压制包衣的口腔崩解片的制作方法

专利名称：：压制包衣的口腔崩解片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种压制包衣的制剂(以下，也称为压制包衣的口腔崩解片(press-coatedorally-disintegratingtablet))，其中其内芯为具有差可成形f生(formability)的粉末/颗粒材料；其外层包围所述内芯；并且其压制片具有合适的硬度和优良的在口腔中的崩解性。具体而言，本发明涉及一种压制包衣的口腔崩解片，特征在于即使当使用少量水或没有水服用该片时其外层也快速崩解，然后其内芯中的颗粒或粉末分散在口腔中。
背景技术：
：随着老龄化社会的到来，一直在进行可以由吞服片剂艰难或困难的老年人容易地服用的口腔崩解片的开发。对于这一开发，对开发包含各种活性成分的口腔崩解片的需求在增加。在活性成分具有苦味的情形下，掩蔽苦味对于将其配制成口腔崩解片等将是必需的。而且，活性成分的控制释放对于提高活性成分的生物利用度可能是必需的。然而，很多上述功能颗粒倾向于给片制剂带来一些不利的影响(例如，当均勻分布在片中时它们缺乏足够的硬度)，因此，必须加入大量添加剂比如赋形剂和粘合剂以避免不利的影响，这使得片剂具有不方便的大尺寸。专利参考文献1公开了一种呈之前未被熟知的独特形式的压制包衣的快速崩解片。压制包衣片具有由内芯和外层组成的双层结构，并且作为一种配制片的新技术引起了人们注意。然而，专利参考文献1中公开的压制包衣制剂被设计为集中于内芯的溶解性和降解性，并且内芯和外层两者的成分包含具有可成形性的成分(例如，专利参考文献1中的内芯的成分似乎具有可成形性和一定的硬度，如在实施例2的结果中认识到的那样，其中仅仅内芯的成分被压制成片)。因此，没有尝试使用具有差可成形性的粉末/颗粒材料的应用途径，因此，专利参考文献1仅仅公开了有限的内芯成分范围。而且，专利参考文献1中公开的压制包衣片的外层主要包含赤藓醇作为糖醇，并没有公开本发明外层的必需成分的组合。专利参考文献2公开了将微胶囊样颗粒应用于关于上述专利参考文献1中制剂的内芯成分的试验。即，专利参考文献2公开了将微胶囊样颗粒应用于压制包衣片的内芯的研究，和在它们的内芯中包含微胶囊样颗粒的压制包衣制剂的一些成功的实例，其是根据一定的方法使用包含乳糖和微晶纤维素的外层制备的。然而，专利参考文献2仅仅公开了在其内芯中包含微胶囊样颗粒的压制包衣片的发明，其没有公开或提出将压制包衣片应用于口腔崩解片的任何研究。另外，在专利参考文献2中，没有关于在它们的内芯中包含微胶囊样颗粒的压制包衣制剂中外层的可适用成分的研究，除了乳糖和微晶纤维素之外。当然，专利参考文献2没有公开本发明外层的必需成分的组合。专利参考文献3中的口腔崩解片的特征在于包含活性成分、微晶纤维素和无机赋形剂，不含任何崩解剂。而且，如其中所述，专利参考文献3的口腔崩解片与包含交聚维酮和低取代羟丙基纤维素的口腔崩解片的那些相比，在压制之后不久具有较高的硬度和更优良的降解性(例如，实施例5和比较实施例5-9)。而且，专利参考文献3描述“因为崩解剂具有如下副作用通过降低片剂硬度而降低片剂质量、由于它们的水分吸收而引起片剂表面上的粗糙、和由于它们吸收唾液而加重片剂在口腔中的口干燥感觉，所以不含任何崩解剂的本发明具有优势地位”。专利参考文献3关于上述专利参考文献1和2中公开的压制包衣制剂同样缺乏公开和暗示。专利参考文献4公开了一种包含无机赋形剂的口腔崩解片，但是没有描述关于压制包衣制剂的具体公开。[专利参考文献1]W02003/028706[专利参考文献2]W02005/097041W02005/123040[专利参考文献4]W02007/018192。
发明内容(本发明要解决的问题)如上所述，为了开发口腔崩解片，一般在片剂中使用各种功能性成分/粒子。然而，当使用的功能性成分/粒子对片剂可成形性具有不利影响时，必须进行一些改进，因为需要另外的添加剂以使不利影响最小化，从而使片剂增大。另一方面，专利参考文献1和2中公开的压制包衣片作为新的片剂技术令人感兴趣，特别地，专利参考文献2公开了在内芯中包含微胶囊样颗粒的制剂的实施例，因此预期将该制剂应用于一些功能性制剂比如口腔崩解片。然而，压制包衣片，其外层类似于专利参考文献2中公开的制剂的外层，具有显著差的口腔崩解性(参见，本发明的比较实施例1至3)。我们还发现当使用在专利参考文献1(其涉及进行快速崩解的压制包衣片)中公开的外层制备包含不具有可成形性的粒子的压制包衣片时，不能获得足够的硬度(参见，本发明的比较实施例1至4)。如上所述，为了制备具有包含内芯和外层的双层结构的压制包衣片，特别是在其内芯中包含不具有可成形性的粒子的片剂，需要只采用其外层保持片硬度，因而该片剂的外层需要比正常片剂更硬。另一方面，为了制备口腔崩解片，需要降低其硬度以获得其快速降解性。因而，对于具有口腔崩解性质的压制包衣片，保持这样的强硬度是困难的。本发明的目的是新开发一种压制包衣制剂，特征在于其内芯包含具有差可成形性的粉末/颗粒材料，并且提供一种作为整个片具有优良的崩解性和合适硬度的压制包衣的口腔崩解片。(解决问题的方式)通常，难于使片剂包含大量具有差可成形性的粒子(例如功能性粒子)或活性成分粉末，因此，本发明人尝试制备其中其内芯包含这样的粒子或这样的粉末而其外层包围该内芯的片剂。在制备这种包含如上所述具有差可成形性的粉末/颗粒材料的压制包衣片中，获得整个片的合适硬度同时保持口腔崩解性非常困难。然而，本发明人进行了广泛研究，之后发现可以通过在外层中使用特定成分的组合解决上述问题。也就是说，本发明人发现可制备压制包衣的口腔崩解片，其具有包围其内芯的外层，其中所述内芯包含具有差可成形性的粉末/颗粒材料；所述外层包含微晶纤维素、无机赋形剂和如下所述特定成分；并且该压制片作为整个片具有合适的硬度和崩解性。更详细地，本发明提供一种压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯的厚度为整个片厚度的10至90%，和外层包含(a)微晶纤维素，(b)无机赋形剂，和(c)一种或多种选自交聚维酮(crospovidone)、淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲纤维素(carmellose)的特定成分，并且该压制片具有足够的硬度和优良的口腔中崩解性，即使当所述内芯具有差可成形性时。本发明提供了以下所述多个实施方案的发明。第1项一种压制包衣的口腔崩解片，其具有包围内芯的外层，其中所述内芯具有的厚度占整个片的厚度的10至90%，和所述外层包含(a)微晶纤维素，(b)无机赋形剂，和(c)一种或多种特定成分，选自交聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲纤维素。第2项第1项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯为具有差可成形性的粉末/颗粒材料。第3项第1或2项的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100wt%计，所述微晶纤维素(a)占5至80wt%。第4项第1项至第3项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100wt%计，所述无机赋形剂(b)占10至80wt%。第5项第1项至第4项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100wt%计，所述特定成分(c)的总量占1至40wt%。第6项第1项至第5项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述特定成分(c)为选自交聚维酮、淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。第7项第1项至第6项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述淀粉为玉米淀粉。第8项第1项至第7项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯具有的厚度为整个片的厚度的20至80%。第9项第1项至第8项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述外层中的孔隙率为1至40%。第10项第1项至第9项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯包含活性成分。第11项第1项至第10项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100Wt%计，所述微晶纤维素(a)占10至70Wt0/0。第12项第1项至第11项中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中除了微胶囊样(microcapsule一like)功能性粒子之外，所述内芯包含具有差可成形性的粉末、粒状材料(granulatedmaterial)5)"/(powder/granularmaterial)0(发明效果)本发明可以提供在其内芯中包含大量具有差可成形性的粉末/颗粒材料的压制包衣的口腔崩解片，其作为整个片具有优良的崩解性和合适的硬度。具体实施例方式本发明的压制包衣的口腔崩解片由“内芯”和“外层，，组成，所述"内芯"包含具有差可成形性的粉末/颗粒材料比如微胶囊样功能性颗粒，所述“外层”包围该内芯，以赋予形成的片剂合适的硬度和崩解性。而且，除了微胶囊样功能性粒子之外，本发明可以在其内芯中应用具有差可成形性的粉末、粒状材料或粉末/颗粒材料，以提供具有足够硬度和崩解性的片剂。在本发明中，所述“外层”包含(a)微晶纤维素，(b)无机赋形剂，和(C)一种或多种特定成分，选自交聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲纤维素。使用这些成分的组合，变得能够制备具有足够硬度和优良崩解性的压制包衣的口腔崩解片，即使当其中的内芯具有差可成形性时也是如此。术语“口腔崩解片”是指在没有水的口腔中快速崩解的片剂。详细地，其是指当在人口腔中或装置中进行实际崩解试验时，其内芯和外层在60秒内、优选45秒内、或者甚至更优选30秒内崩解或分散的片剂。用于崩解试验的装置包括例如0DT-101(由ToyamaSangyoCo.,Ltd.制造)。在人口腔的实际崩解试验中，从将片剂放入口腔中至完成口腔崩解的时间测量为口腔崩解时间。在试验之后，接受者从其口腔中取出试验样品，并用清水清洗其口腔。本发明的片剂硬度是通过使用片剂硬度计(PORTABLECHECKERPC-30，由OkadaSeikoCo.,Ltd.制造)测量沿直径方向压碎片剂所需的力给出的。“绝对硬度”是使用获得的片剂硬度根据下式计算的。“绝对硬度”是通过用片剂硬度计测量的硬度除以纵向截面积(片剂直径(mm)X片剂厚度(mm))得到的值。绝对硬度(N/mm2)=硬度(N)/纵向截面积(mm2)在本发明中，本文使用的术语“具有合适的硬度和崩解性”指绝对硬度和口腔崩解时间的平衡良好。本文使用的术语“HDBI”为硬度和崩解平衡指数的缩写，并且是根据下式作为绝对硬度和口腔崩解时间的平衡的指数计算的。值越大意味着硬度和崩解性的平衡越优良。详细地，本发明的口腔崩解片具有的HDBI值为0.15或更大，优选0.2或更大，更优选地0.25或更大，并且甚至更优选0.3或更大。HDBI(N/mm2·sec)=绝对硬度(N/mm2)/口腔崩解时间(sec)在本发明中，“宽的可接受的压制力范围”指在制备具有合适的硬度和崩解性的口腔崩解片中在压片(tableting)过程中，压缩力的范围宽，即在不同压缩力能够引起极小的硬度和崩解性变化。如果在制备口腔崩解片中压缩力范围窄，则可能必须改变每个片的压缩力，或者在压片过程中重新改变压缩力。另外，担心产品不能实现良好的硬度和崩解性平衡。因此，考虑到片剂的工业生产，重要的是设计具有宽的可接受压缩力的配方，也就是说即使当改变压缩力时硬度和崩解性的变化也极小。在包含差可成形内芯的压制包衣的口腔崩解片中，其硬度和崩解性只取决于外层的配方，因而与单层口腔崩解片(一般的口腔崩解片)或包含可成形内芯的压制包衣的口腔崩解片相比，很难实现良好的硬度和崩解性的平衡。即使实现了良好的硬度和崩解性之间的平衡，将压缩力控制在宽的可接受范围也是相当困难的。通常，可以根据下式计算孔隙率片剂的孔隙率(%)=(l-fft/(pXV))XlOOP片剂的真密度(mg/mm3)，V:片剂的体积(mm3)，Wt:片剂的重量(mg)。在本发明中，可以根据下式计算外层的孔隙率外层的孔隙率(%)=(l-fft/(PΧ3·14XD2XT))XlOOP外层的真密度(mg/mm3)，D:外层(下部)的半径(_)，T:外层(下部)的厚度(mm)，Wt:外层(下部)的重量(mg)。在本发明中，按如下所述计算内芯的厚度。通过数字卡尺(MitutoyoCo.，Ltd.制造)测量整个片的厚度。沿直径将该压制包衣片分开，使用数字显微镜(VHX-500，由KeyenceCo.,Ltd.制造)分析截面表面，并测量外层的上部和下部的厚度。内芯的厚度(mm)=整个片的厚度(mm)—外层的上部和下部的厚度之和(mm)在本发明中，术语“内芯厚度的比例”指内芯的厚度占整个片的厚度的比例，即在与片剂侧面平行的横截面积中内芯厚度的比例。在内芯厚度的比例取决于分开位置的情形下，在整个截面表面中最高比例被定义为“内芯厚度的比例”。内芯厚度的比例(%)=内芯的厚度(mm)/整个片的厚度(mm)X100在本发明中，与不含内芯的一般片剂相比，优选降低外层的孔隙率以增加硬度。外芯的孔隙率通常为1至40%，优选1至30%。本发明进一步在下文中进行阐述。(1)外层(a)微晶纤维素本文使用的作为外层必需成分的微晶纤维素不限于任何特殊微晶纤维素，只要其可以是口服给予的。从口腔感觉方面而言，用作起始原料的微晶纤维素的优选平均粒度为150μπι以下，更优选130μπι以下，甚至更优选120μπι以下，因为通过使用大平均粒度的微晶纤维素制备的制剂在口腔崩解之后在口腔中产生沙粒感觉。从硬度、崩解时间和可接受的压缩力范围方面而言，本文使用的微晶纤维素的含量通常为外层总重量的5至80wt%，优选9至70wt%，更优选20至50wt%。本文使用的微晶纤维素的实例包括CE0LUS(PH-101,PH—102,PH—301，PH—302,PH—F20J,KG—800，KG—1000，ST—02:由AsahiKaseiChemicalsCo.,Ltd.制造)、和AVICEL(PH-101,PH-102,PH-301，PH-302,FD-101,FD-301,FD-F20:由FMCBioPolymerCo.,Ltd制造)。本文使用的微晶纤维素可以是它们中的任一种或它们中的两种或更多种的组合。(b)无机赋形剂本文使用作为外层必需成分的无机赋形剂包括磷酸氢钙、碳酸镁、硅酸镁、氢氧化镁、干氢氧化铝凝胶、氧化镁、合成硅酸铝、合成水滑石、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁(magnesiumaluminometasilicate)、硅酸铝镁、碳酸钙、沉淀碳酸钙、滑石、水合氧化铝镁(magnesiaaluminahydrate)、硅酸钙、干氢氧化铝和碳酸镁混合凝胶、氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀产物、氢氧化铝、碳酸钙和碳酸镁的共沉淀产物、以及氢氧化铝和硫酸铝钾的共沉淀产物。优选地，本文使用的无机赋形剂包括磷酸氢钙、碳酸镁、硅酸镁、氢氧化镁、干氢氧化铝凝胶、氧化镁、合成硅酸铝、合成水滑石和碳酸氢钠，更优选磷酸氢钙、碳酸镁、硅酸镁、氢氧化镁、干氢氧化铝凝胶、氧化镁和合成硅酸铝，甚至更优选磷酸氢钙、硅酸镁、干氢氧化铝凝胶、氧化镁、合成硅酸铝。上述中最优选的无机赋形剂为磷酸氢钙类，特别是磷酸氢钙(磷酸二钙)、无水磷酸氢钙(无水磷酸二钙)和磷酸二氢钙(磷酸一钙)。本文使用的无机赋形剂可以是其任一种或两种或多种的组合。从硬度、崩解时间和可接受范围的压缩力的方面而言，本文使用的无机赋形剂的量通常为外层总重量的10至80wt%，优选20至80wt%，更优选30至60wt%。(c)特定成分作为本发明外层的必需成分的特定成分的特征在于使用至少一种选自交聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲纤维素的成分。不含所述特定成分的压制包衣的口腔崩解片(如下所述)或含有不同于上述特定成分的增加崩解性的成分的压制包衣的口腔崩解片不能具有期望的效果，因为与不具有内芯的正常片剂相比，为了增加外层的硬度需要降低压制包衣的口腔崩解片外层的孔隙率。相反，我们发现当外层包含所述特定成分与微晶纤维素和无机赋形剂的组合时，可以实现期望的效果。(c-1)交聚维酮本文使用的交聚维酮不受特别限制，但是通常本文中可以使用符合日本药典(JapanesePharmacopoeia)的交聚维酮。从口腔感觉方面而言，用作起始原料的交聚维酮的优选的平均粒度为，但不限于，优选10至200μm,更优选10至150μm,并且甚至更优选10至100μm，因为通过使用具有大平均粒度的交聚维酮制备的制剂在口腔崩解之后在口腔中产生沙粒感觉。为了获得期望的粒度，可以使用例如气流磨或锤磨机任选地研磨交聚维酮。从硬度、崩解时间和可接受的压缩力范围方面而言，外层中使用的交聚维酮的含量通常为外层总重量的1至40wt%，优选1至30wt%，更优选1至20wt%，甚至更加优选1至10Wt%，最优选1至5Wt%。(c-2)淀粉本文使用的淀粉可以包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、小麦淀粉、甘薯淀粉、绿豆淀粉、木薯淀粉、和部分预胶化的淀粉，优选玉米淀粉。在本发明中，完全预胶化的淀粉由于其差的崩解性而不能应用。本文中使用的这些淀粉可以是它们中任一种或它们中两种或更多种的组合。从口腔感觉方面而言，淀粉的平均粒度为，但不限于，优选10至200μm，更优选10至100μm,并且甚至更优选10至50μm,因为通过使用大平均粒度的淀粉制备的制剂在口腔崩解之后在空腔中会产生沙粒感。为了获得期望的粒度，可以用例如气流磨或锤磨机任选地研磨淀粉。从硬度、崩解时间和可接受的压缩力范围方面而言，淀粉的含量为外层总重量的1至40wt%。淀粉的含量太高导致降低的流动性和差的压制生产率。因而，淀粉的含量通常为外层总重量的1至40wt%，优选1至30wt%，更优选1至20wt%，甚至更优选1至10wt%，最优选1至5wt%。(c-3)低取代羟丙基纤维素(L-HPC)本发明的低取代羟丙基纤维素中的取代度不受限制，只要其符合日本药典，通常该取代度为7.0至12.9%。从口腔感觉方面而言，用作起始原料的低取代羟丙基纤维素的平均粒度为，但不限于，优选10至200μm,更优选10至150μm，甚至更优选10至100μm，因为通过使用大平均粒度的低取代羟丙基纤维素制备的制剂在口腔崩解之后在口腔中产生沙粒感。为了获得期望的粒度，可以用例如气流磨或锤磨机任选地研磨低取代羟丙基纤维素。从硬度、崩解时间和可接受的压缩力范围方面而言，外层中使用的低取代的羟丙基纤维素的含量通常为外层总重量的1至40wt%，优选1至30wt%，更优选1至20wt%，甚至更加优选1至10wt%，最优选1至5wt%。(c-4)羧甲纤维素(CMC)本文中使用的羧甲纤维素不受特别限制，但是本文中可以使用符合日本药典的羧甲纤维素。从口腔感觉方面而言，用作起始原料的羧甲纤维素的平均粒度为，但不限于，优选10至200μm,更优选10至150μm，甚至更优选10至100μm,因为通过使用大平均粒度的羧甲纤维素制备的制剂在口腔崩解之后在口腔中产生沙粒感。为了获得期望的粒度，可以用例如气流磨或锤磨机任选地研磨羧甲纤维素。从硬度、崩解时间和可接受的压缩力范围方面而言，外层中使用的羧甲纤维素的含量为外层总重量的1至40wt%，优选1至30wt%，更优选1至20wt%，甚至更加优选1至10wt%，最优选1至5wt%。在上述特定成分中，其优选的实例包括交聚维酮、淀粉和低取代羟丙基纤维素；更优选交聚维酮和淀粉；并且甚至更优选交聚维酮和玉米淀粉。从硬度和崩解性平衡的方面而言，所述特定成分的最优选实例为交聚维酮。从硬度、崩解时间和可接受的压缩力范围方面而言，本文使用的特定成分的含量或特定成分的总含量通常为外层总重量的2至40wt%，优选2至30wt%，更优选2至20wt%，甚至更加优选2至10wt%，最优选2至5wt%。另外的制剂成分除了上述的成分之外，可以将另外的制剂成分加入到本发明的口腔崩解片的外层中。关于本发明中的“另外的制剂成分”，本文可以使用任何制剂成分，只要所述成分对片剂的硬度和崩解时间没有影响或影响很小，不对制剂带来任何问题。本文使用的另外的成分的实例包括其它填料、崩解剂、粘合剂、甜味剂、味道矫正剂/气味矫正剂、稳定剂、表面活性齐U、流态化剂(fluidizingagents)、抗静电剂、涂层剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“另外的制剂成分”的含量为外层总重量的0.01至25wt%，并且对应于片剂中这些另外成分的量减少上述必需成分各自的含量。润滑剂在本发明中，优选所述片剂在其外层中包含上述另外的制剂成分中的润滑剂。润滑剂的实例包括硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸的蔗糖酯、滑石、氢化油和macrogol。金属硬脂酸盐的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸铝等，在润滑剂中，硬脂酸、金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，是优选的。在配制过程之前润滑剂的平均粒度为0.5至50μm，优选1至30μm。润滑剂的含量通常为外层总重量的0.01至2.5wt%，优选0.01至2wt%，甚至更优选0.01至1wt%。在本发明中，可以通过外部润滑方法或内部润滑方法将润滑剂加入到所述制剂中。(2)内芯在本发明中，对内芯没有特别限制，只要该内芯具有良好的口腔崩解和分散性。本发明的外层可以赋予整个片足够的硬度，即使当片剂的内芯是差可成形的时，因而，本发明对于包含含有“具有差可成形性的粉末/颗粒材料”的内芯的片剂也是有效的。“具有差可成形性的粉末/颗粒材料”指包含具有差可成形性的粉末和/或粒状材料的粉末/颗粒材料，其也指不可能得到压制的物质，或得到具有极低硬度的压制的物质，即使压制成功。详细地，其是指当在4kN的压力将物质(50mg)压制成片(直径6mm)时，不可能得到压制的物质，或得到具有极低硬度(10N以下)的压制的物质，即使压制成功。从口腔感觉方面而言，本文使用的“具有差可成形性的粉末/颗粒材料”的平均粒度为，但不限于，通常3mm以下，优选1mm以下，甚至更优选300μm以下，最优选150μm以下。在本发明中，优选所述内芯包含活性成分，例如包括包含活性成分的功能性粒子(比如小胶囊和经包衣颗粒)；活性成分粉末；或混合的粉末或粒状材料，其通过将添加剂加入到包含活性成分的所述功能性粒子(比如小胶囊和经包衣颗粒)或活性成分粉末中以改善流动性、分散性和粘合性而制备。所述粒状材料可以通过流化床制粒、挤压法、干法压制和制粒法、旋转器制粒法(rotorgranulationmethod)、旋转器流化床制粒法、高速混合机制粒法和破碎制粒法(fracturinggranulationmethod)备。可以根据在例如JP3(1991)-130214A、JP2007-63263A、WO2005/055989和JP2002-332226A中描述的方法制备包含活性成分的功能性粒子。详细地，所述功能性粒子中的小胶囊包括例如该术语广义中的微胶囊，比如微胶囊、无缝胶囊(seamlesscapsules)、迷你软胶囊和微球。所述功能性粒子中的经包衣颗粒包括，例如聚合物包衣的颗粒、蜡包衣的颗粒、和糖包衣的颗粒。其还包括可能通过高压制片灭活的粒子，比如含酶颗粒。上述各种经包衣粒子包括，例如通过用包衣层包衣粒状粒子制备的颗粒、在它们的粒状粒子中包含芯的颗粒、和通过将在它们的粒状粒子中包含芯的颗粒包衣得到的颗粒；其设计为改善缓释、肠溶性、胃溶性、耐热性、耐光性、稳定性或苦味。在本发明中，术语“包衣的”或“包衣”包括用包衣材料包衣活性成分全部表面或一部分表面。作为用于该包衣的装置，可以提及普通的流化床制粒机(包括旋转器流化床制粒机、master流化床制粒机等)；为了抑制步骤中的粒子变大(coarsening)，优选装备有用于从侧面强迫循环的装置的改进的^irster流化床制粒机(例如，SPC，由POWREXCORPORATION制造，等等)，装有磨碎机构(筛网叶轮型、叶片定子型、交叉螺杆(cross-screws)、块料破碎机(lumpbreakers)等)的杂化流化床制粒机(例如，由POWREXCORPORATION制造的超细粒子包衣和制粒加工器SFP-01，等等)，和旋转式流化床制粒机(例如，由NARAMACHINERYCO.LTD.,制造的0MNITECS，等等)。作为用于喷雾干燥的装置，可以使用普通喷雾干燥器(由0KAWARACORPORATION制造，由0HKAWARAKAKOKICO.LTD.制造，由Yamato制造、由Niro制造等等)。用于制备上述功能性粒子的内芯材料包括，例如市售可获得的微晶纤维素球、蔗糖-淀粉球形颗粒、纯化的蔗糖球形颗粒、乳糖-结晶纤维素球形颗粒、D-甘露糖醇、无水i^SISIiCdibasiccalciumphosphateEmhydrate)、_美、fifiUi美·。活性成分在本发明的口腔崩解片中使用的活性成分不受特别的限制，只要所述活性成分起治疗和预防疾病的药物活性成分的作用且是可口服给药的。所述活性成分包括，例如营养强壮剂(alimentaryroborants)；解热镇痛抗炎药(antipyreticanalgesicantiphlogistics)；精神治疗剂(psychotropicagents)；安目民药(hypnotics)；角军痉药(antispasmodics)；中枢神经系统作用药(centralnervoussystemactingdrugs)；脑代Hf改善齐[J(cerebralmetabolismimprovingagents)；脑盾环改善齐[J(cerebralcirculationimprovingagents)；抗癒痫药(antiepileptics)；拟交感神经药(sympathomimetics)；消化药(digestants)；抗馈荡剂(antiulceragents)；促运动齐Ll(prokineticagents)；Jfl^Ll(antacids)；f真咳药(antitussiveexpectorants)；抗螺动剂(antimotilityagents)；止吐药(antiemetics)；呼吸刺激剂(respiratorystimulants)；HiWΓ豆长(bronchodilators)；Jjt(antiallergicagents)；？Ii^Ll(cardiacs)；Jjt失常(antiarrhythmicagents)；^1J(diuretics)；血管收缩剂(vasoconstrictor)；冠状血管扩张药(coronaryvasodilators)；血管舒张齐[J(vasodilatoragents)；周围血管扩张药(peripheralvasodilators)；抗高血月旨药(antihyperlipemicdrugs)；禾月旦药(cholagogues)；化疗齐[J(chemotherapeutics)；用于糖尿病并发症的药物(drugsfordiabeticcomplications)；骨质疏松症治疗药物(osteoporosistreatingdrugs)；抗风湿药(antirheumatics)；骨豁肌松弛药(skeletalmusclerelaxants)；痛风抑制齐Ll(goutsuppressant)；抗凝血药(anticoagulants)；抗月中瘤剂(antineoplasticagents)等。本文使用的活性成分可以是其盐或游离形式，只要其是药学可接受的。而且，其可以是溶剂化物的形式比如醇化物和水合物。此外，上述活性成分可以单独使用或以它们的两种或更多种的组合形式使用。当本发明中的内芯包含活性成分时，活性成分在内芯中的含量为，但不特别地限于，内芯总重量的0.1至100Wt%，优选1至95Wt%。在本发明中“活性成分在内芯中的含量”是基于通常用作药物的“药物活性成分”的形式，即，在药物是盐形式的情况下，其是基于该盐的量。而且，上述活性成分可以加入到外层中，加入程度是对最终制剂的硬度和口腔崩解时间没有影响或影响极小。(3)压制包衣的口腔崩解片的制备本发明的压制包衣的口腔崩解片可以使用能够制备压制包衣制剂的已知压片机制备。在其内芯中包含大量微胶囊样(microcapsule-like)功能性粒子的压制包衣的口腔崩解片可以使用W02005/097041等中公开的用于压制包衣制剂的压片机制备，或者使用用于制备具有差可成形内芯的压制包衣制剂的类似压片机或方法制备。本发明的实验室过程包括以下将上述成分(a)-(c)的混合物置于其直径与期望的内芯的直径相对应的冲模(die)中，并将该冲模轻轻振摇以使粉末表面(其为外层的下部)光滑。在该混合物上，放上适量的作为内芯成分的具有差可成形性的粉末/颗粒材料，使用手压机器以相对低的压力暂时压制成层的材料。将该暂时压制的物质以使外层的下部向下放置的方式同心置于冲压机(punch)上，该冲压机的直径与最终制剂的直径相对应。将冲模盖在其上，并将适量另外的上述外层成分的混合物(用于外层的侧面部分和上部)放在该暂时压制的物质上。最后将所述冲模和冲压机之间的组合物压制成片剂，以制备压制包衣的口腔崩解片。所述过程的另一个实例包括以下将上述成分(a)-(c)的混合物置于其直径与期望的片剂的直径相对应的冲模中，并使用手压机器以相对低的压力暂时压制。另外，将作为内芯成分的具有差可成形性的粉末/颗粒材料置于其直径与内芯的直径相对应的冲模中，并使用手压机器以相对低的压力暂时压制。将用于内芯的暂时压制的物质同心放置在用于上述外层的暂时压制的材料上。将冲模盖在其上，并将适量另外的上述外层成分的混合物放在暂时压制的物质上。最后将所述冲模和冲压机之间的组合物压制成片剂，以制备压制包衣的口腔崩解片。可以根据本领域中已知的方法，在压片之前，将外层的材料制备成颗粒。例如，可以根据上述方法，使用上述成分(a)-(c)的均勻混合物制备压制包衣的制剂。而且，在压片之前，将上述(a)-(c)的每种成分制粒，向制粒的成分的混合物中加入润滑剂，然后可以根据上述方法，使用获得的混合物制备压制包衣的制剂。此外，在压片之前，将上述(a)-(c)的每种成分的一部分制粒，向制粒的成分的混合物中加入成分(a)-(c)的其余部分和润滑齐U，然后可以根据上述方法，使用获得的混合物制备压制包衣的制剂。所述制粒方法包括，例如流化床制粒、挤压法、干法压制和制粒法、旋转器制粒法、旋转器流化床制粒法、高速混合/制粒法和破碎制粒法。⑷压制包衣的口腔崩解片如上所述制备的压制包衣的口腔崩解片是指可无水给药且在口腔中显示出快速崩解的制剂。详细地，本发明的口腔崩解片是指可主要由唾液在约60秒、通常45秒、优选30秒内口腔崩解的制剂。而且，本发明的口腔崩解片具有足够的硬度，而不会在制备过程或运输期间破碎或破裂。详细地，本发明的口腔崩解片的绝对硬度为1.5N/mm2以上，优选2.0N/mm2以上。作为本发明最终制剂的压制包衣的口腔崩解片的形状可以是，但不特别地限于，圆形片、圆形R-片(round-shapedR-tablet)、有角的圆形片(round-shapedtabletwithangularcorners)、各种不规则形状的片等等。本发明的圆形片、圆形R-片、和圆形斜切边缘片(round-shapedbevelededgetablet)的直径通常为5-16mm,优选7-10mm。在本发明中，“内芯的厚度的百分数”通常为10-90%，优选20-80%，更优选30_80%。而且，在本发明中，外层的厚度通常为0.3-1.5mm，优选0.4-1.0mm。在本发明中，内芯体积占最终制剂总体积的百分数为10-80%，优选20-70%。本发明的压制包衣的口腔崩解片应当满足口腔崩解性和足够在制造过程、分配过程和医疗实践设定处理等期间保持其作为制剂的形式的硬度。需要外层具有足够的硬度，因为本发明的特征在于本发明的制剂包含具有差可成形性的粉末/颗粒材料作为其内芯。另外，与没有芯的常规口腔崩解片的硬度相比较，需要更高的外层硬度。与常规片剂相比较低的外层孔隙率是优选的，从而可以获得足够的硬度。本发明的片剂的外层的孔隙率优选地为1-40%，更优选1至30%。实施例在下文中，本发明用下述实施例进行进一步阐述，但不应当解释为本发明限于所述实施例。除非另有说明，在实施例中使用的磷酸氢钙、玉米淀粉、硬脂酸镁、羧甲纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素球、微晶纤维素、交聚维酮和滑石是如下材料无水磷酸氢钙(GS由KyowachemicalCo.，Ltd.制造)、玉米淀粉((XX16)W:由NihonShokuhinKakoCo.,Ltd制造)、硬脂酸镁(lightandvegetative由TaiheiChemicalIndustrialCo.,Ltd.制造)、羧甲纤维素(NS-300:由GotokuChemicalCo.,Ltd制造)、低取代羟丙基纤维素(LH-21:由Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd制造)、微晶纤维素球(CELPHERECP-203:由AsahiKASEIChemicalsCo.,Ltd.制造)、微晶纤维素(CEOLUSPH-IOl或CE0LUSPH-301:由AsahiKASEIChemicalsCo.,Ltd.制造)、交聚维酮(KollidonCL:由BASFJapanLtd.制造，或PolyplasdoneXL-IO由ISPJapanLtd.制造)、滑石(由Hayashi-KaseiCo.,Ltd.制造)、赤藓醇(细粉由NikkenChemicalCo.,Ltd.制造)。实施例1-1至1-4所沭特定成分的研究<压制包衣的口腔崩解片的制备>根据表1-1中显示的配方制备了具有包含该表中显示的每种特定成分的不同外层的四种制剂。首先，将每个外层的成分混合。将每种组合物的一部分GOmg)置于冲模(直径6mm)中，轻轻地振摇该冲模以使粉末表面(其为外层下部)光滑。在该混合物上，放上50mg的作为内芯成分的微晶纤维素球(CELPHERECP-203)，然后，使用手压机器(油压机系统，由RIKEN制造)以低的压力(3kN)暂时压制该成层的材料。将该暂时压制的物质以使外层下部向下放置的方式同心置于冲压机(直径8mm)上。将冲模(直径8mm)盖在其上，并将另外的上述外层成分的混合物(用于外层的侧面部分和上部，140mg)放在暂时压制的物质上。最后将冲模和冲压机之间的组合物以10kN的压力压制，以制备期望的压制包衣的口腔崩解片。此外，通过在冲压机/冲模(直径6mm)中以4kN的压力仅仅压制本文使用的微晶纤维素球(CELPHERECP-203)制备的压制片(50mg)的硬度小于10N。表1-1.配方(mg)权利要求1.压制包衣的口腔崩解片，其具有包围内芯的外层，其中所述内芯具有的厚度占整个片的厚度的10至90%，并且所述外层包含(a)微晶纤维素，(b)无机赋形剂，和(c)一种或多种选自交聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素和羧甲纤维素的特定成分。2.权利要求1的压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯为具有差的可成形性的粉末/颗粒材料。3.权利要求1或2的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100wt%计，所述微晶纤维素(a)占5至80wt%。4.权利要求1至3中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100wt%计，所述无机赋形剂(b)占10至80wt%。5.权利要求1至4中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中以所述外层为100wt%计，所述特定成分(c)的总含量为1至40wt%。6.权利要求1至5中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述特定成分(c)为选自交聚维酮、淀粉和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。7.权利要求1至6中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述淀粉为玉米淀粉。8.权利要求1至7中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯具有的厚度为整个片的厚度的20至80%。9.权利要求1至8中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述外层中的孔隙率为1至40%。10.权利要求1至9中任一项的压制包衣的口腔崩解片，其中所述内芯包含活性成分。全文摘要本发明提供了具有合适硬度的干包衣的口腔崩解片。整个片剂崩解得非常好并且是特征在于包含内芯的药物制剂。所述制剂具有内芯和覆盖该内芯的外层。所述内芯的厚度为整个片剂厚度的10％－90％，并且所述片剂包含以下作为外层组分(a)结晶纤维素，(b)无机赋形剂，和(c)至少一种选自交聚维酮、淀粉、具有低取代度的羟丙基纤维素和羧甲纤维素的特殊成分。文档编号A61K31/426GK102458475SQ201080032989公开日2012年5月16日申请日期2010年5月19日优先权日2009年5月20日发明者池田友纪,落合康申请人:大日本住友制药株式会社