短反义化合物选自IsisNo147067或147068。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苦酸17787-17941。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸17787-17941。在某些此类实施方案中，靶向17787-17941的短反义化合物包含选自SEQIDNO253874或880的核普酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸17787-17941的短反义化合物选自IsisNo147030或147064。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸21190-21202。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸21190-21202。在某些此类实施方案中，靶向21190-21202的短反义化合物包含选自SEQIDNO843或846的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸21190-21202的短反义化合物选自IsisNo147027或147028。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸21358-21370。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸21358-21370。在843或846的核香酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸21358-21370的短反义化合物选自IsisNo017027或147028。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸24318-24332。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸24318-24332。在881、869、883、或858的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸24318-24332的短反义化合物选自IsisNo147043、147044、147045、或147046。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸24486-24501。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸24486-24501。在某些此类实施方案中，靶向24486-24501的短反义化合物包含选自SEQIDNO881、869、858、或833的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸24486-24501的短反义化合物选自IsisNo147043、147044、147046、或147047。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸25065-25077。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸25065-25077。在某些此类实施方案中，靶向25065-25077的短反义化合物包含选自SEQIDNO864或834的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸25065-25077的短反义化合物选自IsisNo147040或147041。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸25232-25245。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸25232-25245。在某些此类实施方案中，靶向25232-25245的短反义化合物包含选自SEQIDNO850、864、或834的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸25232-25245的短反义化合物选自IsisNo147039、147040、或14704L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸25508-25523。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸25508-25523。在某些此类实施方案中，靶向25508-25523的短反义化合物包含选自SEQIDNO839或879的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸25508-25523的短反义化合物选自IsisNo147057或147061。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸25676-28890。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸25676-28890。在某些此类实施方案中，靶向25676-28890的短反义化合物包含选自SEQIDNO839、860、或878的核苷S吏序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸25676-28890的短反义化合物选自IsisNo147057、147069、或147070。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸33056-33069。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸33056-33069。在某些此类实施方案中，靶向33056-33069的短反义化合物包含选自SEQIDNO860、878、或856的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸33056-33069的短反义化合物选自IsisNo147069、147070、或147071。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸33205-33217。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸33205-33217。在某些此类实施方案中，靶向33205-33217的短反义化合物包含选自SEQIDNO878或856的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸33205-33217的短反义化合物选自IsisNo14707或147071。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸33318-33334。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸33318-33334。在某些此类实施方案中，靶向33318-33334的短反义化合物包含选自SEQIDNO858、854、或875的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸33318-33334的短反义化合物选自IsisNo147046、147049、或147051。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸33466-33482。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸33466-33482。在某些此类实施方案中，靶向33466-33482的短反义化合物包含选自SEQIDNO255858、833、或875的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸33466-33482的短反义化合物选自IsisNo147046、147047、或147051。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苷酸33640-33656。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸33640-33656。在某些此类实施方案中，靶向33640-33656的短反义化合物包含选自SEQIDNO858或875的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸33640-33656的短反义化合物选自IsisNo147046或147051。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸33788-33804。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸33788-33804。在某些此类实施方案中，靶向33788-33804的短反义化合物包含选自SEQIDNO858或875的核香酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸33788-33804的短反义化合物选自IsisNo147046或147051。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸35437-35449。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核普酸35437-35449。在某些此类实施方案中，靶向35437-35449的短反义化合物包含选自SEQIDNO840或861的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸35437-35449的短反义化合物选自IsisNo147059或147060。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸40353-40373。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸40353-40373。在某些此类实施方案中，靶向40353-40373的短反义化合物包含选自SEQIDNO879或881的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸40353-40373的短反义化合物选自IsisNo147061或147043。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸42527-42541。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸42527-42541。在某些此类实施方案中，靶向42527-42541的短反义化合物包含选自SEQIDNO885、870、或844的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸42527-42541的短反义化合物选自IsisNo147031、147032、或147034。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苷酸42675-42689。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核香酸42675-42689。在某些此类实施方案中，靶向42675-42689的短反义化合物包含选自SEQIDNO885、870、836、或844的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸42675-42689的短反义化合物选自IsisNo147031、147032、147033、或147034。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸46313-46328。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸46313-46328。在某些此类实施方案中，靶向46313-46328的短反义化合物包含选自SEQIDNO839、830、840、或879的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核芬酸46313-46328的短反义化合物选自IsisNo147057、147058、147059、或147061。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸46461-46476。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苦酸46461-46476。在某些此类实施方案中，靶向46461-46476的短反义化合物包含选自SEQIDNO839、840、或879的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸46461-46476的短反义化合物选自IsisNo147057、147059、或14706L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸48369-48381。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸48369-48381。在某些此类实施方案中，靶向48369-48381的短反义化合物包含选自SEQIDNO842或845的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸48369-48381的短反义化合物选自IsisNo147073或147074。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸48714-48726。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核香酸48714-48726。在某些此类实施方案中，靶向48714-48726的短反义化合物包含选自SEQIDNO843或846的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸48714-48726的短反义化合物选自IsisNo147027或147028。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苷酸49050-49062。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核香S吏49050-49062。在某些此类实施方案中，靶向49050-49062的短反义化合物包含选自SEQIDNO876或838的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸49050-49062的短反义化合物选自IsisNo147067或147068。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸49672-49684。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸49672-49684。在某些此类实施方案中，靶向49672-49684的短反义化合物包含选自SEQIDNO257842或845的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸49672-49684的短反义化合物选自IsisNo147073或147074。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸52292-52304。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸52292-52304。在某些此类实施方案中，靶向52292-52304的短反义化合物包含选自SEQIDNO849或863的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸52292-52304的短反义化合物选自IsisNo147036或147037。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸52438-52450。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸52438-52450。在某些此类实施方案中，靶向52438-52450的短反义化合物包含选自SEQIDNO849或863的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸52438-52450的短反义化合物选自IsisNo147036或147037。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸53445-53458。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核香酸53445-53458。在某些此类实施方案中，靶向53445-53458的短反义化合物包含选自SEQIDNO866、881、或869的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核芬酸53445-53458的短反义化合物选自IsisNo147042、147043、或147044。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸53591-53604。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸53591-536Q4。在某些此类实施方案中，靶向53591-53604的短反义化合物包含选自SEQIDNO866、874、881、885、或869的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苦酸53591-53604的短反义化合物选自IsisNo147042、147030、147043、147031、或147044。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸53738-53750。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸53738-53750。在某些此类实施方案中，靶向53738-53750的短反义化合物包含选自SEQIDNO874或885的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸53738-53750的短反义化合物选自IsisNo147030或147031。在某些实施方案中，輩巴区是SEQIDNO:11的核苦酸53783-53795。在某些实施方案中，短反义化合物把向SEQIDNO:11的核苷酸53783-53795。在某些此类实施方案中，靶向53783-53795的短反义化合物包含选自SEQIDNO258864或834的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸53783-53795的短反义化合物选自IsisNo147040或147041。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸55008-55020。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸55008-55020。在某些此类实施方案中，靶向55008-55020的短反义化合物包含选自SEQIDNO866或881的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸55008-55020的短反义化合物选自IsisNo147042或147043。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸55154-55166。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸55154-55166。在某些此类实施方案中，靶向55154-55166的短反义化合物包含选自SEQIDNO866或881的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核香酸55154-55166的短反义化合物选自IsisNo147042或147043。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苦酸55682-55695。在某些实施方案中，短反义化合物輩巴向SEQIDNO:11的核芬酸55682-55695。在某些此类实施方案中，靶向55682-55695的短反义化合物包含选自SEQIDNO877或882的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸55682-55695的短反义化合物选自IsisNo147019或147021。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸56275-56293。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核香酸56275-56293。在某些此类实施方案中，靶向56275-56293的短反义化合物包含选自SEQIDNO871、884、887、830、840、861、或879的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸56275-56293的短反义化合物选自IsisNo147054、147055、147056、147058、147059、147060、或14706L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸56418-56439。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核香酸56418-56439。在某些此类实施方案中，靶向56418-56439的短反义化合物包含选自SEQIDNO875、829、871、884、887、839、830、或879的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸56418-56439的短反义化合物选自IsisNo147051、147053、147054、147055、147056、147057、147058、或14706L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苦酸57264-57276。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核脊酸57264-57276。在259某些此类实施方案中，靶向57264-57276的短反义化合物包含选自SEQIDNO883或858的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:ll核苷酸57264-57276的短反义化合物选自IsisNo147045或147046。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸61276-61293。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸61276-61293。在某些此类实施方案中，靶向61276-61293的短反义化合物包含选自SEQIDNO856、847、849、863、855、850、或864的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸61276-61293的短反义化合物选自IsisNo147071、147035、147036、147037、147038、147039、或147040。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸61257-61320。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸61257-61320。在某些此类实施方案中，靶向61257-61320的短反义化合物包含选自SEQIDNO881、856、847、849、863、855、850、864、或886的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:11核苷酸61257-61320的短反义化合物选自IsisNo147043、147071、147035、147036、147037、147038、147039、147040、或147071。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸61422-61439。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸61422-61439。在某些此类实施方案中，靶向61422-61439的短反义化合物包含选自SEQIDNO844、847、849、863、855、或864的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，革巴向SEQIDNO:11核芬酸61422-61439的短反义化合物选自IsisNo147034、147035、147036、147037、147038、或14704Q。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸61422-61466。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸61422-61466。在某些此类实施方案中，靶向61422-61466的短反义化合物包含选自SEQIDNO844、847、849、863、855、864、或856的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核香酸61422-61466的短反义化合物选自IsisNo147034、147035、147036、147037、147038、147040、或14707L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸63065-63078。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸63065-63078。在某些此类实施方案中，靶向63065-63078的短反义化合物包含选自SEQIDNO851或838的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸63065-63078的短反义化合物选自IsisNo147066或147068。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸63207-63222。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸63207-63222。在某些此类实施方案中，靶向63207-63222的短反义化合物包含选自SEQIDNO841或851的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸63207-63222的短反义化合物选自IsisNo147062或147066。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸64538-64550。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸64538-64550。在某些此类实施方案中，靶向64538-64550的短反义化合物包含选自SEQIDNO849或863的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸64538-64550的短反义化合物选自IsisNo147036或147037。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸64864-64876。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苦酸64864-64876。在某些此类实施方案中，靶向64864-64876的短反义化合物包含选自SEQIDNO851或876的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸64864-64876的短反义化合物选自IsisNo147066或147067。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸65010-65028。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸65010-65028。在某些此类实施方案中，靶向65010-65028的短反义化合物包含选自SEQIDNO851、876、或883的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:11核苦酸65010-65028的短反义化合物选自IsisNo147066、147067、或147045。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸65163-65175。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸65163-65175。在某些此类实施方案中，靶向65163-65175的短反义化合物包含选自SEQIDNO883或858的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸65163-65175的短反义化合物选自IsisNo147045或147046。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸65408-65422。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苦酸65408-65422。在某些此类实施方案中，靶向65408-65422的短反义化合物包含选自SEQIDNO883或856的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸65408-65422的短反义化合物选自IsisNo147068或147071。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸65549-65568。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核香酸65549-65568。在某些此类实施方案中，耙向65549-65568的短反义化合物包含选自SEQIDNO860、838、或856的核苦Si序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核芬酸65549-65568的短反义化合物选自IsisNo147069、147068、或147071。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸67741-67754。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸67741-67754。在某些此类实施方案中，靶向67741-67754的短反义化合物包含选自SEQIDNO848、874、或885的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸67741-67754的短反义化合物选自IsisNo147029、147030、或14703L在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸67886-67900。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸67886-67900。在某些此类实施方案中，靶向67886-67900的短反义化合物包含选自SEQIDNO846、848、874、或885的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核普酸67886-67900的短反义化合物选自IsisNo147028、147029、147030、或147031。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸68867-68880。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸68867-68880。在某些此类实施方案中，靶向68867-68880的短反义化合物包含选自SEQIDNO881、869、或883的核苦酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸68867-68880的短反义化合物选自IsisNo147043、147044、或147045。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸69013-69532。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苦酸69013-69532。在某些此类实施方案中，靶向69013-69532的短反义化合物包含选自SEQIDNO881、869、883、858、856、832、或842的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核香酸69013-69532的短反义化合物选自IsisNo147043、147044、147045、147046、147071、147072、或147073。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸69665-69880。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核普酸69665-69880。在某些此类实施方案中，靶向69665-69880的短反义化合物包含选自SEQIDNO262856、832、842、845、或851的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:11核普酸69665-69880的短反义化合物选自IsisNo147071、147072、147073、147074、或147066。在某些实施方案中，耙区是SEQIDNO:11的核苦酸70611-70630。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸70611-70630。在某些此类实施方案中，靶向70611-70630的短反义化合物包含选自SEQIDNO859、841、862、880、857、或851的核香酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:11核苦酸70611-70630的短反义化合物选自IsisNo147023、147062、147063、147064、147065、或147066。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核芬酸70762-70776。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸70762-70776。在某些此类实施方案中，靶向70762-70776的短反义化合物包含选自SEQIDNO862、880、857、或851的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸70762-70776的短反义化合物选自IsisNo147063、147064、147065、或147066。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苦酸70998-71010。在某些实施方案中，短反义化合物靶向SEQIDNO:11的核苷酸70998-71010。在某些此类实施方案中，靶向70998-71010的短反义化合物包含选自SEQIDNO832或842的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:ll核苷酸70998-71010的短反义化合物选自IsisNo147072或147073。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸71144-714364。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸71144-714364。在某些此类实施方案中，靶向71144-714364的短反义化合物包含选自SEQIDNO832、842、845、863、855、或850的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:11核普酸71144-714364的短反义化合物选自IsisNo147072、147073、147074、147037、147038、或147(B9。在某些实施方案中，靶区是SEQIDNO:11的核苷酸71497-71652。在某些实施方案中，短反义化合物耙向SEQIDNO:11的核苷酸71497-71652。在863、855、850、或879的核苷酸序列。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:11核苷酸71497-71652的短反义化合物选自IsisNo147037、147038、263147039、或147061。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长8-16个、优选9-15个、更优选9-14个、更优选10-14个核苦酸。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长9-14个核苦酸。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长10-14个核苦酸。在某些实施方案中，此类短反义化合物是短反义寡核苷酸。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物是短缺口聚物。在某些此类实施方案中，靶向PTP1B核酸的短缺口聚物在该化合物的一个或多个翼中包含至少一处高亲和性修饰。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物在各翼中包含l-3处高亲和性修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的核苷或核苷酸包含2，修饰。在某些此类实施方案中，所述翼的单体是BNA的。在某些此类实施方案中，所述翼的单体选自a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA、(3-D-亚曱氧基(4，-CH2-Q-2，)BNA、亚乙氧基(4，-(CH2)2-0-2，)BNA、氨氧基(4，-CH2-0-N(R)-2，)BNA和氧氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)BNA。在某些实施方案中，翼的单体在2，位置包含选自烯丙基、氨基、叠氮基、硫代、O-烯丙基、O-C,-do烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)、和0-CH2-C(K))-N(Rm)(Rn)的取代基，其中各Rm和Rn独立地是H或取代的或未取代的d-Cu)烷基。在某些实施方案中，翼的单体是2，MOE核苷酸。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物在5，翼与3，翼之间包含缺口。在某些实施方案中，所述缺口包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14个单体。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的脱氧核糖核普酸。在某些实施方案中，所述缺口的单体是未修饰的核糖核苷酸。在某些实施方案中，缺口修饰(如果有的话)导致反义化合物在结合至其靶核酸时支持RNA酶(包括但不限于RNA酶H)进行的切割。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有统一的单体连接。在某些此类实施方案中，那些连接都是硫代磷酸酯连接。在某些实施方案中，所述连接都是磷酸二酯连接。在某些实施方案中，耙向PTP1B核酸的短反义化合物具有混合的主链。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长8个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长9个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长10个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长11个单体。在某些实施方案中，把向PTP1B核酸的短反义化合物长12个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长13个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长14个单体。在某些实施方案中，耙向PTP1B核酸的短反义化合物长15个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物长16个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含9-15个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含10-15个单体。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物包含12-14个单体。在某些实施方案中，耙向PTP1B核酸的短反义化合物包含12-14个核苷酸或核苷。在某些实施方案中，本发明提供了调控PTP1B表达的方法。在某些实施方案中，此类方法包括使用一种或多种靶向PTP1B核酸的短反义化合物，其中所述粑向PTP1B核酸的短反义化合物为大约8-大约16、优选9-15、更优选9-14、更优选10-14个单体(即自大约8至大约16个连接在一起的单体)。本领域普通技术人员应当领会，这包括使用一种或多种8、9、10、11、12、13、14、15或16个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物来调控PTP1B表达的方法。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长8个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长9个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B方案中，调控PTP1B的方法包括使用长11个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长12个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长13个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长14个单体的耙向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长15个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B的方法包括使用长16个单体的耙向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B表达的方法包括使用包含9-15个单体的耙向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B表达的方法包括使用包含10-15个单体的靶向PTP1B核酸的短反义化合物。在某些实施的短反义化合物。在某些实施方案中，调控PTP1B表达的方法包括使用包含12-14个核苷酸或核苷的靶向PTPlB核酸的短反义化合物。10.PTEN在某些实施方案中，本发明提供了靶向编码PTEN的核酸的短反义化合物。在某些实施方案中，此类化合物用于调控细胞中的PTEN表达。在某些此类实施方案中，耙向PTEN核酸的短反义化合物施用于动物。在某些实施方案中，靶向PTEN核酸的短反义化合物用于研究PETN、用于研究某些核酸酶和/或用于评估反义活性。在某些此类实施方案中，靶向PTEN核酸的短反义化合物用于评估某些基序和/或化学修饰。在某些实施方案中，给动物施用耙向PTEN核酸的短反义化合物导致可测量的表型变化。耙向PTEN的短反义化合物可具有本文中一般性描述的短反义化合物的任何一项或多项特性或特征。在某些实施方案中，靶向PTP1B核酸的短反义化合物具有选自1-12-1、1-1-10-2、2-10-1-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8-3、2-8-2、1-8-1、3-6陽3或l-6-l，更优选1-10-1、2-10-2、3-10-3、和l-9-2的基序(翼-脱氧缺口-翼)。^,乾々尸7EA^,凝^避《乂化合參在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK编号NM—000314.4之序列(收入本文作为SEQIDNO:14)的PTEN核酸。在某些实施方案中，短反义化合物靶向具有GENBANK⑧编号NTJ)33890.3核苷酸8063255至8167140之序列(收入本文作为SEQIDNO:15)的PTEN核酸。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:14的短反义化合物与SEQIDNO:14至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:14的短反义化合物与SEQIDNO:14至少95°/。互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:15的短反义化合物与SEQIDNO:15100%互补。在某些此类实施方案中，耙向SEQIDNO:15的短反义化合物与SEQIDNO:15至少90%互补。在某些此类实施方案中，靶向SEQIDNO:15的短反义化合物与SEQIDNO:15至少95%266互补。在某些此类实施方案中，把向SEQIDNO:15的短反义化合物与SEQIDNO:15100%互补。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:14的短反义化合物包含选自表20和表21所列核苦酸序列的核苷酸序列。在某些实施方案中，靶向SEQIDNO:15的短反义化合物包含选自表22和表23所列核苷酸序列的核苷酸序列。表20、表21、表22和表23各自所列各核苷酸序列独立于对糖模块(moiety)、核芬间连接、或核碱基(nucleobase)的任何修饰。同样地，包含表20、表21、表22和表23所列核苷酸序列的短反义化合物可独立地包含一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰。Isis编号(IsisNO.)所描述的反义化合物指明了核碱基序列与一种或多种对糖模块、核苷间连接、或核碱基的修饰的组合。表20列举了与SEQIDNO:14100%互补的短反义化合物。表22列举了与SEQIDNO:15100%互补的短反义化合物。标有"缺口聚物基序"的栏指明了各短反义化合物的翼-缺口-翼基序。所述缺口区段包含2，-脱氧核苷酸，而且各翼区段的各核苦酸包含2，-修饰的糖。"缺口聚物基序"栏还指明了具体的2，-修饰的糖。例如，"2-10-2MOE"指2-10-2缺口聚物(gapmer)基序，其中10个2，-脱氧核苷酸的缺口区段侧翼为2个核苷酸的翼区段，其中所述翼区段的核苷酸是2，-MOE核苷酸。核苷间连接是硫代磷酸酯。所述短反义化合物包含5-甲基胞苷，以替换未修饰的胞嘧啶，除非缺口聚物基序栏中列出了"未修饰的胞嘧咬"(在这种情况中，所指胞嘧啶是未修饰的胞嘧啶)。例如，"仅缺口中5-mC，，指明了所述缺口区段具有5-甲基胞嘧啶，而所述翼区段具有未修饰的胞嘧啶。2'-修饰的核苷酸和缩写包括2'-0-曱氧乙基(MOE);2'-0-甲基(OMe);2'-0-(2,2,3,3，3-五氟丙基)(五F);2'-0-[(2-甲氧基)乙基]-4，-硫代(2，-MOE-4，-硫代)；(R)-CMOE-BNA。如表20和22所示，翼可包含含有超过一种2，取代基的单体。例如，1-2-10-2MOE/五F/MOE代表一个MOE修饰的核苷酸，接着是两个五F修饰的核苦酸，接着是十个脱氧核苷酸的缺口，接着是两个五F修饰的核苷酸。例如，1-1-10-22'-(丁基乙酰氨基)-棕榈酸酰胺亚甲氧基BNA/亚曱氧基BNA代表最5，端的核苷酸是2，-(丁基乙酰氨基)-棕榈酸酖胺，第二个核苦酸是亚甲氧基BNA核香酸，而3，翼是亚甲氧基BNA。除非另有说明，胞嘧啶指5-甲基胞嘧啶，而核苷间连接是硫代磷酸酯。267表20:輩巴向SEQIDNO:14的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table>33622022242237TTTTGTAATTTGTG3-8-3MOE146033621922092222ATGCTGATGTTCAT3-8-3MOE145939002122032214CTTCATCAAAAG1-10-1MOE145833621822012214CTTCATCAAAAGGT3-8-3MOE145738977922012212TCATCAAAAGGT1-9-2MOE117638997922012212TCATCAAAAGGT1-10-1MOE117639799522002213TTCATCAAAAGGTT2-10-2MOE145633621721922205AAGGTTCATTCTCT3-8-3MOE145539002021832194TCTGGATCAGAG1-10-1MOE114933621621822195CTCTGGATCAGAGT3-8-3MOE145433621521692182TCAGTGGTGTCAGA3-8-3MOE145339806221662177GGTGTCAGAATA1-10-1MOE125539799421652178TGGTGTCAGAATAT2-10-2MOE14523卯01921632174GTCAGAATATCT1-10-1MOE117333621421572170GAATATCTATAATG3-8-3MOE157339806121512162ATAATGATCAGG1-10-1MOE145139799321502163TATAATGATCAGGT2-10-2MOE145033621321462159ATGATCAGGTTCAT3-8-3MOE144938977821442155TCAGGTTCATTG1-9-2MOE144838997821442155TCAGGTTCATTG1-10-1MOE144839806021372148CATTGTCACTAA1-10-1MOE144733621221362149TCATTGTCACTAAC3-8-3MOE144639799221362149TCATTGTCACTAAC2-10-2MOE144633621121122125ACAGAAGTTGAACT3-8-3MOE144539001721112122GAAGTTGAACTG1-10-1MOE144439805921082119GTTGAACTGCTA1-10-1MOE144339799121072120AGTTGAACTGCTAG2-10-2MOE144233621021042117TGAACTGCTAGCCT3-8-3MOE144133534021042118TTGAACTGCTAGCCT1-10-4MOE144033533921032117TGAACTGCTAGCCTC卜10-4MOE143933533821022116GAACTGCTAGCCTCT1-10-4MOE143833533721012115AACTGCTAGCCTCTG1-10-4MOE143733533621002114ACTGCTAGCCTCTGG1-10-4MOE143639043020992111GCTAGCCTCTGGA1-10-2MOE未修饰的胞嘧啶116327039043120992111GCTAGCCTCTGGA1-10-2MOE未修饰的胞嘧咬翼中的C是9-(氨乙氧基)116339043220992111GCTAGCCTCTGGA1-10-2MOE116339043320992111GCTAGCCTCTGGA1-10-2MOE未修饰的胞嘧啶Nt6是9-(氨乙氧基)酚n恶嗪11633卯43420992111GCTAGCCTCTGGA1-10-2MOE未修饰的胞嘧啶Nt7是9-(氨乙氧基)酚口恶嗪116339043520992111GCTAGCCTCTGGA1-10-2MOE未修饰的胞嘧咬Nt9是9-(氨乙氧基)酚口恶嗪116333533520992113CTGCTAGCCTCTGGA卜10-4MOE143538977720982109TAGCCTCTGGAT1-9-2MOE143438995420982109TAGCCTCTGGAT1-10-1MOE143433533420982112TGCTAGCCTCTGGAT1-10-4MOE143333142920972110CTAGCCTCTGGATT2-10-2MOE143133534920972110CTAGCCTCTGGATT2-10-2MOE143133536720972110CTAGCCTCTGGATT2-10-2亚甲氧基BNA143133537820972110CTAGCCTCTGGATT2-10-2亚甲氧基BNA143139206120972110CTAGCCTCTGGATT2-10-2亚曱氧基BNA缺口中的未修饰胞嘧咬143138399120972109TAGCCTCTGGATT1-10-22'-(乙酰氨基-丁基-乙酰氨基)-胆固醇/MOE143238399220972109TAGCCTCTGGATT1-10-22'-(乙酰氨基-丁基-乙酰氨基)-胆酸/MOE143238697020972109TAGCCTCTGGATT1-10-2MOE143239057820972109TAGCCTCTGGATT卜10-2MOE1432271<table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table>未修饰的胞嘧咬39117520962110CTAGCCTCTGGATTT2善3亚甲氧基BNA142939144920962110CTAGCCTCTGGATTT2-10-3MOE未修饰的胞嘧啶142939205420962110CTAGCCTCTGGATTT2-10-3亚曱氧基BNA缺口中的未修饰胞嘧咬142939205520962110CTAGCCTCTGGATTT2-10-3MOE缺口中的未修饰胞嘧啶142936297720962111GCTAGCCTCTGGATTT2-12-2MOE142838677020962109TAGCCTCTGGATTT1-11-2MOE142739057720962109TAGCCTCTGGATTTl鲁3MOE未修饰的胞嘧啶翼中的T's是2-硫代胸嘧啶142733533220962110CTAGCCTCTGGATTT1-10-4MOE142939057920962111GCTAGCCTCTGGATTTl-l-l-10陽3MOE/4，-硫代/2'-0-[(2-甲氧基)乙基]-4'-硫代/2'-0-[(2-曱氧基)乙基]—4'-硫代翼中的未修饰胞嘧咬翼中的磷酸二酯连接142839117320962110CTAGCCTCTGGATTT2-10-3(5'R)-5'-曱基-亚甲氧基BNA未修饰的胞嘧咬142939117420962110CTAGCCTCTGGATTT2-10-3(5'S)-5'-曱基-亚曱氧基BNA未修饰的胞嘧啶142939060720962111GCTAGCCTCTGGATTT3-10-3MOE/五F翼中的未修饰胞嘧。定142839060920962111GCTAGCCTCTGGATTT3-10-2-1MOE/MOE/五F翼中的未修饰胞嗜咬142838407220962111GCTAGCCTCTGGATTT1-2-10-3MOE/五F/五F翼中的未修饰胞嘧啶142839060620962111GCTAGCCTCTGGATTT1-2-10-3MOE/五F/五F翼中的未修饰胞嘧啶1428273<table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table>39804313451356CAAGATCTTCAC1-10-1MOE124433616613441357TCAAGATCTTCACA3-8-3MOE134639000313441355AAGATCTTCACA1-10-1MOE124339797313441357TCAAGATCTTCACA2-10-2MOE134633616513291342AAGGGTTTGATAAG3-8-3MOE134539000213221333ATAAGTTCTAGC1-10-1MOE134433616413181331AAGTTCTAGCTGTG3-8-3MOE134339804213051316TGGGTTATGGTC1-10-1MOE121433616313041317GTGGGTTATGGTCT3-8-3MOE134239797213041317GTGGGTTATGGTCT2-10-2MOE134239808912981309TGGTCTTCAAAA1-10-1MOE134138976312961307GTCTTCAAAAGG1-9-2MOE119738996412961307GTCTTCAAAAGG1-10-1MOE"9739804112941305CTTCAAAAGGAT1-10-1MOE119633616212931306TCTTCAAAAGGATA3-8-3MOE134039797112931306TCTTCAAAAGGATA2-10-2MOE1340398040127912卯GTGCAACTCTGC1-10-1MOE123633616112781291TGTGCAACTCTGCA3-8-3MOE123539797012781291TGTGCAACTCTGCA2-10-2MOE123539803912641275TAAATTTGGCGG1-10-1MOE133939796912631276TTAAATTTGGCGGT2-10-2MOE133833616012611274AAATTTGGCGGTGT3-8-3MOE133733615912531266CGGTGTCATAATGT3-8-3MOE133639803812521263TGTCATAATGTC1-10-1MOE120039000012511262GTCATAATGTCTl善lMOE119439796812511264GTGTCATAATGTCT2-10-2MOE119533615812271240AGATTGTATATCTT3-8-3MOE133538976212201231ATCTTGTAATGG1-9-2MOE133438996312201231ATCTTGTAATGG1-10-1MOE133433615712151228TTGTAATGGTTTTT3-8-3MOE133333615612021215TATGCTTTGAATCC3-8-3MOE133238999811991210TTTGAATCCAAAl善lMOE133139796711981211CTTTGAATCCAAAA2-10-2MOE133033615511901203CCAAAAACCTTACT3-8-3MOE150033615411761189ACATCATCAATATT3-8-3MOE132927938976111711182CAATATTGTTCC1-9-2MOE132838996211711182CAATATTGTTCC1-10-1MOE132839803711701181AATATTGTTCCT1-10-1MOE120239796611691182CAATATTGTTCC丁G2-10-2MOE132733615311641177TTGTTCCTGTATAC3-8-3MOE132633615211491162CCTTCAAGTCTTTC3-8-3MOE132538999611411152TTTCTGCAGGAA1-10-1MOE116533615111381151TTCTGCAGGAAATC3-8-3MOE132439803611381149CTGCAGGAAATC1-10-1MOE132339796511371150TCTGCAGGAAATCC2-10-2MOE132238976011291140ATCCCATAGCAA1-9-2MOE132138996111291140ATCCCATAGCAA1-10-1MOE13213980351261137CCATAGCAATAAl番lMOE132033615011251138CCCATAGCAATAAT3-8-3MOE131939796411251138CCCATAGCAATAAT2-10-2MOE13193361491110]23TTTGGATAAATATA3-8-3MOE1496389995l賜1117TAAATATAGGTC1-10-1MOE151633614811001113TATAGGTCAAGTCT3-8-3MOE149539803410991110AGGTCAAGTCTA1-10-1MOE130039796310981111TAGGTCAAGTCTAA2-10-2MOE149438999410951106CAAGTCTAAGTC1-10-1MOE129933614710卯1103GTCTAAGTCGAATC3-8-3MOE129838999310831094GAATCCATCCTC1-10-1MOE12973361461080翻AATCCATCCTCTTG3-8-3MOE129639803310771088ATCCTCTTGATA1-10-1MOE119839796210761089CATCCTCTTGATAT2-10-2MOE129533614510701083CTTGATATCTCCTT3-8-3MOE129433614410571070TTTGTTTCTGCTAA3-8-3MOE129338975910561067GTTTCTGCTAAC1-9-2MOE129238996010561067GTTTCTGCTAAC1-10-1MOE129239205910551068TGTTTCTGCTAACG2-10-2亚甲氧基BNA缺口中的未修饰胞嘧啶129133614310441057ACGATCTCTTTGAT3-8-3MOE129039803210381049TTTGATGATGGC1-10-1MOE122239796110371050CTTTGATGATGGCT2-10-2MOE1289280<table>tableseeoriginaldocumentpage281</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage282</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table>表22:耙向SEQIDNO:15的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage285</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage286</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage287</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage288</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage289</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage290</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage291</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage292</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage293</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage294</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage295</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage296</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage297</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage299</column></row><table>G.特定的药物组合物在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种短反义化合物和一种或多种赋形剂。在某些这样的实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇(alcohol)、聚乙二醇(polyethyleneglycols)、明胶、乳糖、直链淀粉(amylase)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡(viscousparaffin)、羟甲基纤维素和聚乙烯p比咯烷酮。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物是使用已知技术制备的，所述已知技术包括但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣丸(dragee-making)、研末(levigating)、乳化、包囊(encapsulating)、包埋(entrapping)或者压片过程。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物是液物(例如悬液、酏剂和/或溶液)。在某些这样的实施方案中，液态的药物组合物是使用本领域已知的成分制备的，所述成分包括但不限于水、二醇(glycols)、油(oils)、醇(alcohols)、调味剂、防腐剂和着色剂。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如粉末、片剂和/或胶嚢)。在某些这样的实施方案中，包含一种或多种寡核苷酸的固态药物组合物是使用本领域已知的成分制备的，所述成分包括但不限于淀粉(starches)、糖(sugars)、稀释剂、粒化剂(granulatingagents)、润滑剂、粘合剂和崩解剂。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物配制为长效制剂(depotprepamtion)。某些这样的长效制剂通常比非长效试剂的作用时间长。在某些实施方案中，这样的制剂是通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射来施用的。在某些实施方案中，长效制剂是使用合适的聚合材料或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂制备的，或制备为微溶性的衍生物，例如作为微溶性的盐。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的例子包括但不限于脂质体和乳液。特定的递送系统可用于制备特定的药物组合物，包括那些包含疏水性化合物的药物组合物。在特定的实施方案中，使用特定的有机溶剂，例如二曱亚砜。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含一种或多种组织特异性递送分子，这些分子被设计用于将一种或多种本发明的药物递送到特定的组织或细胞类型。例如，在特定的实施方案中，药物组合物包括用组织特异性300在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂系统。某些这样的共溶剂系统包括，例如，苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物、和水相。在特定的实施方案中，将这样的共溶剂系统用于疏水性化合物。这样的共溶剂系统的一个非限制性实例是VPD共溶剂系统，其是包含3%w/v的苯甲醇、8%w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80(Polysorbate80.)TM和65o/qw/v的聚乙二醇300的无水乙醇溶液。可以对这样的共溶剂系统的比例进行较大的变化而不显著改变它们的溶解性和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分的身份(identity):例如，可以使用其它表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM，可以改变聚乙二醇的分级大小(fmctionsize),可以用其它生物相容性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮来代替聚乙二醇；可以用其它糖或多糖来替换右旋糖(dextrose)。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含持续释放系统。这样的持续释放系统的一个非限制性实例是固态疏水聚合物的半透性基质。在特定的实施方案中，取决于它们的化学性质，持续释放系统可能在以小时计、以日计、以周计或以月计的时间内释放药物。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物制备用于口服施用。在某些这样的实施方案中，药物组合物是通过将一种或多种寡核苷酸与一种或多种药学可接受的载体混合而配制的。某些这样的载体使得药物组合物能够配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶嚢、液体、凝胶、糖浆、浆液(slurries)、悬液等等，供受试者口服摄取。在特定的实施方案中，供口服的药物组合物是通过将寡核苷酸和一种或多种固态赋形剂混合而获得的。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在特定的实施方案中，任选地将这样的混合物粉碎并任选添加辅料(auxiliaries)。在特定的实施方案中，将药物组合物成型以获得片剂或糖衣丸核心。在特定的实施方案中，添加崩解剂(例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸钠)。在特定的实施方案中，糖衣丸核心具有包衣。在某些这样的实施方案中，可以使用浓的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、301卡巴普(carbopol)凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素。在特定的实施方案中，供口服施用的药物组合物是用明胶制成的推入配合式(push-fit)胶嚢。某些这样的推入配合式胶嚢包括一种或多种本发明的药物以及与之掺合的一种或多种填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)，以及任选的稳定剂。在特定的实施方案中，供口服施用的药物组合物是密封的软胶嚢，用明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成。在某些软胶嚢中，一种或多种本发明的药物溶解于或悬浮于合适的液体中，这些液体例如脂肪油、液态石蜡、或液态聚乙二醇。此外，可以添加稳、定剂。在特定的实施方案中，将药物组合物制备为用于含服施用。某些这样的药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。在特定的实施方案中，将药物组合物制备为用于注射(例如静脉内、皮下或者肌肉内注射，等等)施用。在某些这样的实施方案中，药物组合物包含载体，并配制在水溶液中，例如水或生理相容性緩沖液如汉克斯氏溶液、林格溶液、或生理盐水緩冲液。在特定的实施方案中，包含其它成分(例如有助于溶解性或充当防腐剂的成分)。在特定的实施方案中，使用合适的液体载体、悬浮剂等来制备注射用悬液。特定的注射用药物组合物以单位剂型提供，例如在安瓿或多剂量容器中。特定的注射用药物组合物是油性或水性溶媒(vehicles)中的悬液、溶液或乳液，可包含配制用试剂(formulatoryagents)例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用药物组合物的特定溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油，如芝麻油；合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；以及脂质体。含水的注射用悬液可包含能增加悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右碌糖酐。任选地，这样的悬液还可包含合适的稳定剂或能增加药物溶解性的作用剂，来为制备高浓度的溶液提供可能。在特定的实施方案中，将药物组合物制备为用于穿粘膜施用。在某些这样的实施方案中，在配制剂中使用适于要穿透的屏障的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是公知的。在特定的实施方案中，将药物组合物制备为用于吸入施用。某些这样的吸入用药物组合物制备为装在加压包装或雾化器中的喷雾剂(aerosolspray)的形式。某些这样的药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在特定的使用加压气溶胶的实施方案中，可以利用计量递送的阀门来确定剂量单位。在特定的实施方案中，可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(cartridges)。某些这样的配制剂包含本发明药物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)所成的粉末混合物。在特定的实施方案中，将药物组合物制备为用于直肠施用，例如栓剂或保留灌肠剂。某些这样的药物组合物包含已知的组分，例如可可脂和/或其它甘油酯。在特定的实施方案中，将药物组合物制备为用于局部施用。某些这样的药物组合物包含温和的增湿基质，例如软膏剂或乳膏。示例性的合适的软膏剂基质包括但不限于矿脂、矿脂加挥发性有机硅(volatilesilicones),羊毛脂、和油包水乳液，例如Eucerin.TM(优色林7"),可购自Beiersdorf(Cincinnati,Ohio)。示例性的合适的乳膏基质包括但不限于Nivea.TM(妮维雅顶)乳膏，可购自Beiersdorf(Cincinnati.Ohio)，冷霜(USP)，PurposeCream.TM.，可购自Johnson&Johnson(NewBrunswick,N.J.),亲水软膏剂(USP)和Lubriderm.TM.,可购自Pfizer(MorrisPlains,N丄)。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在特定的实施方案中，治疗有效量足以防止、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的受试者的生存。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内。在特定的实施方案中，一种或多种本发明的短反义化合物配制为前体药物。在特定的实施方案中，当体内施用时，前体药物被化学转化为所述短反义化合物的生物学上、药学上或治疗上更有活性的形式。在特定的实施方案中，前体药物之所以有用，是因为它们比相应的活性形式更容易施用。例如，在特性情形下，前体药物可能比相应的活性形式更易于生物利用(例如通过口服施用)。在特定情形下，前体药物与相应的活性形式相比可能具有更好的溶解性。在特定的实施方案中，前体药物比相应的活性形式的水溶性低。在特定的情形下，这样的前体药物具有优良的跨细胞膜传递性(此处水溶性对运动性是有害的)。在特定的实施方案中，前体药物是酯。在特定的实施方案中，所述酯在施用时被代谢水解成羧酸。在某些情况下含有羧酸的化合303物是对应的活性形式。在特定的实施方案中，前体药物包含结合于酸基团的短肽(聚氨基酸)。在某些这样的实施方案中，所述肽在施用时被切割，形成相应的活性形式。在特定的实施方案中，前体药物的产生是通过修饰药学活性的化合物，使得在体内施用时该活性化合物会被再生。可以对前体药物进行设计，以改变药物的代谢稳定性或转运特征、掩蔽副作用(masksideeffect)或毒性、改善药物的口味或改变药物的其它特征或性质。借助对体内药效学过程和药物代谢的知识，一旦知道了某种药物活性化合物，本领域技术人员就能够设计该化合物的前体药物(参见例如Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork,第388-392页)。在特定的实施方案中，包含一种或多种本发明药物的药物组合物可用于在哺乳动物受试者，尤其是人类受试者中治疗症候或病症。合适的施用途径包括但不限于口服、直肠、穿粘膜、肠(intestinal)、肠道(enteral)、局部、栓剂、通过吸入、鞘内、室内、腹膜内、鼻内、目艮内和非消化道(例如静脉内、肌肉内、髓内和皮下)。在特定的实施方案中，鞘内施用药物(pharmaceuticalintrathecalsareadministered)以实现局部而不是全身的暴露。例如，可以将药物组合物直接注射到期待起作用的区域中(例如肾或心脏区域)。在特定的实施方案中，短反义化合物与它们的亲本寡核苷酸相比，使它们特别适于口服施用。在特定的实施方案中，短反义化合物比它们的亲本寡核苷酸相比更适于口服施用，是因为它们与那些亲本寡核苷酸相比具有更高的效力。在特定的实施方案中，短反义化合物比它们的亲本寡核苦酸相比更适于口服施用，是因为它们与那些亲本寡核苷酸相比具有更好的稳定性、可利用性或溶解性质。在一个进一步的方面中，药物是无菌冻干的寡核苷酸，用合适的稀释剂(例如注射用无菌水)加以重建。将重建的产物稀释到盐水中后，作为皮下注射或静脉内输注施用。构成所述冻干的药物产品的寡核苷酸已在注射用水中制备，在制备过程中用酸或碱调节到pH7.0-9.0,然后冻干。冻干的寡核芬酸可以是25-800mg的寡核苦酸。应理解这涵盖了25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775和800mg的冻干寡核苷酸。冻干的药物产品可以包装在2ml的I型透明玻璃小瓶(硫304酸铵处理过的)中，塞上溴化丁基橡胶塞，并用铝制FUP-OFF(g)顶封(overseal)加以密封。本发明的组合物可进一步包含常规存在于药物组合物中的其它辅助组分，这些组分采用它们在本领域公用的剂量水平(art-establishedusagelevel)。由此，例如，所述组合物可包含其它相容的药学活性材料，例如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可包含其它可用来物理地配制本发明组合物的不同剂型的材料，例如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。但是，这些材料当被添加时不应给本发明组合物的组分的生物学活性带来不当的干扰。可以将所述配制剂灭菌，并且如果期望的话，可以将它们与不会与所述配制剂的寡核苷酸发生有害相互作用的辅剂混合，所述辅剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、緩冲剂、着色剂、调味剂和/或香料等等。本文提供的反义化合物还可以与其它分子、分子结构或化合物的混合物进行掺合(admix)、包嚢(encapsulate)、缀合(conjugate)或者其它方式结合。本文还描述了包含本文所提供的反义化合物的药物组合物和配制剂。所述药物组合物可以通过若干方式施用，这取决于期望局部还是全身治疗，以及要治疗的区域。在优选的实施方案中，施用是针对呼吸道尤其是肺的表面来局部进行，例如通过粉末或气溶胶的口和/或鼻喷雾、吸入或吹入。本文描述的药物组合物(其可视情况以单位剂型提供)可以根据制药工业上熟知的常规技术加以制备。这样的技术包括使活性成分与药物载体或赋形剂结合[bringintoassociationtheactiveingredientswiththepharmaceuticalcarrier(s)orexcipient(s)]。一般而言，通过使活性成分与液体载体和/或细碎(finelydivided)的固体载体均匀而密切地(uniformlyandintimately)结合，然后视需要使产物成形(例如成为用于递送的特定颗粒大小)，来制备配制剂。在优选的实施方案中，将药物配制剂在合适的溶剂(例如水或生理盐水)中，有可能在无菌配制剂中，与载体或其它试剂一起制备以供肺部施用，其中所述载体或其它试剂容许形成具有期望大小的小滴以供利用吸入器、鼻部递送装置、喷雾器和其它肺部递送装置加以施用。或者，可以将药物配制剂配制为干粉以供干粉吸入器使用。"药学载体，，或"赋形剂"可以是药学可接受的溶剂、悬浮剂或任何其它药理学惰性的媒质(vehicle),用于对个体递送一种或多种核酸，它们是本领域已知的。赋形剂可以是液体或者固体，^f且在考虑预定的施用方式的前提下加以选择，以便在与给定药物组合物的核酸和其它组分混合时能提供期望的体积(bulk)、稠度(consistency)等等。H.特定的治疗用途在特定的实施方案中，使用反义化合物来调节动物(例如人)中靶基因的表达。在特定的实施方案中，可以使用这样的化合物来治疗代谢病症或调节一种或多种病征(diseaseindication)。例如，这些方法包括对需要治疗与靶基因相关的疾病或病症的动物施用有效量的能调节所述靶基因表达的反义化合物的步骤。本文提供的能有效调节耙RNA表达或表达的蛋白产物的反义化合物被认为是活性反义化合物。活性反义化合物还包括能有效调节若干病征(包括代谢和心血管病征)中的一种或多种的化合物，这些病征的例子下文有描述。或器官中测量。获得用于分析的样品的方法和制备这些样品以备分析的方法都是本领域熟知的，所述样品例如体液(如痰(sputum)、血清、尿)、组织(如活检)或器官。用于分析RNA和蛋白质水平的方法在上文有讨论，而且是本领域技术人员熟知的。治疗效果可以通过如下方式来评估从已接触过一种或多种本文所述的化合物的动物采集如上所述的液体、组织或器官，并使用本领域已知的常规临床方法测量与所述液体、组织或器官中靶基因表达相关的生物标志物或病征。这些生物标志物包括但不限于肝转氨酶、胆红素、白蛋白、血尿素氮、肌酸以及肾和肝功能的其它标志物；白介素、肺瘤坏死因子、细胞内粘附分子、C反应蛋白、趋化因子、细胞因子、以及其它炎症标志物。可以通过将有效量的化合物添加到合适的药学可接受的稀释剂或载体中来在药物组合物中应用本文提供的反义化合物。可接受的载体和稀释剂是本领域技术人员熟知的。稀释剂或载体的选择是基于若干因素，包括但不限于化合物的溶解性和施用途径。本领域技术人员非常了解这些考虑因素。在一个方面中，本文描述的反义化合物抑制耙基因的表达。所述化合物也可以用于制备治疗与靶基因相关的疾病和病症的药物。还考虑了使体液、器官或组织接触有效量的一种或多种本文提供的反义化合物或组合物的方法。可以使体液、器官或组织接触一种或多种所述化合物从而调节体液、器官或组织的细胞中的耙基因表达。有效量可以利用本领域技术人员的常规方法监测反义化合物或组合物对靶核酸或它们的产物的调节作用来确定。共同施用在特定的实施方案中，将两种或更多种反义化合物共同施用。在特定的实施方案中，药物组合物包括靶向第一核酸的一种或多种反义化合物，尤其是寡核苷酸，和靶向第二核酸靶的一种或多种反义化合物。那些反义化合物中的一种或多种可以是短反义化合物。在特定的实施方案中，药物组合物包括靶向同一核酸靶的不同区域的两种或更多种反义化合物。这样的反义化合物中的一种或多种可以是短反义化合物。组合的两种或更多种化合物可以一起使用或顺序使用。在特定的实施方案中，将一种或多种药物组合物与一种或多种其它药物共同施用。在特定的实施方案中，将这样的一种或多种其它药物设计为与一种或多种本发明的药物组合物治疗同样的疾病或病症。在特定的实施方案中，将这样的一种或多种其它药物设计为与一种或多种本发明的药物组合物治疗不同的疾病或病症。在特定的实施方案中，将这样的一种或多种其它药物设计为治疗一种或多种本发明的药物组合物的不良作用。在特定的实施方案中，将一种或多种本发明的药物组合物与另一种药物共同施用以治疗该药物的不良作用。在特定的实施方案中，将一种或多种本发明的药物组合物与一种或多种其它药物同时施用。在特定的实施方案中，将一种或多种本发明的药物组合物与一种或多种其它药物在不同的时间施用。在特定的实施方案中，将一种或多种本发明的药物组合物与一种或多种其它药物一起制备在单一配制剂中。在特定的实施方案中，将一种或多种本发明的药物组合物与一种或多种其它药物分别配制。在特定的实施方案中，可以与本发明的药物组合物共同施用的药物包括降脂剂(lipid-loweringagents)。在某些这样的实施方案中，可以与本发明的药物组合物共同施用的药物包括但不限于阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)禾口依泽替米贝(ezetimibe)。在某些这样的实施方案中，降脂剂在施用本发明的药物组合物之前施用。在某些这样307的实施方案中，降脂剂在施用本发明的药物组合物之后施用。在某些这样的实施方案中，降脂剂与本发明的药物组合物同时施用。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量与单独施用该降脂剂时要施用的剂量相同。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量比单独施用该降脂剂时要施用的剂量更低。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂的剂量比单独施用该降脂剂时要施用的剂量更高。在特定的实施方案中，共同施用的降脂剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。在某些这样的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀(抑制素；statin)。在某些这样的实施方案中，他汀选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和罗苏伐他汀。在特定的实施方案中，共同施用的降脂剂是胆固醇吸收抑制剂。在某些这样的实施方案中，胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。在特定的实施方案中，共同施用的降脂剂是共同配制的HMG-CoA还原酶抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。在某些这样的实施方案中，共同施用的降脂剂是依泽替米贝/辛伐他汀。在特定的实施方案中，共同施用的降脂剂是微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂。在特定的实施方案中，共同施用的药物是胆汁酸多价螯合剂(bileacids叫uestmnt)。在某些这样的实施方案中，胆汁酸多价螯合剂选自考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和考来维仑(colesevelam)。在特定的实施方案中，共同施用的药物是烟酸。在某些这样的实施方案中，烟酸选自即时释放的烟酸(immediatereleasenicotinicacid)、延长释放的烟酸(extendedreleasenicotinicacid)和才争续释方文的烟酸(sustainedreleasenicotinicacid)。在特定的实施方案中，共同施用的药物是纤维酸(fibricacid)。在某些这样的实施方案中，纤维酸选自吉非贝齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)和环丙贝特(ciprofibrate)。可以与本发明的药物组合物共同施用的药物的进一步的例子包括但不限于皮质类固醇，包括但不限于泼尼松；免疫球蛋白，包括但不限于静脉内免疫球蛋白(IVIg);镇痛药(例如朴热息痛)；抗炎剂，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如布洛芬、COX-l抑制剂，和COX-2抑制剂)；水杨酸盐或酯；抗生素；抗病毒剂；抗真菌剂；抗糖尿病剂(例如双胍、糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲和噻唑烷二酮(thiazolidenediones));肾上腺素能药改性剂308(adrenergicmodifiers);利尿剂；激素(例如促蛋白合成类固醇、雄激素、雌激素、降钙素、孕激素、促生长素抑制素(somatostan)和曱状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛剂；抗组胺剂；骨质疏松药(例如双膦酸盐、降钙素和雌激素)；前列腺素；抗肿瘤剂；精神治疗药、镇静剂、毒橡树(poisonoak)或毒漆树(poisonsumac)产物；抗体；和疫苗。在特定的实施方案中，本发明的药物组合物可以与降脂疗法结合施用。在某些这样的实施方案中，降脂疗法是治疗性的生活方式改变。在某些这样的实施方案中，降脂疗法是LDL血浆清除。I.试剂盒、研究试剂和诊断学(diagnostics)本文提供的反义化合物可以用于诊断学，以及用作研究试剂和试剂盒。此外，反义化合物能够特异性地抑制基因表达或调节基因表达，本领域普通技术人员常常利用它们来阐明特定基因的功能或者区分生物途径中不同组分的功能。为了用于试剂盒和诊断学，可以在差异分析和/或组合分析中单独使用或与其他化合物或治疗剂组合使用本文描述的反义化合物作为工具，来阐明细胞和组织内表达的基因的一部分或其整个互补体的表达模式。基因表达分析的方法是本领域技术人员公知的。J短反义化合物的某些优点在特定的实施方案中，短反义化合物与它们的亲本寡核苷酸相比具有优点。例如，在特定的实施方案中，短反义化合物对靶核酸的亲和力比它们的亲本寡核苷酸大。在特定的实施方案中，短反义化合物的体外效力比它们的亲本寡核香酸大。在某些这样的实施方案中，这种体外效力的增加并不完全为亲和力的增加所解释。在特定的实施方案中，这样的体外效力的增加可以归因于短反义化合物穿透细胞能力的增加和/或达到细胞中靶核酸的能力的增加。在特定的实施方案中，短反义化合物的体内效力比它们的亲本寡核苷酸大。在特定的实施方案中，这种更大的体内效力不能归因于体外效力的增加或亲和力的增加。在特定的实施方案中，短反义化合物与其亲本寡核苷酸相比的体内效力，比基于体外效力或亲和力所预测的还要高。在特定的实施方案中，这种体内效力的增加可以归因于生物利用率的增加、更好地穿入细309胞、进入细胞后更好地到达耙核酸，或其他因素。在特定的实施方案中，可能期待短反义化合物与它们的亲本寡核苷酸相比对它们的把核酸的特异性较低。在某些这样的实施方案中，可能期待来自短反义化合物的副作用(包括毒性作用的潜力)增加。在特定的实施方案中，没有观察到这样的额外副作用。在特定的实施方案中，特定的短反义化合物可能结合的非靶核酸对该短反义化合物而言是不可用的(notavailable)。在这样的实施方案中，副作用(包括毒性)不如预计的那样成问题。在特定的实施方案中，由于短反义化合物较小，它们结合蛋白的可能性较小。在某些这样的实施方案中，较少的蛋白结合导致较低的毒性，这是因为蛋白结合可能造成不利的后果。在特定的实施方案中，这样的较少的蛋白结合导致更大的效力，因为这样能留下更多的反义化合物用于治疗作用。在特定的实施方案中，较少的蛋白结合导致药物-药物相互作用毒性的减少。非限制性公开和提述并入本文所述的特定化合物、组合物和方法已经依照特定的实施方案进行了具体地叙述，但下面的实施例仅用于举例说明本文中描述的化合物而非意在限定它们。本申请中记载的每个参考文献、Genbank登录号等均以提述方式完整并入。实施例1细胞培养和短反义化合物处理短反义化合物对靶核酸表达的作用可以在多种培养细胞系或原代细胞系中的任一种中加以测试。细胞系可以获自公众可获取的来源，例如美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)。细胞依照本领域普通技术人员公知的方法来培养。当细胞达到合适的汇合度时，利用LIPOFECTIN⑧如所述地用寡核苦酸处理细胞。当细胞达到65-75%汇合度时，用寡核苷酸处理它们。在Opti-MEM-l减血清培养基(reducedserummedium)(InvitrogenLifeTechnologies,Carlsbad,CA)中将寡核苷酸与LIPOFECTIN(InvitrogenLifeTechnologies,Carlsbad,CA)混合以达到期望的寡核普酸浓度和每100nM寡核苷酸2.5或3pg/mL的LIPOFECTIN浓度。将这种转染组合物在室温温310育约0.5小时。对于在96孔平板中生长的细胞，用100|iL0PTI-MEM-1将孔洗一次，然后用130(^L转染混合物处理孔。在24孔平板或其它标准组织培养板中生长的细胞以类似的方式处理，使用合适体积的培养基和寡核苷酸。一式二份或一式三份地进行细胞处理和数据获取。37。C处理大约4-7小时后，用新鲜的组织培养基替换含有转染混合物的培养基。在寡核苦酸处理16-24小时后收集细胞。使用对照寡核苷酸来确定特定细胞系的最佳寡聚化合物浓度。此外，当在寡聚化合物筛选实验或表型测定中测试寡聚化合物时，平行地测试对照寡核芬酸。使用的寡核苦酸浓度因细胞系而异。为确定特定细胞系的最佳寡核苷酸浓度，以一定浓度范围的阳性对照寡核苷酸来处理细胞。然后将导致靶mRNA80%抑制的阳性对照寡核苦酸的浓度作为该细胞系针对新的寡核芬酸的后续实验中的筛选浓度。如果没有达到80%抑制，则使用导致靶mRNA60%抑制的阳性对照寡核苷酸的最低浓度作为该细胞系后续实验中的寡核苷酸筛选浓度。如果没有达到60%抑制，则认为该细胞系不适于进行寡核苷酸转染实验。本文中所用的反义寡核苷酸浓度当使用脂质体试剂转染反义寡核苷酸时为50nM到300nM，当通过电穿孔转染寡核苷酸时为1nM到40nM。实施例2靶mRNA水平的实时定量PCR分析使用ABIPRISM7600、7700或7900S叫uenceDetectionSystem(序列检测系统)(PE-AppliedBiosystems,FosterCity,CA)依照制造商的指示进行实时定量PCR来对靶mRNA水平定量。在定量PCR分析之前，使用GAPDH扩增反应评估对受测靶基因特异性的引物-探针组的多重体化能力(abilitytobe"multiplexed")。分离后，对RNA顺序进行逆转录酶(RT)反应和实时PCR，两个反应在相同的孔中进行。RT和PCR试剂获自InvitrogenLifeTechnologies(Carlsbad,CA)。RT，实时PCR在同一孔中进行，将20(xLPCR合剂(cocktail)(无MgCl2的2.5xPCR緩冲液、6.6mMMgCl2、dATP、dCTP、dCTP和dGTP各375pM、正向和反向引物各375nM、125nM探针、4单位的RNA酶抑制剂、1.25单位的PLATINUMTaq、5单位的MuLV逆转录酶、和2.5xROX染料)添加到含31130|iL总RNA溶液(20-200ng)的96孔板中。在48。C温育30分钟进行RT反应。在95°C温育10分钟活化PLATINUMTaq后，进行40个循环的二步PCR程序95°C15秒(变性)，然后60°C1.5分钟(退火/延伸)。对于通过RT,实时PCR所得到的基因靶的量，利用GAPDH(—种表达恒定的基因)的表达水平或者通过用RiboGreen(MolecularProbes,Inc.Eugene,OR)对总RNA定量来加以标准化。用RT,实时PCR对GAPDH表达定量，定量是通过与靶同时进行反应、多重体化，或分别进行。用RiboGreenRNA定量试剂(MolecularProbes,Inc.Eugene,OR)对总RNA定量。用移液器将170nLRiboGreen⑧工作试剂(l:350稀释于10mMTris-HCl、1mMEDTA,pH7.5中的RiboGreen⑧试剂)力。入含30纯化的细胞RNA的96孔板中。用CytoFluor4000(PEAppliedBiosystems)以485nm激发和530nm发射读取平板。GAPDHPCR探针5'端共价连接有JOE，3'端共价连接有TAMRA或MGB,其中JOE是焚光报道染料，TAMRA或MGB是淬灭染料。在一些细胞类型中，使用针对来自不同物种的GAPDH序列设计的引物和探针来测量GAPDH表达。例如，使用人GAPDH引物和探针组来测量源自猴的细胞和细胞系中的GAPDH表达。使用常规方法设计用于实时PCR的探针和引物使之与靶核酸杂交。例^口，通常J吏用PrimerExpress(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)專欠4牛来i殳计用于实时PCR的探针和引物。表24给出了引物和探针序列及它们所杂交的靶核酸的例子。靶特异性PCR探针在5，端共价连接有FAM,在3，端共价连接有TAMRA或MGB,其中FAM是荧光染料，TAMRA或MGB是淬灭染料。表24用于实时PCR的靶特异性引物和探针<table>tableseeoriginaldocumentpage312</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage313</column></row><table>实施例3:靶向ApoB核酸并具有2，-MOE或亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰的短反义化合物给6周龄雄性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)腹月莫内(i.p.)注射耙向ApoB的反义化合物，频率为每周二次，历时三周。反义化合物剂量包括2.4、1.2、0.6、0.3和0.15pmol/kg。对于14个核普酸长的反义化合物，这些剂量分别等于大约12、6、3、1.5或0.75mg/kg。表25中所示的是这项研究中使用的反义化合物的序列和基序。反义化合物长度为20或14个核苷酸，并具有一个由10个2，-脱氧核苷酸组成的中心"缺口"区，该区的两侧存在着具有2'-0-曱氧乙基(2，-MOE)的翼或BNA修饰的"翼"。例如，2-10-2MOE缺口聚物基序(gapmermotif)表示这样的反义化合物，其具有10个核香酸的缺口，缺口两侧有2个具有2'-MOE修饰的核苷酸翼。粗体字的残基表示2，-0-甲氧乙基模块，斜体字残基表示亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA。每个化合物的核苷间连接全都是硫代磷酸酯。ISIS147764和ISIS372938的所有胞嘧啶残基均被替换为5，-甲基胞嘧啶。对ISIS387462，只有该化合物的翼中的胞嘧咬残基才被替换为5，-曱基胞嘧咬。ApoB反义化合物耙向公众可获得的ApoB-100序列，包括Genbank登录号XM—137955.5(SEQIDNO:2)。表25:粑向ApoB核酸的反义化合物ISISNO靶SEQIDNO5,靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO14776428865GTCCCTGAAGATGTCAATGC5-10-5MOE156137293828235GGTACATGGAAGTC2-10-2MOE19038746228235GGTACATGGAAG7T2番2亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA190最后一次注射48小时后，处死小鼠以评估转氨酶(表26);肝脏和肾脏重量(表27);甘油三酯、LDL、HDL和游离脂肪酸水平(表28);肝脏中靶mRNA水平(表29);血浆中靶蛋白水平；和寡核苷酸组织浓度(表30)。使用本文记载且为本领域普通技术人员熟知的方法来确定这些终点。表26:ALT和AST水平(IU/L)ISISNO剂量|imol/kgALTAST盐水N/A27.846.31477642.429.564.03729382,426.049.03729381.224.849.53729380.628.079.33729380.328.360.03729380.1528.350.33874622.441.384.03874621.235.363.53874620.632.077.33874620,327.855.03874620.1529.368.3表27:肝脏和肾脏重量(盐水对照的％)ISISNO剂量fimol/kg肝脏肾脏盐水N/A函1001477642.41021053729382.4'1001003729381.290101314<table>tableseeoriginaldocumentpage315</column></row><table>用ISIS387462处理导致甘油三酯、总胆固醇、HDL、LDL和游离脂肪酸发生显著的、剂量依赖的减少。与这些表型上的发现一致的是，用ISIS387462处理还导致小鼠血浆中ApoBmRNA(表2"和蛋白(未显示)水平发生剂量依赖的降低。为了确定亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA缺口聚物所见的这种效率增加是否由于寡核香酸积累的增加所致，测定了肝脏和肾脏中的全长和总寡核苷酸浓度。表30相对于ApoBmRNA水平的全长和总反义化合物组织浓度OlM)(盐水对照的n/c))<table>tableseeoriginaldocumentpage316</column></row><table>2-10-2亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA缺口聚物的水平在肾脏中与5-10-5和2-10-2MOE缺口聚物相似，但在肝脏中显著降低。ISIS387462在肝脏中的ECso通过比较肝脏中寡核苷酸浓度与ApoBmRNA的抑制来确定。ISIS387462的大致EQo为1^M。与之相对的是，有效的5-10-5MOE缺口聚物化合物在肝脏中的ECso通常为大约15|iM。总而言之，这些结果显示，在翼中具有亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)的ApoB短缺口聚物是靶mRNA表达的强力抑制剂，并能有效地降低甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸。短反应化合物的效力似乎不是组织积累增加的结果，因为相对于5-10-5MOE缺口聚物，在肾脏中观察到相似水平的该化合物，而在肝脏中发现水平降低。此外，亚曱氧基(4，-CHrO-2，)BNA缺口聚物显示很少乃至没有不良副作用。实施例4:耙向GCGR核酸且具有2，-MOE修饰的短反义化合物对8周龄的力#性C57/BL6小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过以6.25、12.5、25或50mg的浓度腹膜内注射施用单个剂量的GCGR寡核苷酸。每个剂量组由四只动物组成。表31中显示了这项研究中使用的GCGR反义化合物的序列、基序和缀合物。粗体字的残基表示2，-0-曱氧乙基(2'-MOE)模块。所有的化合物全部包含硫代磷酸酯核苷间连接，并且每个胞嘧啶均被替换为5-曱基胞嘧啶。ISIS386626、ISIS386627和ISIS386628还包含通过二酰胺连接而附着于糖的2，-0位上的C!6缀合基团(conjugategroup)(2'-OCH2C(=0)N(H)(CH2)4N(H)C(=0)-(CH2)15CH3)。GCGR反义化合物靶向已公布的GCGR序列，包括Genbank⑧登录号BC031885.1(SEQIDNO:7)。表31:耙向GCGR核酸的短反义化合物ISISNO靶SEQIDNO靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序缀合物SEQIDNO1483647393TGCACTTTGTGGTACCAAGG5-10-5MOE无156238662671768Ga6CTTCTCCATCATA2-〗0-2MOEC16156338662771244Gei6GGCATGCTCGTCA2-10-2MOEC1665338659371244GGGCATGCTCGTCA2-10-2MOE无64938662871680Tei6GTCTTGCTGCTTT2-10-2MOEC16156438659471680TGTCTTGCTGCTTT2-10-2MOE无1565注射48小时后处死小鼠以测定血清转氨酶水平(表32);肝脏、白脂肪组织(whiteadiposetissue,WAT)、脾脏和肾脏重量(表33);胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平(表34);GCGRmRNA水平(表35-41);和肝脏及肾脏中全长和总寡核苷酸的浓度(表42)。用本文描述的和本领域普通技术人员熟知的方法评估终点。数据从处理前的血液(前-血)和处理后的血液(后-血)取得。表32:ALT和AST水平(IU/L)ISISNO剂量(mg/kg)ALT前-血ALT后-血AST前一血AST后-血盐水N/A3651558514836450244040115148364252635428714836412.5233244691483646.252834477638662650284048120386626253036449238662612.528344490317ISISNO剂量(mg/kg)ALT前-血ALT后-血AST前-血AST后-血3866266,25264246693866275027457424513866272529974514238662712.5296246813866276.25238738963865935023334658386593252532419538659312.5263343743865936.25283143533866285028684476386628252432405738662812.5283542753866286.25222940593865945029344692386594252731478238659412.5283345743865946,2523484267表33:器官重量(盐水对照的％)ISISNO剂量(mg/kg)肝脏WAT肾脏脾脏盐水N/A1001001001001483645010380雨123148364251037511211514836412.510084108961483646.25101891041133866265011277104130386626251099710312038662612.5%73971143866266.25100901009538662750901131021653866272599879914338662712.5109931021363866276.251039610213138659350969810211838659325839410010438659312.599821011293865936.259677981443866285010410099126386628251029710911338662812.5101111991143866286.2598106102151386594509080991313865942593769912838659412.594981001133865946,2510285101119318总的来说，GCGR反义化合物显示很少乃至没有不良副作用表34:甘油三酯(TRIG)、胆固醇(CHOL)和葡萄糖水平(IU/L)ISISNO剂量(mg/kg)TRIG前誦血TRIG后-血CHOL前-血CHOL后-血葡萄糖前-血葡萄糖后-血盐水N/A132181919620828514836450110177819420722814836425115200839621923914836412.510617985891982561483646.258616286892262153866265087163795723917938662625100187877223518638662612.5画14882762321853866266.258616285902222213866275010612083126227150386627251011489011521820338662712.59920386982372193866276.2511116588104238228386593501301281009524421338659325119135837720620838659312.512212883792222333865936.25120138'84782142193866285010298889520923238662825102129848521022338662812.59012390942312403866286,25117121838522822938659450939984852032743865942510694908621927238659412.511813385952002923865946.251121467894222275相对于5-10-5MOE缺口聚物，GCGR2-10-2MOE缺口聚物显示出较低的后-血甘油三酯水平的倾向，其中ISIS386628和ISIS386594具有最大的剂量依赖作用。葡萄糖水平也在ISIS386626和ISIS386627处理后以剂量依赖的方式减少。ISIS386628、ISIS386593和ISIS386594处理一般也导致后-血葡萄糖水平的减少。胆固醇水平在处理组之间似乎没有显著差异。为了确定上面显示的表型变化是否与GCGRmRNA的减少相关，根据本文描述的方法，通过实时PCR评估了经过处理的动物肝脏中把mRNA的水平。表35至41显示了对靶向GCGR核酸的反义化合物针对靶表达的作319用进行直接比较的结果。结果表示为盐水对照的百分数。表35:ISIS148364和ISIS386626处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg148364367987623866260837表36:ISIS148364和ISIS386626处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg1483646387105863866273305774表37:ISIS148364和ISIS386593处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg14836456741058638659393874卯表38:ISIS148364和ISIS386628处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg1483644277981013866282185377表39:ISIS148364和ISIS386594处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg14836459981029638659425475096表40:ISIS386627和ISIS386593处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg386627540584238659310293471表41:ISIS386628和ISIS386594处理后的GCGRmRNA水平ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg3866284133897320ISISNO50mg/kg25mg/kg12.5mg/kg6.25mg/kg38659419505699用2-10-2MOE缺口聚物处理导致GCGRmRNA表达发生显著的、剂量依赖性的减少。ISIS386626显示最大的靶mRNA减少。为了确定使用短反义化合物所见到的效率增加是否由于反义化合物积累所致，测定了肝脏和肾脏中的全长和总反义化合物浓度。表42:肝脏和肾脏中总反义化合物和全长反义化合物浓度(吗/g)总总全长全长ISISNO肾脏肝脏肾脏肝脏1483649054584638662675727435512538659391127712386628496286305202表42中所示的结果表明，包含d6缀合物的短反义化合物在肝脏和肾脏中均显示反义化合物积累的显著增力口。但是，对降低靶mRNA、甘油三酯和葡萄糖水平有效的ISIS386593在肝脏中积累的水平与5-10-5MOE缺口聚物相似，在肾脏中的水平则较低。这些结果提示，尽管与(316的缀合能够增加肝脏和肾脏的反义化合物浓度，但它并不能完全解释短反义化合物的有效性。总的来看，这些结果表明，GCGR端反义化合物能够显著地抑制靶mRNA表达，同时还能降低甘油三酯和葡萄糖水平。此外，除了ISIS386627之外，短MOE缺口聚物显示很少乃至没有毒性作用。实施例5:靶向GCGR核酸并具有2'-MOE和亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA^f奮饰的反义化合物对8周龄的C57/BL6雄性小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过以10、3.2、1和0.32pmol.kg的浓度腹膜内(i.p.)注射施用单个剂量的GCGR反义化合物。每个组由4只动物组成。表43中显示了这项研究中使用的GCGR反义化合物的序列、基序和缀合物。粗体字的残基表示2'-0-曱氧乙基(2，-MOE)修饰，斜体字的残基表示亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰。所321有的反义化合物全部包含硫代磷酸酯核苷间连接，并且每个胞嘧啶均被替换为5-甲基胞嘧啶。GCGR反义化合物靶向已公布的GCGR核酸，包括Genbank⑧登录号BC031885.1(SEQIDNO:7)。表43:把向GCGR核酸的反义化合物ISISNO靶SEQIDNO5，靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO148364"7393TGCACTTTGTGGTACCAAGG5-10-5MOE156239614471768GCTTCTCCATCATA2陽10-2MOE156639614871768GCTTCTCCATCArJ2-10-2亚曱氧基(4'-CH2-0-2，)BNA1567396145了1765ATGGCTTCTCCATCATATCC5-10-5MOE156839614671244GGGCATGCTCGTCA2-10-2MOE65039614971244GGGCATGCTCGTC42-10-2亚曱氧基(4'-CH2-0-2')BNA65239614771241CTTGGGCATGCTCGTCAGTC5-10-5MOE1569为了确定上文显示的表型变化是否与GCGRmRNA的减少相关，根据本文描述的方法，通过RT，实时PCR评估了经过处理的动物肝脏中靶mRNA的水平。表44显示了对靶向GCGR核酸的反义化合物针对靶表达的作用进行直接比较的结果。结果表示为盐水对照的百分数。表44:GCGRmRNA水平ISISNO.0.32jimol/kg1fimol/kg3.2pmol/kg10pmol/kg1483641051067338396144122117403539614820621396145ndNd3383961469813595353961499141307396147ndNd6828如表44中所示，每种具有亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰的短反义化合物均显示了剂量依赖的GCGRmRNA水平降低。此外，这些反义化合物对輩巴的降j氐比5-10-5MOE缺口聚物更有效。相对于盐水对照和ISIS148364322处理，每种在翼中具有亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA的短反义化合物均导致GCGR蛋白发生显著降低。接着，用GraphpadPrism计算了每种反义化合物的估计EDso浓度；EDso是观察到50。/。的mRNA降低时的剂量。结果显示于下面的表45。表45:估计的ED50浓度缺口聚物基序ISISNOED50(,ole/kg)ED50(mg/kg)5善5MOE148364了50.62-10-2MOE396144418.12-10-2亚曱氧基BNA3961480.10.45-10-5MOE3961452.19.32-10-2MOE3961468.3402-10-2亚曱氧基BNA3961491.15-10-5MOE3961475.237.5实施例6:靶向PTEN核酸并具有亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰的短反义化合物对6周龄的Balb/c雄性小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过以8|imol/kg的剂量单次腹膜内(i.p，)注射施用PTEN反义化合物。每个剂量组由4只动物组成。表46中显示了这项研究中使用的PTEN反义化合物的序列和基序。粗体字的残基表示2'-0-曱氧乙基(2，-MOE)模块，斜体字的残基表示亚曱氧基BNA核苷酸。每种反义化合物均全部包含^5危代磷酸酯连接。此外，ISIS384073的缺口中、以及ISIS392056、ISIS392057、ISIS392061和ISIS392063的翼中的胞嘧啶残基被替换为5-甲基胞嘧。定。反义化合物靶向已公布的PTEN核酸，包括Genbank登录号U92437.1(SEQIDNO:13)。表46:耙向PTEN核酸的反义化合物ISISNO靶SEQIDNO5，靶位点序列(5'画3，)缺口聚物基序SEQIDNO141923对照N/ACCTTCCCTGAAGGTTCCTCC5-10-5MOE1570116847292011TCAAATCCAGAGGCTAGCAG5-10-5MOE1571384073292013^4爿TCCAGAGGCTJGC3-10-3亚曱氧基1428323ISISNO靶SEQIDNO5，靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO(4，-CH2-0-2，)BNA391172292013WATCCAGAGGC薦2陽10-3亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA142939205629140爿GCTGCAGCCATG42-10-2亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA126339205729807GGTCCAGGGCCyUG2-10-2亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA1162392061292014A4TCCAGAGGCT」G2-10-2亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA1431392063293099^GGCCAGTGCT/UG2-10-2亚曱氧基(4'-CH2-0-2，)BNA1226注射72小时后处死小鼠，根据本文中描述的和本领域普通技术人员熟知的程序测定血清转氨酶水平(表47)、肝脏和脾脏重量(表47),以及肝脏、肾脏和脂肪中的PTENmRNA水平(表48)。表47:转氨酶水,^和器官重量ISISNOAST(IU/L)(IU/L)肝重量%盐水脾重量%盐水盐水98.537.510010014192389.534.8101雨11684759.829,5109兩38407357.829.311511139117248.532.812011239205651689212516739205763,834.512510139206118942,012311139206367.321,8127134总的来说，具有亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰的短反义化合物显示了很少乃至没有不良作用。此外，总体重在不同处理组间没有显著差异。表48:肝脏、肾脏和脂肪中的。/。PTENmRNA水平324ISISNO肝脏肾脏脂肪盐水10010010014192310213311811684737968538407324747739117218631013920562788743920573379963920612461853920636.55272如表48显示的，与盐水处理和对照处理的动物相比，每种耙向PTEN核酸的反义化合物均导致肝脏中靶mRNA水平的显著降低。这些反义化合物对肾脏和脂肪中靶mRNA水平的影响各异。实施例7:靶向PTEN核酸并具有BNA修饰的短反义化合物乂十6周龄的Balb/ci食性小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过以8、4、2或1pmol/kg的剂量单次腹膜内(i.p.)注射施用耙向PTEN核酸的反义化合物。每个剂量组由4只动物组成。表49中显示了这项研究中使用的每种反义化合物的序列、翼化学(wingchemistry)和基序。粗体字的残基表示2，-MOE修饰的核苷酸，斜体字的残基表示亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰。所有反义化合物在每个位置上均包含硫代磷酸酯连接。ISIS116847的每个胞嘧啶、以及ISIS392063的亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA翼中的胞嘧咬残基被替换为5-甲基胞嘧啶，而ISIS392745的亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA翼中的胸腺嘧啶残基被替换为5-曱基胸腺嘧咬。反义化合物耙向已公布的PTEN核酸，包括Genbank登录号U92437.1(SEQIDNO:13)。表49:耙向PTEN核酸的反义化合物ISISNO靶SEQIDNO靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO116847132011TCAAATCCAGAGGCTAGCAG5-10-5MOE1571325ISISNO靶SEQIDNO靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO392063133099OTAGCACTGGCCr2-10-2亚曱基氧BNA1226392745133099C7TAGCACTGGCC712-10-2亚曱基氧BNA1226注射72小时后处死小鼠以测定血清转氨酶水平(表50);肝脏、肾脏和脾脏重量(表50);肝脏中的PTENmRNA水平(表51);和估计的EDso寡核苷酸浓度(表52)。这些终点根据本文中描述的和本领域普通技术人员熟知的方法测定。表50:AST、ALT和胆红素水平和器官重量ISISNO剂量fimol/kgAST(IU/L)ALT(IU/L)胆红素(mg/dL)肝重量%盐水肾重量%盐水脾重量%盐水盐水N/A64.031.80.15100100100116847873.032.00.111492106392063850.317.30.1115981153920634100.831.30.1512294116392063260,532.80.111299106392063157.529.30.110495107392745875.523.50,1312599100392745477.029.30.13121100%392745269.032.00.1311098103392745152,027,30.110997104总的说来，PTEN反义化合物没有显示显著的毒性征象。肾脏、肝脏和脾脏重量都在正常范围内。总体重在处理组之间没有显著差异。表51:肝脏中％PTENmRNA水平(相对于盐水对照)ISISNO8,ol/kg4,ol/kg2,ol/kg1拜ol/kg11684736NDNDND3920637.41632603927455.2113160326如表51所示，每种具有亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰的短反义化合物均显示PTENmRNA水平的剂量依赖的降低。另外，这些短反义化合物比5-10-5MOE缺口聚物对靶的降低更有效。还在以8|imol/kg的剂量施用每种反义化合物之后测定了肝中PTEN蛋白的水平。相对于盐水对照和ISIS116847处理，每种在翼中包含亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA的短反义化合物都导致了PTEN蛋白的显著降低。接着，使用GraphpadPrism计算了每种寡核苷酸的估计ED5o浓度。结果显示于下面的表52。表52:估计的EDso浓度翼化学ISISNOED50(fimole/kg)ED50(mg/kg)MOE(具有5-MeC)1168476.345.2亚曱氧基BNA(具有5-MeC)3920631.35.8亚曱氧基BNA3927451.25.6为了进一步考察不同类型的双环核酸化合物，设计并测试了另外一组靶向PTEN核酸的短反义化合物。对6周龄的Balb/c雄性小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过以8、4、2或1(amol/kg的剂量单次腹膜内(i.p.)注射施用反义化合物。每个剂量组由4只动物组成。表53中显示了这项研究中使用的每种反义化合物的序列、翼化学和基序。所有反义化合物在每个位置上均包含硫代磷酸酯连接。ISIS392063的亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA翼中的胞嘧啶残基被替换为5-曱基胞嘧啶。反义化合物耙向已公布的PTEN核酸，包括Genbank登录号U92437.1(SEQIDNO:13)。表53:靶向PTEN核酸的反义化合物ISISNO靶SEQIDNO5，靶位点序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO392063293099C7TAGCACTGGCCr2-10-2亚曱氧基BNA1226396564293099QITAGCACTGGCCT2-10-2氧代氨基(4，-CH2-N(R)-0-2，)1226327<table>tableseeoriginaldocumentpage328</column></row><table>注射72小时后处死小鼠，根据本文中描述的和本领域普通技术人员熟知的方法测定血清转氨酶水平(表54)、肝脏和脾脏重量(表54)，以及肝脏中的PTENmRNA水平(表55)。表54:AST和ALT水平和器官重量<table>tableseeoriginaldocumentpage328</column></row><table>如上所示，具有a-L-亚曱氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰的短反义化合物导致耙mRNA水平的剂量依赖性降低。用具有氧代氨基BNA修饰的短反义化合物处理导致耙表达略有降低。实施例8.用靶向ApoB和PTEN核酸的短反义化合物进行的单剂量施用剂量应答研究对6周龄的Balb/ci,性小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过以8、4、2或1pmol/kg的剂量单次腹膜内(i.p.)注射施用反义化合物。每个剂量组由4只动物组成。表56中显示了这项研究中使用的每种反义化合物的序列、翼化学和基序。斜体字的残基表示亚甲氧基(4，-CHrO-2，)BNA修饰，有下划线的残基表示W-甲基-氧代氨基(4，-CHrN(CH3)-0-2，)BNA修饰，带框的残基表示a-L-亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA修饰。所有反义化合物在每个位置上均包含硫代磷酸酯连接。ISIS116847的每个胞嘧啶、以及ISIS392063的亚甲氧基(4，-CH2-0-2，)BNA翼中的胞嘧啶残基被替换为5-甲基胞嘧啶，而ISIS392745的亚曱氧基(4，-012-0-2，)BNA翼中的胸腺嘧啶残基被替换为5-曱基胸腺嘧啶。PTEN反义化合物靶向已公布的PTEN核酸，包括Genbank登录号U92437.1(SEQIDNO:13)。ApoB反义化合物靶向已公布的ApoB核酸，包括Genbank登录号XM—137955.5(SEQIDNO:2)。表56:靶向ApoB和PTEN核酸的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage329</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage330</column></row><table>如表57中所示，每种具有亚曱氧基BNA修饰的短反义化合物均显示了靶mRNA水平的剂量依赖的降低。值得注意的是，具有N-曱基-氧代氨基BNA翼的短反义化合物(ISIS396565)也显示了与p-D-亚曱氧基BNA和a-L-亚甲氧基BNA短反义化合物都相似的剂量依赖性PTEN表达降低。接着，使用GraphpadPrism计算了每种反义化合物的估计ED5Q浓度。结果显示于下面的表58。表58:估计的EDso浓度翼化学ISISED50ED50NO(jimole/kg)(mg/kg)亚曱氧基BNA3874620.83.9亚曱氧基BNA3920631.57N-Me-氧代氨基BNA3965653.817.4a-L-亚曱氧基BNA3960062.19.3实施例9:把向SGLT-2mRNA的亲本和亲本混合主链反义化合物的施用以1、7.5、14或17mg/kg的剂量每周两次对必/必小鼠(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)腹膜内施用ISIS257016。对照组包4舌一个以同样的给药方案接受盐水的组和一个接受ISIS145733的组。ISIS257016和ISIS145733都包含序列GAAGTAGCCACCAACTGTGC(SEQIDNO:1572)，该序列进一步包含一个由10个2，-脱氧核苷酸组成的中心"缺口"区，该区的两侧(5，和3'方向上)都存在着5个核苷酸的"翼"。这些翼是由2'-甲氧乙基(2，-MOE)核苷酸构成的。所有胞苦残基都是5-甲基胞苷。ISIS145733的整个寡核香酸的核芬间(主链)连接都是硫代磷酸酯(P二S)，而ISIS257016具有混合的主链。ISIS257016在翼中的核苷间连接是磷酸二酯(P=0)，在缺口中的核苷间连接是硫代磷酸酯。在最后一剂施用后48小时处330死小鼠，并分析肾组织的SGLT-2mRNA水平。结果显示在下面的表59中。表59:5-10-5MOE缺口聚物对SGLT2mRNA表达的体内反义抑制%SGLT2:相对iMi的变化t盐水寡核苷酸剂量nmol/kgISIS145733ISIS25701617-37.5-7614-31.25-747.5-12.5-62.51+3-44ISIS257016和ISIS145733与盐水对照相比均显著地降低了SGLT-2的水平。(mRNA水平系如上所述使用RT，实时PCR测定)。但是，已证明ISIS257016与ISIS145733相比，降低SGLT-2mRNA的效力强大约20-50倍。处理组可见相关联的血浆葡萄糖水平降低(盐水组661±14，相比之下接受ISIS257016的组为470±23)。肾脏中ISIS257016和ISIS145733的积累在整个剂量范围内都是相似的，但是在肾脏中几乎未检出全长257016反义化合物，这一点支持了降解产物是活性增加的原因的理论。此外，给予单个25mg/kg剂量之后作用的起始与一个时间点相关，在该时间点处完整257016反义化合物几乎没有残留。在瘦小鼠(leanmice)、06/06小鼠和ZDF大鼠(CharlesRiversLaboratories)中进行了类似的研究，使用ISIS257016、ISIS145733或盐水，给药方案与上文所述相似。ISIS145733和ISIS257016结合位点的序列在小鼠和大鼠之间是保守的(见表60)。肾脏中SGLT-2mRNA的降低与上文所见的相似。在使用大鼠的研究中，在每周给予两次10mg/kg剂量经过两周的条件下，显示ISIS145733将SGLT-2mRNA水平降低了约40%,而用ISIS257016实现的降低大于80%。ISIS257016在12.5mg/kg的低剂量下最大地降低SGLT2表达。在更低的剂量范围进行的进一步实验显示，使用混合主链反义化合物，在低于1mg/kg/周的剂量下SGLT2mRNA水平显著降低。实施例10:耙向SGLT-2mRNA的亲本和短反义化合物的施用药动学研究表明，ISIS257016起前体药物的作用，被代谢成12个核碱331基的药效团。在一项进一步的研究中，对ZDF大鼠每周两次腹膜内给予1.5mg/kg的ISIS257016或ISIS370717，或以类似的给药方案给予盐水。ISIS370717是一种12个核石咸基的靶向SGLF-2核酸的反义化合物，包含序列TAGCCACCAACT(SEQIDNO:154)，该序列进一步包含一个由10个2，-脱氧核苦酸组成的中心"缺口"区，该区的两侧(5，和3'方向上)都存在一个核苷酸的"翼"。这些翼由2'-曱氧乙基(2，-MOE)核苷酸组成。所有胞苷残基都是5-甲基胞苷。整个寡核苷酸中的核苷间(主链)连接都是硫代磷酸酯(P=S)。5周的给药之后，处死动物，并分析肾组织的SGLT-2mRNA水平。ISIS257016和ISIS370717的药理学活性相似，<旦12个核芬酸的反义化合物显示更快的作用起始。ISIS370717在给予单个2.8孩i摩尔/kg的剂量后第二天显示对肾中SGLT2表达的接近80%的抑制，而ISIS257016在相同的单剂量施用后的第二天仅显示大约25%的抑制。该数据支持了ISIS257016是具有12个核苷酸的药效团的前体药物。实施例ll:一种短反义化合物的效力和生物利用率ISIS370717所显示的更高的效力和这些短反义化合物的更好的口服生物利用率使得这些这些化合物可用于口服施用。正常大鼠每周两次通过空肠内(intrajejunal)施用接受100mg/kg的ISIS370717、ISIS145733或盐水。最后一个剂量大约48小时后，处死动物，并分析肾组织的反义化合物浓度和SGLT-2mRNA水平。与对照相比，在肾组织中有明显更高的ISIS370717积累(每克组织约500微克)。另外，SGLT-2mRNA较之对照降低了超过80%。实施例12:围绕一种12个核苷酸的短反义化合物进行的翼、缺口和总长度变化利用ISIS3707171-10-1MOE缺口聚物作为才莫板制备具有不同基序的序列上相关的寡核苷酸(oligos)。在表60中提供了这些变化形式。使用已公布的序列(分别是GenBank登录号U2988U,并入本文作为SEQIDNO:1575;和GenBank登录号AJ292928.1,并入本文作为SEQIDNO:1576)，将这些反义化合物设计为靶向小鼠或大鼠SGLT2核酸的不同区域。332表60:靶向SGLT2核酸的短反义化合物1SISNO小鼠SEQIDNO:1575上的5'牝位点大鼠SEQIDNO:1576上的5'把位点缺口聚物基序序列(5，-3，)SEQIDNO25701626801485善5MOEGAAGTAGCCACCAACTGTGC155337071726841521-10-1MOE工AGCCACCAAC;i155438616926841522-8-2MOEIAGCCACCAA￡I155538617626851531-8-1MOEAGCCACCAA￡155638619626841523-6-3MOETAGCCACCAACT1557分析了这些反义化合物对小鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据是取自3次实验的范围，这些实验中，对小鼠通过腹膜内注射给予2.5、0.5或0.1umol/kg的上述MOE缺口聚物，每周两次经过3周。最后一次施用后48小时处死小鼠，评估肾脏中的SGLT2水平。SGLT2mRNA水平通过RT,实时PCR如本文其它实施例中所述加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照进行标准化。结果显示于下面的表61。表61:1-10-1和1-10-2MOE缺口聚物对SGLT2的体内反义抑制%SGLT2表达的变化相对于盐水寡核苷酸剂量umol/kgISIS370717ISIS386169ISIS386176ISIS386196ISIS3861972.5-82-85-80-50-200.5-70-80-68-30-150.1-55-70-65-35-20这些结果说明，所有这些被测的不同基序都以剂量依赖的方式体内抑制SGLT2的表达。发现1-10-1、2-8-2和1-8-1缺口聚物的效力特别强。实施例13:1-10-1和1-10-2MOE缺口聚物对大鼠SGLT-2的反义抑制表62中提供的1-10-1和1-10-2MOE缺口聚物反义化合物被设计为靶向小鼠或大鼠SGLT2RNA的不同区域。表62中所示的所有短反义化合物都是嵌合寡核苦酸("缺口聚物")，长度为12或13个核苷酸，其由以下部333分构成一个由10个2，-脱氧核苷酸组成的中心"缺口"区段，该区段的5，一侧有一个包含一个核普酸的"翼"，在3，一侧有一个包含一个或两个核苷酸的"翼"。这些翼由2，-曱氧乙基(2'-MOE)核苷酸构成。整个寡核苷酸中的核苷间(主链)连接都是硫代磷酸酯(P^S)。所有胞苷残基都是5-曱基胞苷。表62:耙向SGLT2核酸的反义化合物ISISNOSEOIDNO:XXX(小鼠)上的5'把位点SEQIDNO:XXX(大鼠)上的5，綠点缺口聚物基序序列(5，-3，)SEQIDNO37071726841521-10-1MOETAGCCACCAACT155438267526831511-10-1MOETAGCCACCAACTG15593796925081-10-1MOETGTTCCAGCCCA246382676507l善2MOETGTTCCAGCCCAG24637969911121-10-2MOEQGCATGAGCTT￡28138267711111-10-2MOEGGCATGAGCTTCA2813826779581-10-2MOEGGCATGAGCTTCA281分析了这些短反义化合物对大鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据是取自3次实验的范围，所述实验中对雄性Sprague-Dawley大鼠(170-200g)通过腹膜内注射给予450、150或50nmol/kg的1-10-1或1-10-2MOE缺口聚物，每周两次经过3周。最后一次施用后48小时处死大鼠，并评估肾脏中SGLT2mRNA水平。靶水平通过RT,实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照进行标准化。结果显示于下面的表63。表63:1-10-1和1-10-2MOE缺口聚物对SGLT2mRNA的体内反义抑制%SGLT2表达的变4匕相对it盐水寡核苷酸剂量ISISISISISISISISISISISISnmol/kg3707173826753796923826763796993826771-10-11-10-21画10画11國10國21-10-11-10-2450-70-80-卯-85-83-75150-70-65-85-80-75-6050-55-50-80-65-60-40这些结果显示1-10-1和1-10-2MOE缺口聚物都以剂量依赖的方式体内334降低SGLT2mRNA。进一步评估了大鼠的总体重、肝脏、脾脏和肾脏重量。脾脏、肝脏和肾脏重量的显著变化可表明特定化合物引起毒性作用。所有的变化都在实验的误差范围之内。在处理过程中或研究终止时没有观察到体重的显著变化。没有观察到肝脏或脾脏重量的显著变化。体内施用的短反义化合物的毒性作用还可以通过测量与肝或肾的疾病或损伤相关的酶和蛋白的水平来评估。血清转氨酶天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(AUr)水平的提高常常是肝脏疾病或损伤的指征。血清总胆红素是肝和胆功能的指征，白蛋白和血尿素氮(BUN)是肾功能的指征。葡萄糖和甘油三酯水平有时由于治疗的毒性而发生改变。血清葡萄糖也部分依赖于SGLT2的活性。测量了用所述短反义化合物处理过的大鼠中ALT、AST、总胆红素、白蛋白、BUN、葡萄糖和甘油三酯的水平。肝和肾损伤和疾病的常规临床指征的水平都在正常范围内，相对于盐水处理的动物没有显著变化，表明这些短反义化合物并不显著影响肾或肝功能。甘油三酯和葡萄糖水平相对于盐水处理的动物没有显著上升。实施例14:1-10-1MOE缺口聚物对小鼠和大鼠SGLT2的反义抑制表64显示了设计为輩巴向小鼠SGLT2mRNA不同区域的1-10-1MOE缺口聚物反义化合物。表64:耙向SGLT2mRNA的反义化合物的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage335</column></row><table>**表示对靶序列有3个错配分析了这些短反义化合物对小鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据取自3次实验，所述实验中对雄性6周龄Balb/c小鼠通过腹膜内注射给予450、150或50nmol/kg的一种上述的1-10-1MOE缺口聚物，每周两次经过两周。最后一次施用48小时后处死小鼠并评估肾中SGLT2mRNA水平。靶水平通过RT，实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照标准化。结果示于下面表65。表65:1-10-1MOE缺口聚物对SGLT2mRNA的体内反义抑制%SG]LT2表达的变化目对于盐水寡核苷酸剂量nmol/kgISIS370717ISIS379692ISIS379699ISIS379702ISIS381408450-65-80-80-75-150-55-70-62.5-72.5-50-47.5-52.5-42.5-52.5-这些结果显示，所有的1-10-1MOE缺口聚物，除了ISIS381408之外，均在小鼠中以剂量依赖的方式体内抑制SGLT2表达。在大鼠研究中已经显示了ISIS381408的活性(见表65)。大鼠中1-10-1缺口聚物的评估上述1-10-1缺口聚物(见上文表64)对大鼠SGLT2mRNA水平的作用。数据取自4次实验，所述实验中对雄性Sprague-Dawley大鼠(170-200g)通过腹膜内注射给予250nmol/kg,每周两次历时4周。最后一次施用后48小时处死大鼠，并评估肾脏中SGLT2mRNA水平。耙水平通过RT,实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照标准化。结果示于下面表66。表66:1-10-1MOE缺口聚物对SGLT2mRNA的体内反义抑制%SGLT2表达的变化相对于盐水寡核苷酸剂量nmol/kgISIS370717ISIS379692ISIS379699ISIS379702ISIS381408250-70-85-75-25-5这些结果显示，所有1-10-1MOE缺口聚物在体内大鼠研究中均能抑制336SGUT2表达。实施例15:其它1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物对小鼠和大鼠SGLT2表达的反义抑制将1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物短反义化合物设计为靶向小鼠SGLT2RNA的不同区域但在种类(species)之间具有互补性。这些反义化合物显示于表67。表67中所示的所有短反义化合物都是12个核苷酸长的缺口聚物，由以下部分构成一个由2'-脱氧核苷酸组成的中心"缺口"区段，该区段的两侧(5，和3，方向)均存在具有2，-修饰的翼区段。这些翼由2，-甲氧乙基(2'-MOE)核苷酸构成。整个寡核苷酸中的核苷间(主链)连接都是硫代磷酸酯(P=S)。所有胞苷残基都是5-甲基胞苷。表67:靶向SGLT2核酸的短反义化合物ISISNO5，靶靶缺口聚物序列(5，-3，)SEQIDNO位点SEQID基序(大鼠)(大鼠)3796925081-10-1MOETGTTCCAGCCCA2463886255081-10-1MOETGTTCCAGCCCA24637969911121-10-1MOEQGCATGAGCTT￡28138862611122-8-2MOEGGCATGAGCTTC28137970215252-8-2MOEQCACACAGCTGG29338862715252-8-2MOEGCACACAGCTGC293分析了这些短反义化合物在体内对小鼠SGLT2mRNA水平的影响。数据取自三次实验，所述实验中对雄性6周龄Balb/c小鼠通过腹膜内注射给予0.5、0.1或0.02umol/kg的1-10-1或2-8-2MOE缺口聚物，每周两次历时3周。最后一次施用的48小时后处死小鼠并评估肾脏中的SGLT2水平。靶水平通过RT，实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照标准化。结果示于下面表68.表68:1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物对SGLT2mRNA的体内反义抑制%SGLT2;相对i良达的变化尸盐水寡核苷酸剂量umol/kgISIS3796921陽10-1ISIS3886252-8-2ISIS3796991-10-1ISIS3886262-8-2ISIS3797021-10-1ISIS3886272-8-23370.5-85-90-75-80-70-650.1-75-88-60-60-65-500.02-55-65-30-45-40-38这些结果显示，1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物均能在体内以剂量依赖的方式抑制SGLT2表达。进一步评估了小鼠的总体重、肝脏、脾脏和肾脏重量。所有变化均在实验的误差范围内。在处理过程中或研究终止时没有观察到体重的显著变化。没有观察到肝脏或脾脏重量的显著变化。测量了经短反义化合物处理过的小鼠中的ALT、AST、BUN、转氨酶、血浆肌酸酐、葡萄糖和甘油三酯水平。肝和肾损伤和疾病的常规临床指征的水平都在正常范围内，并且相对盐水处理的动物没有显著变化，表明所述短反义化合物不会显著影响肾或肝功能。甘油三酯和葡萄糖水平相对于盐水处理的动物没有显著升高。小鼠中ISIS3796921-10-1MOE缺口聚物、ISIS3921701-10-1亚甲氧基BNA缺口聚物、ISIS3886252-8-2MOE缺口聚物和ISIS3921732-8-2亚曱氧基BNA缺口聚物的评估比较了ISIS3796921-10-1MOE缺口聚物和ISIS3886252-8-2MOE缺口聚物与ISIS3921701-10-1亚甲氧基BNA缺口聚物和ISIS3921732-8-2亚甲氧基BNA缺口聚物在体内对小鼠SGLT2mRNA水平的作用(见表69)。数据取自3次实验，所述实验中对雄性6周龄Balb/c小鼠通过腹膜内注射给予5、25和125nmol/kg的ISIS3796921-10-1MOE缺口聚物或ISIS3886252-8-2MOE缺口聚物，每周两次，历时3周。最后一次施用的48小时后处死小鼠并评估肾脏中的SGLT2mRNA水平。靶水平通过RT，实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照标准化。数据表示为相对于盐水处理的动物的百分比变化("+，，表示增加，"-，，表示减少)，并显示在表69中。表69:1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物对SGLT2mRNA的体内反义抑制寡核脊酸剂量nmol/kgISIS3796921-10-1MOEISIS3921701-10-1亚甲ISIS3886252-8-2ISIS3921732-8-2亚曱氧基338<table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table>这些结果显示，1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物都在最高的3个剂量范围中以剂量依赖的方式体内抑制SGLT2表达。这些结果还显示，亚曱氧基BNA构建体比MOE构建体更有效力。在处理过程中或研究终止时没有观察到体重的显著变化。没有观察到肝脏或脾脏重量的显著变化。包括ALT、AST、BUN和肌酸酐在内的毒性参数均在正常范围内，并且相对盐水处理的动物没有显著变化，表明所述这些化合物不会显著影响肾或肝功能。大鼠中ISIS3796921-10-1MOE缺口聚物和ISIS3886252-8-2MOE缺口聚物的评估ISIS3796921-10-1MOE缺口聚物和ISIS388625MOE2-8-2缺口聚物对大鼠体内SGLT2mRNA水平的作用(见表70)。数据取自4次实验，所述实验中对雄性Sprague-Dawley大鼠(170-200g)通过腹膜内注射给予200、50、12.5或3.125nmol/kg的ISIS3796921-10-1MOE缺口聚物或ISIS3886252-8-2MOE缺口聚物，每周两次历时3周。最后一次施用后48小时处死大鼠，并评估肾脏中SGLT2水平。靶水平通过RT,实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照标准化。结果示于下面表70.表70:1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物对SGLT2mRNA的体内反义抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table>这些结果显示，1-10-1和2-8-2MOE缺口聚物在最高的3个剂量范围中均能以剂量依赖方式体内抑制SGLT2表达。进一步评估了大鼠的总体重、肝脏、脾脏和肾脏重量。所有变化均在实验的误差范围内。在处理过程中或研究终止时没有观察到体重的显著变化。没有观察到肝脏或脾脏重量的显著变化。测量了经所述短反义化合物处理过的大鼠中的ALT、AST、BUN、胆固醇、血浆肌酸酐和甘油三酯水平。肝和肾损伤和疾病的常规临床指征的水平都在正常范围内，并且相对盐水处理的动物没有显著变化，表明所述短反义化合物不会显著影响肾或肝功能。实施例16:ZDF大鼠中SGLT2表达的反义抑制分析了ISIS388625、388626和对照寡核苦酸ISIS388628对ZDF大鼠血浆葡萄糖水平和HbAlc的作用。来普汀(Leptin)受体缺陷的Zucker糖尿病肥胖(Zuckerdiabeticfatty,ZDF)大鼠是研究2型糖尿病的有用模型。在这些雄性大鼠中于8-10周龄时自发产生糖尿病，并伴有饮食过多(hyperphagia)、多尿、多饮和体重增加不良，这些症状与糖尿病的临床症状并行发生(PhillipsMS等，1996,NatGenet13,18-19)。对六周龄的ZDF大鼠腹膜内注射400nM/kg剂量的短反义化合物，每周一次历时12周。数据列于表71和72。表71:血浆葡萄糖<table>tableseeoriginaldocumentpage340</column></row><table>表72:HbAlc状况<table>tableseeoriginaldocumentpage340</column></row><table>与PBS和对照处理的动物相比，ISIS388625和388626显著降低了血浆葡萄糖水平。实施例17:犬肾中SGLT2表达的反义抑制(ISIS388625)ISIS388625是一种2-8-2MOE缺口聚物，序列为I^TTCCAGCCeA(SEQIDNO:246)(例如参见表71)。ISIS388625对犬SGLT2mRNA水平的作用。数据取自两个剂量组，其中给总共9只雄性毕尔格猎犬(beagledog)通过每周两次皮下注射给予1或10mg/kg/周的ISIS388625或盐水。在研究的第46天处死所有的犬并评估其肾脏中SGLT2水平。靶水平通过定量RT，实时PCR如本文其它实施例中所述方式加以测定。将PCR结果对内部ISIS对照标准化。结果示于下面表73。表73:ISIS388625对SGLT2mRNA的体内反义抑制%SGLT2表达的变化相对于盐水寡核苷酸剂量mg/kg/wkISIS3886251-8510-95这些结果表明，以1mg/kg/周的ISIS388625剂量可以实现SGLT2mRNA的大于80%的降低。用稍微更高的剂量能实现更大的降低。犬中ISIS388625的施用还显示能改善葡萄糖耐受。在标准葡萄糖耐受测试中，相比于盐水对照，峰值血浆葡萄糖水平平均下降了超过50%，且随后的葡萄糖降低有所减少。尿葡萄糖排出也有所增多。实施例18:耙向SGLT2核酸的短反义化合物的体内测试设计并合成了20种与人/猴/小鼠/大鼠SGLT2互补的1-10-1MOE缺口聚物，并体内测了试它们在肾脏中对SGLT2mRNA水平的抑制。小鼠和大鼠的靶位点示于表74。人的靶位点示于表4和表5。数据是来自两次实验的平均值，所述实验中对雄性6周龄Balb/c小鼠腹膜内注射施用350nmol/kg341的寡核苷酸，每周两次经过两周时间(共4次注射)。在最后一次施用后48小时处死小鼠并评估其肾中SGLT2mRNA7JC平。SGLT2mRNA水平通过定量实时PCR分析根据标准程序来测定，使用两个不同的PCR引物探针组引物探针组(PPS)534和PPS553。将SGLT2mRNA水平对亲环蛋白m認A水平标准化，后者也是用定量实时PCR测量的。结果示于下面表74.表74:SGLT2的体内反义抑制ISISNOSEQIDNO:XXX上的5，耙位点(小鼠)SE(3IDNO:XXX上的5'靶位点(大鼠)序列(5'-3，)基序PPS534%盐水PPS553%盐水SEQIDNOPBSN/A——3707172684152TAGCCACCAACT1-10-1MOE-84.4-84.31554379684207064TGTCAGCAGGAT1-10-1MOE-45.0-43.2214379685210397TGACCAGCAGGA1-10-1MOE-10.3-20.52193796862121*115ACCACAAGCCAA1-10-1MOE-71.9-75.12253796872824216GATGTTGCTGGCl善lMOE-47.1-52.12303796882876268CCAAGCCACTTG1-10-1MOE-62.6-70.4240379689298AGAGCGCATTCC1-10-1MOE-17.5-30.4241379690415ACAGGTAGAGGC1-10-1MOE-18.9-22.5242379691454AGATCTTGGTGA1-10-1MOE-35.0-48.6243379692508TGTTCCAGCCCA1-10-1MOE-88.1-88.5246379693546CATGGTGATGCC1-10-1MOE-51.6-59.9254379694609GACGAAGGTCTG1-10-1MOE-42.1-54.4264379695717GGACACCGTCAG1-10-1MOE-52.5-64.1266379696954CAGCTTCAGGTA1-10-1MOE-24.6-36.2267379697982CTGGCATGACCA1-10-1MOE-32.0-46.32723796981071GCAGCCCACCTC1-10-1MOE-11.8-27.02753796991112GGCATGAGCTTC1-10-1MOE-83.5-85.82813797001138CCAGCATGAGTC1-10-1MOE-2.8-16.428534220078<table>tableseeoriginaldocumentpage343</column></row><table>*表示相对靶序列的1或2个错配实施例19:Hep3B细胞中人PCSK9的反义抑制测试了耙向PCSK9核酸的短反义化合物对于PCSK9mRNA的体外作用。所述短反义化合物示于表6。表75再次列出了每种短反义化合物的IsisNO、缺口聚物基序和SEQIDNO。经培养的Hep3B细胞用100nM短反义化合物处理。用靶向PCSK9核酸的5-10-5MOE缺口聚物作为阳性对照。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。根据RIBOGREEN⑧所测得的总RNA含量调整PCSK9mRNA水平。结果在表75中给出，表示为相对于未处理对照细胞的PCSK9百分比抑制(％抑制)。在"％抑制"列中，"0"表示对于该种短反义化合物没有观察到PCSK9mRNA的降低。表75:短反义化合物对PCSK9的反义抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage343</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage344</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage345</column></row><table>如表75所示，耙向PCSK9核酸并具有2-10-2MOE缺口聚物基序的短反义化合物在培养细胞中降低了PCSK9mRNA。在Hep3B细胞的剂量应答实验中测试了靶向PCSK9核酸的短反义化合物。使用如表76所示的nM浓度的短反义化合物按本文所述的方式处理细胞。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平对亲环蛋白mRNA水平标准化，后者是利用亲环蛋白特异性引物探针组通过实时PCR测定的。结果表示为相对未处理对照细胞的PCSK9百分比抑制。还显示了剂量应答实验中测试的每种短反义化合物的EC5Q(观察到mRNA的50%抑制时的浓度)，其是利用GraphpadPrism计算的。如下表中所示，PCSK9mRNA水平以剂量依赖的方式被降低。表76:短反义化合物对PCSK9的剂量依赖性反义抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage345</column></row><table>7400353485443232715实施例20:包含BNA的短反义化合物对PCSK9的反义抑制在小鼠和人的培养细胞中用剂量应答实验测试了靶向PCSK9核酸的短反义化合物。被测试的化合物包括ISIS403739和ISIS403740。ISIS403739是一种由SEQIDNO:404的核苷酸序列组成并具有2-10-2缺口聚物基序的短反义化合物，其中翼中的核苷酸包含(6，S)-6，甲基BNA。ISIS403740是一种由SEQIDNO:405的核普酸序列组成并具有2-10-2缺口聚物基序的短反义化合物，其中翼中的核普酸包含(6，S)-6，曱基BNA。还测试了一种靶向PCSK9核酸的5-10-5MOE缺口聚物。将小鼠肝细胞铺板并如本文所述以如表77中所示的nM浓度的短反义化合物对其进行处理。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平对亲环蛋白mRNA水平标准化，后者是利用亲环蛋白特异性引物探针组通过实时PCR测定的。结果表示为相对未处理对照细胞的PCSK9百分比抑制。出现的"0"表示PCSK9mRNA无观察到的降低。ISIS403739在30nM和更高的剂量下显示对小鼠PCSK9mRNA的剂量依赖性降低。ISIS403740在该短反义化合物的两个最高的剂量下显示对小鼠PCSK9mRNA的剂量依赖性降低。表77:包含BNA的短反义化合物对小鼠PCSK9的反义抑制%抑制3.75nM7.5nM15nM30nM60nM120nM240nM5-10-5101521184443774037394019292932495740374030291304033如本文所述用nM浓度的短反义化合物处理人Hep3B细胞。处理期之后，,人细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平对亲环蛋白mRNA水平标准化，后者是利用亲环蛋白特异性引物探针组通过实时PCR测定的。结果表示为相对未处理对照细胞的PCSK9百分比抑制。数据如表78所示，显示ISIS403740处理后人PCSK9mRNA的剂量依赖性降低。ISIS403739在更高的剂量下显示剂量依赖性降低。346表78:包含BNA的短反义化合物对小鼠PCSK9的反义抑制%抑制2.5nM5nM10nM20nM40nM80nM160nM5-10-572213330597140373910762552654037406121629454859实施例21:HepG2细胞中GCGR的反义抑制测试了耙向GCGR核酸的短反义化合物在体外对GCGRmRNA的作用。HepG2细胞按本文所述的方式，在96孔板中用25、50、100或200nM的反义寡核苷酸对密度为10000细胞/孔的培养HepG2细胞进行处理。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量GCGRmRNA水平。根据用RIBOGREEN测得的总RNA含量调整GCGRmRNA水平。结果表示为相对未处理对照细胞的GCGRmRNA降低。表79列出了用所示剂量的ISIS327161(—种3-10-3MOE缺口聚物)处理之后的数据。ISIS327161以剂量依赖的方式降低了GCGRmRNA。表79:HepG2细胞中短反义化合物对GCGR的反义抑制ISISNO.SeqIDNO序列(5，-3，)缺口聚物基序25nM50nM100nM200nM327161520AGCTGCTGTACATC3-8-3MOE-36-30-33-64猴肝细胞测试了另外一些靶向GCGR核酸的短反义化合物在体外对猴GCGRmRNA的作用。如本文所述用25、50、100或200nM短反义化合物处理经培养的原代猴肝细胞。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量GCGRm脂A水平。根据用RIBOGREEN测得的总RNA含量调整GCGRmRNA水平。结果在表80中给出，表示为相对未处理对照细胞的GCGRm認A降低。表80:在原代猴肝细胞中短反义化合物对GCGR的反义抑制347ISISNO.S叫IDNO序列(5，-3，)缺口聚物基序25nM50nM100nM200nM327131489ATGTTGGCCGTGGT3-8-3MOE0-8-36-36327161520AGCTGCTGTACATC3-8-3MOE-19-33-55-54实施例22:短反义化合物对DGTA2的反义抑制rntVn/t"Tl丄c:t+rm、《+5<、"入4AAl、r氾》义主a1n4mFlA，、+j-/tj。佑^u/jy人卞乂tju丄vi口v7ii乂人入'i^u'口—^7>^,_±~-工>石"I、口VA丄u-wzjo。》工"/v约24小时的培养期后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量DGAT2mRNA水平。根据用RJBOGREEN⑧测得的总RNA含量调整DGAT2mRNA水平。结果在表81中给出，表示为相对未处理对照细胞的DGAT2的百分比抑制。表81:A10细胞中DGTA2的反义抑制ISISNO.SeqIDNO序列(5，-3，)缺口聚物基序%对照372491795ACATGAGGATGACACT3-10-3MOE80372500702GTGTGTCTTCACCAGC3-10-3MOE16372501704TTGTGTGTCTTCACCA3-10-3MOE28372503708GCAGGTTGTGTGTCTT3-10-3MOE35372508719AGTTCCTGGTGGTCAG3-10-3MOE35372516805TACAGAAGGCACCCAG3-10-3MOE27372524738GCCAGGCATGGAGCTC3-10-3MOE21372530746TCGGCCCCAGGAGCCC3-10-3MOE35372546825TTGGTCTTGTGATTGT3-10-3MOE34372563691AGCCAGGTGACAGA2-10-2MOE48372569796CATGAGGATGACAC2-10-2MOE104372578703TGTGTCTTCACCAG2-10-2MOE59372580707GGTTGTGTGTCTTC2-10-2MOE48372586720GTTCCTGGTGGTCA2-10-2MOE40372594806ACAGAAGGCACCCA2-10-2MOE77372602739CCAGGCATGGAGCT2-10-2MOE39372618765GTGGTACAGGTCGA2-10-2MOE29372624826TGGTCTTGTGATTG2-10-2MOE56在剂量应答实验中体外测试了另外一些靶向DGTA2mRNA的短反义化合物。如上所述制备A10细胞并以6.25、12.5、25.0、50.0、100.0和200.0nM短反义化合物加以处理，以确定DGTA2抑制是否以剂量依赖的方式发生。数据表明表82中所示的每种短反义化合物均以剂量依赖的方式降低大鼠348DGTA2mRNA。结果表示为相对未处理对照细胞的百分比抑制。"0"表示DGTA2mRNA没有降低。表82:A10细胞中DGTA2的剂量依赖性抑制ISISNO.SeqIDNO序列(5，-3，)缺口聚物基序6.25nM12.5nM25.0nM50.0nM100.0nM200.0nM372562784GTCTTGGAGGGCCG2-10-2MOE000364875372568794GACACTGCAGGCCA2-10-2MOE0015267269372586720GTTCCTGGTGGTCA2-10-2MOE190224577372602739CCAGGCATGGAGCT2-10-2MOE000184776372618765GTGGTACAGGTCGA2-10-2MOE050276580体外测试了另外一些靶向DGTA2mRNA的短反义化合物。如上所述制备A10细胞并以0.62、1.85、5.56、16.67、50.0和150.0nM的短反义化合物加以处理，以确定DGTA2抑制是否以剂量依赖的方式发生。如本文所述使用定量实时PCR测量DGTA2mRNA。数据表明，下面的表83中所示的每种短反义化合物均以剂量依赖的方式抑制大鼠DGTA2mRNA。结果表示为相对未处理对照细胞的大鼠DGAT2百分比抑制。出现的"0"表示没有观察到DGTA2mRNA的降低。表83:A10细胞中DGTA2的剂量依赖性抑帝、ISISNO.S叫IDNO序列(5'-3，)缺口聚物基序0.62nM1.85nM5.56nM16.67nM50nM150nM372500702GTGTGTCTTCACCAGC3-10-3MOE000186488372501704TTGTGTGTCTTCACCA3-10-3MOE110112568372503708GCAGGTTGTGTGTCTT3-10-3MOE104255480372508719AGTTCCTGGTGGTCAG3-10-3MOE006143971372516805TACAGAAGGCACCCAG3-10-3MOE110043581372524738GCCAGGCATGGAGCTC3-10-3MOE70306891372530746TCGGCCCCAGGAGCCC3-10-3MOE020103878372546825TTGGTCTTGTGATTGT3-10-3021144878349MOE372563691AGCCAGGTGACAGA2-10-2MOE0001446372578703TGTGTCTTCACCAG2-10-2MOE000242372580707GGTTGTGTGTCTTC2-10-2MOE0531642372586720GTTCCTGGTGGTCA2-10-2MOE00007'55372594806ACAGAAGGCACCCA2-10-2MOE0000215372602739CCAGGCATGGAGCT2-10-2MOE001001951372618765GTGGTACAGGTCGA2-10-2MOEo3060372624826TGGTCTTGTGATTG2-10-2MOE00011638实施例23:HuVEC细胞中人PTP1B的反义抑制测试了靶向PTP1B核酸的短反义化合物在体外对PTP1BmRNA的作用。按本文所述的方式，在96孔板中用3nM的短反义化合物对密度为5000细胞/孔的培养HuVEC细胞进行处理。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PTP1BmRNA水平。根据用RIBOGREEN测得的总RNA含量调整PTP1BmRNA水平。结果表示为相对于未处理对照细胞的PTP1B百分比抑制(％抑制)。表84中的数据表明，靶向PTP1B核酸并具有2-10-2缺口聚物基序的短反义化合物能够在HuVEC细胞中抑制PTPIB。表84:短反义化合物在HuVEC细胞中对PTP1B的反义抑制ISISNO.SEQIDNO缺口聚物基序%抑制39930115422陽10陽2OMe5540413710532-10-2MOE7640413810542-10-2MOE7640413910522-10-2MOE8040414010512-10-2MOE73实施例24:HepG2细胞中人PTP1B的反义抑制测试了靶向PTP1B核酸的短反义化合物在体外对PTP1BmRNA的作用。在96孔板中用25nM的反义寡核苷酸对密度为10000细胞/孔的培养HepG2细胞进行处理。处理期之后，乂人细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PTPIBmRNA水平。根据用RIBOGREEN⑧测得的总RNA350含量调整PTPIBmRNA水平。结果表示为相对于未处理对照细胞的PTPIB百分比抑制(％抑制)。表85中的数据表明，靶向PTPIB核酸并具有2-10-2缺口聚物基序的短反义化合物能够在HepG2细胞中抑制PTP1B。表85:短反义化合物在HepG2细胞中对PTP1B的反义抑制ISISNO.SE(JIDNO缺口聚物基序%抑制39930115422-10-2OMe4340413710532-10-2MOE7140413810542-10-2MOE8640413910522-10-2MOE4540414010512鲁2MOE93实施例25:HuVEC细胞中PTPIB的反义抑制剂量应答实验将人血管内皮(HuVEC)细胞以5000细胞/孔的密度铺板并如本文所述以如表86中所示的nM浓度的短反义化合物对其进行处理。处理期之后，从细胞分离RNA并如本文所述通过定量实时PCR测量PTPIBmRNA水平。根据用RIBOGREEN⑧测得的总RNA含量调整PTPIBmRNA水平。使用两种不同的人PTPIB引物探针组来测量mRNA水平。引物探针组(PPS)198的结果示于表86，引物探针组(PPS)3000的结果示于表87。结果表示为相对未处理对照细胞的PTPIBmRNA百分比抑制。出现的"0"表示未观察到PTPIBmRNA降低。如表86和87所示，PTPIBmRNA水平被剂量依赖性地降低。表86:HuVEC细胞中人PTPIB的剂量应答，使用PPS198%承P制ISISNO.SeqIDNO缺口聚物基序1.11nM3.33nM10.0nM30.0nM39810510662-10-2MOE025799039811210722-10-2MOE110739339812010862-10-2MOE031809639909615442-10-2MOE330789639910215452-10-2MOE015628839911315472-10-2MOE03172卯39913215482-10-2MOE032759539917315492-10-2MOE024638939920815502-10-2MOE037869339927615512-10-2MOE08618939930115422-10-2MOE863919739931515522-10-2MOE0206888351<table>tableseeoriginaldocumentpage352</column></row><table>表87:HuVEC细胞中人PTP1B的剂量应答，使用PPS3000<table>tableseeoriginaldocumentpage352</column></row><table>实施例26:短反义化合物对ApoB的反义抑制测试了表88所示短反义化合物的体内作用。对6周龄的雄性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)纟合予3.2、1、0.32或1umol/kg的腹膜内剂量，每周2次，历时3周。使用一种5-10-5MOE缺口聚物进行对照处理。最后一剂之后大约48小时处死小鼠。采集肝组织进行RNA分离，并采集血液进行血清化学分析。如本文所述通过实时PCR测量ApoBmRNA水平。将ApoBmRNA水平对用RIBOGREEN测定的RNA水平标准化，并在表89中给出，表示为相对于盐水处理的对照动物中ApoBmRNA水平的百分比抑制。表88:耙向ApoB核酸的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage352</column></row><table>表89:包含BNA的短反义化合物对ApoB的反义抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage352</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage353</column></row><table>表89显示，在使用具有2-10-2缺口聚物基序和翼中BNA修饰的短反义化合物进行处理之后，ApoBmRNA水平以剂量依赖的方式被降低。在1umol/kg的剂量，短反义化合物的ApoB抑制比用同等剂量的5-10-5MOE缺口聚物观察到的更大。在1和3.2umol/kg的短反义化合物剂量胆固醇被降低。根据器官和身体重量、血清转氨酶、胆红素、血尿素氮和肌酸酐判断，所述短反义化合物显示极少乃至没有不良副作用。实施例27:短反义化合物对PTEN的反义抑制测试了表90所示短反义化合物的体内作用。对6周龄的雄性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)给予3.2、1、0.32或1umol/kg的腹膜内剂量，每周2次，历时3周。使用一种5-10-5MOE缺口聚物作为对照处理。最后一剂之后大约48小时处死小鼠。采集肝组织进行RNA分离，并采集血液进行血清化学分析。如本文所述通过实时PCR测量PTENmRNA水平。将PTENmRNA水平对用RIBOGREEN测定的RNA水平标准化，并在表91中给出，表示为相对于盐水处理的对照动物中PTENmRNA水平的百分比抑制。表90:把向PTEN核酸的短反义化合物ISISNO序列(5，-3，)缺口聚物基序SEQIDNO392063AGGCCAGTGCTAAG2-10-2亚曱氧基BNA1226392749AGGCCAGTGCTAAG2-10-2(6'S)-6，-甲基亚曱氧基BNA1226396006AGGCCAGTGCTAAG2-10-21226353<table>tableseeoriginaldocumentpage354</column></row><table>表91:包含BNA修饰的短反义化合物对PTEN的反义抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage354</column></row><table>表91显示，在使用具有2-10-2缺口聚物基序和翼中BNA修饰的短反义化合物进行单次施用之后，PTENmRNA水平以剂量依赖的方式被降低。在1umol/kg的剂量，短反义化合物的PTEN抑制比用同等剂量的5-10-5MOE缺口聚物观察到的更大。除了最高剂量的ISIS392063之外，没有观察到血清转氨酶的显著增加。总的来说，这些短反义化合物显示极少乃至没有不良副作用。实施例28:包含BNA修饰的短反义化合物的单剂量施用对6周龄的il性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过单次腹膜内注射给予8、4、2或11imol/kg的短反义化合物。所测试的短反义化合物是ISIS387462和ISIS398296。每个剂量组由4只动物组成。使用一种5-10-5MOE缺口聚物用于对照处理。最后一剂之后大约48小时处死小鼠。采集肝组织进行RNA分离，并采集血液进行血清化学分析。如本文所述通过实时PCR测量ApoBmRNA水平。将ApoBmRNA水平对用RIBOGREEN测定的RNA水平标准化，并在表92中给出，表示为相对于盐水处理的对照动物中ApoBmRNA水平的百分比抑制。说明书第350/353页表92:包含BNA的短反义化合物对ApoB的反义抑制IsisNo剂量(umol/kg)%抑制379818877387462899493281158398296897481254119表92显示，在使用具有2-10-2缺口聚物基序和翼中BNA修饰的短反义化合物进行处理之后，ApoBmRNA水平以剂量依赖的方式被降低。在8umol/kg的剂量，短反义化合物的ApoB抑制比用同等剂量的5-10-5MOE缺口聚物观察到的更大。ISIS387462的EDso是3.9mg/kg，而ISIS398296的EDso为8.7mg/kg。胆固醇也以剂量依赖的方式被降低。甘油三酯在最高的剂量下被降低。根据器官和身体重量、血清转氨酶、胆红素、血尿素氮和肌酸酐判断，所述短反义化合物显示极少乃至没有不良副作用。在一项类似的单剂量施用研究中，ISIS392748以剂量依赖的方式降低了PTENmRNA，ISIS392748具有2-10-2缺口聚物基序SEQIDNO:1226，其中翼的核苷酸包含(6，S)-6，-曱基亚甲氧基BNA修饰。此外，ISIS392749以剂量依赖的方式降低了PTENmRNA，ISIS392749具有2-10-2缺口聚物基序SEQIDNO:1226,其中翼的核苷酸包含(6，S)-6，-曱基亚曱氧基BNA修饰。在一项类似的体内研究中，一种具有2-10-2缺口聚物基序，即SEQIDNO:1226的序列，以及6-(S)-CH2-0-CH3-BNA修饰的短反义化合物也降低了PTENmRNA。在一项类似的体内研究中，一种具有2-10-2缺口聚物基序，即SEQIDNO:1226的序列，以及6-(R)-CH2-0-CH3-BNA修饰的短反义化合物也降低了PTENmRNA。实施例29:包含BNA修饰的短反义化合物的单剂量施用对6周龄的雄性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过单次腹膜内注射以8、4、2或1pmol/kg的剂量给予反义化合物。每个剂量组由4只动物组成。所测试的化合物是ISIS392063、ISIS392749和ISIS366006。355使用一种5-10-5MOE缺口聚物进行对照处理。最后一剂之后大约48小时处死小鼠。采集肝组织进行RNA分离，并采集血液进行血清化学分析。如本文所述通过实时PCR测量ApoBmRNA水平。将ApoBmRNA水平对用RIBOGREEN测定的RNA水平标准化，并在表93中给出，表示为相对于盐水处理的对照动物中ApoBmRNA水平的百分比抑制。表93:包含BNA修饰的短反义化合物对PTEN的反义抑制IsisNo齐'J量(umol/kg)%抑制116847862392063892482258138396565876438224111396006894482248118表93显示，在使用具有2-10-2缺口聚物基序和翼中BNA修饰的短反义化合物进行处理之后，PTENmRNA水平以剂量依赖的方式被降低。在8umol/kg的剂量，短反义化合物的PTEN抑制比用同等剂量的5-10-5MOE缺口聚物观察到的更大。ISIS392063的估计EDso为7mg/kg,ISIS396565为17.4mg/kg，而ISIS396006为9.3mg/kg。除了最高剂量的ISIS392063之外，没有观察到血清转氨酶的显著增加。总的来说，短反义化合物显示很少乃至没有不良副作用。实施例30:包含棕榈酸缀合物的短反义化合物对ApoB的反义抑制对6周龄的雄性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过单次腹膜内注射以2.5、1.0、0.4和0.16umol/kg的剂量给予反义化合物。每个剂量组由4只动物组成。所测试的化合物示于表94。使用一种5-10-5MOE缺口聚物进行对照处理。最后一剂之后大约48小时处死小鼠。采集肝组织进行RNA分离，并采集血液进行血清化学分析。如本文所述通过实时PCR356测量ApoBmRNA水平。将ApoBmRNA水平对用RIBOGREEN测定的RNA水平标准化，并在表95中给出，表示为相对于盐水处理的对照动物中ApoBmRNA水平的百分比抑制。表94:包含棕榈酸缀合物的短反义化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage357</column></row><table>表95:包含棕榈酸缀合物的短反义化合物的反义抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage357</column></row><table>反义化合物的ApoB抑制比用同等剂量的5-10-5MOE缺口聚物观察到的更大。在此项研究中，ISIS387462的估计ED5o为1.5mg/kg,ISIS391871的估计ED50》13.1mg/kg,而ISIS391872的估计ED50》1.9mg/kg。所述5-10-5MOE缺口聚物的估计EDso为17.4mg/kg。在2.5和1.0mg/kg剂量的ISIS387462和ISIS391872条件下甘油三酯被降低。ISIS387462和ISIS391872也以剂量依赖的方式明显地降低了总胆固醇、HDL-C和LDL-C;LDL-C降低得如此明显，以至于其降到了检测限以下。总的来说，短反义化合物显示很少乃至没有不良副作用。实施例31:包含BNA修饰的短反义化合物对PCSK9的体内反义抑制对6周龄的雄性Balb/c小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,ME)通过单次腹膜内注射给予15、4.7、1.5和.47umol/kg剂量的ISIS403739或403740。每个剂量组由4只动物组成。使用一种5-10-5MOE缺口聚物进行对照处理。最后一剂之后大约72小时处死小鼠。采集肝组织进行RNA分离，并采集血液进行血清化学分析。如本文所述通过实时PCR测量PCSK9mRNA水平。将PCSK9mRNA水平对通过实时PCR测定的亲环蛋白mRNA水平标准化。ISIS403739相对于盐水对照将PCSK9mRNA降低了大约70%。ISIS403740相对于盐水对照将PCSK9降低了大约13%，但该降低在统计学上不显著。较低的剂量没有显著降低PCSK9mRNA。总的来说，短反义化合物显示很少乃至没有不良副作用。358权利要求1.一种长度为8至16个单体的短反义化合物，其包含2’-脱氧核糖核苷酸缺口区，所述缺口区的每一侧存在翼，其中每个翼独立地包含1至3个高亲和性修饰单体，并且其中该短反义化合物靶向编码PCSK9的核苷酸。2.权利要求1的短反义化合物，其中所述高亲和性修饰单体是糖修饰的核苷酸。3.权利要求2的短反义化合物，其中至少一个所述糖修饰的核苷酸包含位于所述糖的4'位和2'位之间的桥。4.权利要求2的短反义化合物，其中每个所述高亲和性修饰核苷酸提供1-4度/核苷酸的Tm。5.权利要求2的短反义化合物，其中每个所述糖修饰的核苷酸包含不同于H或OH的2'-取代基。6.权利要求5的短反义化合物，其中至少一个所述糖修饰的核苷酸是4，-2，桥联的双环核苷酸。7.权利要求5的短反义化合物，其中每个所述2，-取代基独立地是烷氧基、取代的烷氧基或卤素。8.权利要求7的短反义化合物，其中每个所述2，-取代基是OCH2CH2OCH3。9.权利要求3的短反义化合物，其中每个所述糖修饰的核苷酸的构象独立地为(3-D或a-L。10.权利要求5的短反义化合物，其中每个所述的桥独立地包含1个或2至4个连接基团，所述连接基团独立地选自-[C(R0(R2)]n-、-CXROzQR^^-C(R,^N-、-C(=NR,)-、-C(=0)-、-C(=S)-、-O-、-Si(R02-、-S(K))x-和-N(R,)-;其中x为0、1或2;n为1、2、3或4;每个R!和R2独立地为H、保护基团、羟基、C广C!2烷基、取代的d-C12烷基、C2-C!2烯基、取代的Crd2烯基、C2-C!2炔基、取代的C2-d2炔基、Cs-C2o芳基、取代的CrC2。芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、CrC7脂环基、取代的Q-C7脂环基、卤素、OJ!、NJJ2、SJ,、N3、COOJ,、酰基(C(O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(K))2-J,)或亚磺酰基(S(K))-J!);和每个^和J2独立地为H、C广Cu烷基、取代的C,-C,2烷基、CrC,2烯基、取代的C2-C,2烯基、C2-C,2炔基、取代的CVC,2炔基、C5-C2Q芳基、取代的C5-C2o芳基、酰基(C^O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、C广Cu氨基烷基、取代的d-Cu氨基烷基或保护基团。11.权利要求10的短反义化合物，其中每个所述桥独立地为4'-CHr2'、4'-(CH2)2-2'、4'-CH2-0-2，、4'-(CH2)2-0-2'、4'-CH2-0-N(R,)-2'和4'-CH2-N(R0-O-2'-，其中每个R!独立地为H、保护基团或C广C,2烷基。12.权利要求1的短反义化合物，其中每个所述高亲和性修饰单体独立地选自双环核普酸或其它2，-修饰核苷酸。13.权利要求12的短反义化合物，其中所述2，-修饰核苷酸选自卤素、烯丙基、氨基、叠氮基、硫、O-烯丙基、0-C广do烷基、-OCF3、0-(CH2)2-0-CH3、2'-0(CH2)2SCH3、0-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn)或0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和RJ虫立地为H或者取代或未取代的d-Qo烷基。14.权利要求13的短反义化合物，其中所述2，-修饰核苷酸是2，-OCH2CH2OCH3核苷酸。15.权利要求l的反义化合物，其中至少一个单体连接是修饰的单体连接。16.权利要求15的短反义化合物，其中所述修饰的单体连接是硫代磷酸酯连接。17.权利要求1的短反义化合物，其中每个单体连接是硫代磷酸酯核苷间连接。18.权利要求1-17中任一项的短反义化合物，其长度为8-15个单体。19.权利要求18的短反义化合物,其长度为9-15个单体。20.权利要求18的短反义化合物,其长度为10-15个单体。21.权利要求18的短反义化合物,其长度为9-14个单体。22.权利要求18的短反义化合物，其长度为10-14个单体。23.权利要求18的短反义化合物,其长度为9-13个单体。24.权利要求18的短反义化合物,其长度为10-13个单体。25.权利要求18的短反义化合物，其长度为9-12个单体。26.权利要求18的短反义化合物，其长度为10-12个单体。27.权利要求18的短反义化合物，其长度为9-11个单体。28.权利要求18的短反义化合物，其长度为10-11个单体。29.权利要求18的短反义化合物，其长度为8个单体。30.权利要求18的短反义化合物，其长度为9个单体。31.权利要求18的短反义化合物，其长度为10个单体。32.权利要求18的短反义化合物，其长度为11个单体。33.权利要求18的短反义化合物，其长度为12个单体。34.权利要求18的短反义化合物，其长度为13个单体。35.权利要求18的短反义化合物，其长度为14个单体。36.权利要求18的短反义化合物，其长度为15个单体。37.权利要求18的短反义化合物，其长度为16个单体。38.权利要求1-18中任一项的短反义化合物，其具有选自1-12-1、3-10-3、2-10-3、2-10-2、1-10-1、1-10-2、3-8隱3、2陽8-2、1-8-1、3-6-3和1-6-11的基序，其中，第一个数字代表5'-翼中单体的数目，第二个数字代表缺口中单体的数目，第三个数字代表3，-翼中单体的数目。39.权利要求38的短反义化合物，其中所述基序选自1-10-1、2-10-2、3-10-3和1-9-2。40.权利要求1-18中任一项的短反义化合物，其具有选自1-1-10-2、1-1-8-2、1-1-6-3和1-2-8-2的基序，其中第一个数字代表第一5'-翼中单体的数目，第二个数字代表第二5'-翼中单体的数目，第三个数字代表缺口中单体的数目，第四个数字代表3，-翼中单体的数目。41.权利要求1-18中任一项的短反义化合物，其具有选自2-10-1-1、2-8-l-l、3-6-l-l和2-8-2-1的基序，其中第一个数字代表5，-翼中单体的数目,第二个数字代表缺口中单体的数目，第三个数字代表第一3，-翼中单体的数目，第四个数字代表第二3，-翼中单体的数目。42.权利要求1-18中任一项的短反义化合物，其具有选自1-2-10-1-1、1-1-8-1-1、2-1-6-1-1和1-2-8-2-1的基序，其中第一个数字代表第一5，-翼中单体的数目，第二个数字代表第二5，-翼中单体的数目，第三个数字代表缺口中单体的数目，第四个数字代表第一3，-翼中单体的数目，第五个数字代表第二3'-翼中单体的数目。443.—种通过使编码PCSK9的核酸接触短反义化合物来调节PCSK9表达的方法。44.权利要求43的方法，其中所述PCSK9核酸在细胞中。45.权利要求44的方法，其中所述PCSK9核酸在动物中。46.权利要求45的方法，其中所述动物是人。47.权利要求43-48中任一项的方法，其中所述短反义化合物是权利要求1-38中任一项的短反义化合物。48.权利要求1-42中任一项的短反义化合物用于制备在动物中降低PCSK9RNA表达的药物的用途。49.权利要求48的用途，其中所述药物减少动物中的总血清胆固醇、血清LDL、血清VLDL、血清HDL、血清甘油三酯、血清载脂蛋白(a)和/或游离脂肪酸。50.—种抑制动物中的PCSK9RNA表达的方法，其包括对所述动物施用权利要求1-42中任一项的短反义化合物。51.—种治疗动物中的心血管病症的方法，其包括对需要该治疗的动物施用权利要求1-42中任一项的短反义化合物。全文摘要本公开描述了短反义化合物，包括含有长度为8-16个经化学修饰的高亲和性单体的此类化合物。特定的此类短反义化合物可用于以更高的效力和更好的治疗指标减少细胞、组织和动物中的靶核酸和/或蛋白质。由此，本文提供了这样的短反义化合物，它们包含高亲和性的核苷酸修饰，可用于在体内减少靶RNA。这样的短反义化合物与先前描述的反义化合物相比在更低的剂量上有效，从而为降低毒性和治疗花费提供了可能。此外，本文描述的短反义化合物具有更大的口服给药的潜力。文档编号A61K31/70GK101489565SQ200780025468公开日2009年7月22日申请日期2007年5月7日优先权日2006年5月5日发明者埃里克·E·斯韦兹,安德鲁·M·西科夫斯基,布雷特·P·莫尼亚,普尼特·P·塞思,桑杰·巴诺特,爱德华·万斯威茨,理查德·S·吉尔里,罗伯特·麦凯申请人:Isis药物公司