在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用的制作方法
【专利摘要】本发明目的是通式(I)的在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物：其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如在权利要求1中所定义，所述化合物的制备方法和它们的治疗应用。
【专利说明】在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用
[0001]本发明涉及在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物，它们的制备和它们的治疗应用。
[0002]生长激素释放激素(ghr6line)是主要地在胃中通过翻译后(post-translational)过程在前生长激素释放激素原(pre-pro_ghr6line)切割后产生的28个氨基酸的肽激素(Kojima M.,等人，Nature 1999 ；402:656-60)。生长激素释放激素是生长激素促分泌垂体受体(GHSRla)的内源配体。
[0003]通过两种外显子编码GHS-R:外显子I编码跨膜结构域(TMs) 1-5和外显子2编码G蛋白偶联受体(GPCR)的TM6和7。
[0004]这两种转录物已经在脑垂体和脑中得到鉴定:一种编码全长的GPCR(GHS-Rla)和另一种编码缺少TM6和7的截短受体(GHS-Rlb)。仅仅GHS-Rla亚类通过生长激素释放激素和生长激素释放激素模拟物被活化。GHS-Rlb存在于肝及其他外周组织中，但是它的功能是未知的。(Smith R.G.等人，Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005,16,N0.9).[0005]它是具有七个与Gq/磷脂酶C偶联的家族A的跨膜结构域视紫质类型的受体。生长激素释放激素的受体还可以与某些组织中的Gs/蛋白激酶A途径偶联(Ueno，N.等 Α? Endocrinology, 2004,145,4176-4184 ；Kim, M.S.等人，Int.J.0bes.Relat.Metab.Disord.，2004，28:1264-1271)。令人感兴趣地，生长激素释放激素的受体具有相对罕见的特征:具有显著的不依赖配体的组成活性(Barazzoni, R.等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab., 2004, 288:E228_E235)。
[0006]低的生长激素释放激素表达水平已经在不同组织(如肠、胰腺、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体组织和下丘脑)中得到证明(Horm.Res.2003 ；59(3):109-17)。
[0007]已经证明:在进餐时和开始进餐中的饥饿中涉及生长激素释放激素。随着食物的摄入，循环水平降低并在饭前提高，达到足以刺激饥饿和摄取食物的浓度。生长激素释放激素的摄取刺激快速地和短暂地摄入食物，主要通过提高食欲性摄食行为和进餐数目来达到。生长激素释放激素 比任何其它分子更有效地刺激短期摄入食物(除神经肽Y之外)，它与神经肽 Y 是大约等效的(Wren A.Μ.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab., 2001 ；86:5992-5)。然而，生长激素释放激素是在它的施加这种作用的能力方面中是独特的，无论它被外围或者中枢(centrale)注射。
[0008]当它向人类给药时，它还是唯一的已经显示它提高食欲和食物摄入能力的哺乳动物的物质(Druce M.R.，等人，Int.J.0bes., 2005 ；29:1130-6 ；ffynne K.，等人，J.Am.Soc.Nephrol.，2005 ；16:2111-8).[0009]除了它在引发进餐中的作用，生长激素释放激素还满足与肥胖有关的激素(其在调节长期身体质量中涉及)的建立的标准。生长激素释放激素的水平作为能量储备的函数进行循环并且对身体质量改变响应地显示出补偿变化。
[0010]生长激素释放激素穿过血-脑屏障并且通过对某些身体质量的传统调节中枢(如下丘脑、后脑和中脑缘补偿系统)的作用刺激食物的摄取。
[0011]长期给药生长激素释放激素通过对摄入食物、能量消耗和资源使用的不同协同作用增大身体质量。生长激素释放激素或者生长激素释放激素的受体基因的先天脱离引起对进食引起的肥胖症的抗性，和生长激素释放激素的药理学阻断降低食物的摄取和身体质量。
[0012]现有的证据显示出有利于生长激素释放激素同时在短期引发进餐和长期能量动态平衡中的作用，因此使得它作为有吸引力的用于治疗肥胖症和/或减肥异常的药物的目标。
[0013]生长激素释放激素还对内分泌胰腺同时发挥生理学和药理学作用。酰基化生物活性生长激素释放激素在ε -细胞中产生,最近描述在HotSPancr6atiques中(Prado, C.L.,等人，2004，Proc.Natl Acad.Sc1.USA, 101:2924-2929)，潜在地提供对该胰岛的 β_ 细胞起作用的生长激素释放激素的局部源。借助于用于它的受体的拮抗剂的这种内源生长激素释放激素的功能的阻断显著地降低禁食的(fasted)葡萄糖浓度,削弱glycaemic运动并且提高在葡萄糖耐量试验期间对胰岛素的反应，暗示了生长激素释放激素在控制胰岛素分泌中的抑制作用(Dezaki, K.，等人 2004，Diabetes, 53:3142-3151)。
[0014]在小鼠(生长激素释放激素小鼠-/_)中生长激素释放激素脱离(ablation)通过降低Ucp2表达而增大葡萄糖依赖性的由胰腺的β细胞的胰岛素分泌和改善对外周胰岛素的灵敏度(SunY.等人，2006，CellMetabolism，3:379-386)。
[0015]生长激素释放激素的受体拮抗剂因此可以调节饥饿，膳食的摄取和其频率，以及在长期中，调节重量，特别地饮食或者治疗方案后的重量增加。而且，在抗糖尿病治疗背景中，生长激素释放激素拮抗剂可以用于保持胰岛素和葡萄糖之间的平衡以控制糖尿病型食欲过盛。生长激素释放激素拮抗剂因此能用作减食欲剂和/或抗肥胖症药剂，或者用于治疗糖尿病和它的影响中。
[0016]专利申请W095/18105描述了 5_氯代-3-(2-氯苯基)_1，3_ 二氢_3-[2_(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基]吲哚-2-酮和5-氯代-3-(2-氯乙酰氨基)-3-(2-氯苯基)-1，
3-二氢吲哚-2-酮化合物作为用含氮基团进行3-取代的I，3- 二氢吲哚-2-酮衍生物的合成中间体并且具有对抗利尿激素和/或催产素的亲合力。
[0017]本发明的一个目的是对应于通式(I)的化合物:
[0018]
【权利要求】
1.对应于式(I)的化合物:
2.根据权利要求1的如通式(I)中的化合物，其中:
3.根据权利要求1或2的如通式(I)中的化合物: =代表单或者双键； X 代表-N <，-CH <*_C:C.Y代表> N-或
4.根据前述权利要求任一项的如通式(I)中的化合物，其中: =代表单或者双键； X 代表-N <，-CH <或
5.根据权利要求1或2的如通式(I)中的化合物，其中: Ar代表杂芳基，其任选地用一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代:卤素原子、(C1-6)烷氧基、芳基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其选自以下化合物:(+) -N-[5,6- 二氯代-3- (4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 (+)-N-[4,6- 二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺 N- [4，6- 二氯代-3- (4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺 (+) -N-[1-苯甲酰基-5，6- 二氯代-3- (4-氯苯基)-2-氧代_2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 3- (4-氯苯基)-3- [2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-氧代-4-三氟甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-6-甲酰胺 N-[6-氯代-3-(4-氯苯基)-1，5- 二甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺 (+)-N-[4,6- 二氯代-3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酰胺 N-[4，6- 二氯代-3- (3,4- 二氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺 N-[4，6- 二氯代-3-(3-氟代-4-氯苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺 N-[4,6- 二氯代-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-氧代_2，3_ 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺 N- [4，6- 二氯代-1-乙基-3- (2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺 N-[4，6- 二氯代-1-乙基-3- (2-甲基-苯并呋喃-5-基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺 N-[4,6- 二氯代-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-3-基]-2- (4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺呈碱或者与酸的加成盐的形式。
7.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物的制备方法，特征在于包括其在于使通式(V)化合物反应的步骤:
8.根据权利要求7的方法，其包括这样的步骤，该步骤在于:-使所述通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应:
9.根据权利要求7的方法，其包括其在于使所述通式(V)化合物与通式(VIII)化合物反应的步骤:
10.根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物的制备方法，特征在于其包括使通式(XXVIII)化合物反应的步骤:
11.根据权利要求10的方法，其包括这样的步骤，该步骤在于: 使所述通式(XXVIII)化合物与通式(VI)化合物反应:
12.根据权利要求10的方法，其包括其在于使所述通式(XXVIII)化合物与通式(VII)化合物反应的步骤:
13.根据权利要求7-12任一项的方法，其包括其在于分离所希望的通式(I)化合物的最后步骤。
14.式(III)化合物:
15.根据权利要求14的式(III)化合物，其中: Ar代表杂芳基，其任选地用一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代:卤素原子、(C1-6)烷氧基、芳基、全卤代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基。
16.式(XXVIII)化合物:
17.式(XXIX)化合物:
18.药物，特征在于其包含根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物或这种化合物与可药用酸的加成盐。
19.药物组合物，特征在于其包含根据权利要求1-6任一项的式(I)化合物或可药用盐。
20.根据权利要求1-4任一项的化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、食欲障碍和体重过重。
21.用于预防或治疗肥胖症、糖尿病、食欲障碍和体重过重的根据权利要求1-6任一项的化合物。
22.包含一种或多种根据权利要求1-6任一项的化合物与一种或多种活性成分的组口 ο
【文档编号】A61K31/496GK103443076SQ200880103992
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2008年8月14日 优先权日:2007年8月16日
【发明者】利蒂齐亚·普利奥, M·巴罗尼 申请人:赛诺菲-安万特