专利名称：局部柠檬酸盐抗凝剂透析方法
局部柠檬酸盐抗凝剂透析方法相关申请本申请要求2009年6月17日提交的美国临时申请No. 61/268，871和2010年I月8日提交的美国临时申请No. 61/335，546的权益。上述申请的全部教导以引用方式合并于此。
背景技术：
肾功能不全或肾衰竭，特别是终末期肾病引起机体丧失排除水和矿物质并排泄有害代谢物、保持酸碱平衡和将电解质和矿物质浓度控制在生理范围内的能力。如果肾脏的过滤功能未被替代，毒性尿毒症性废代谢物(包括尿素、肌酐和尿酸)积聚在机体组织内，这可以导致人死亡。
透析通常用于通过去除这些废物毒素和过量水而替代肾功能。在一种透析治疗一血液透析(HD)中，在血液透析机器中外部过滤掉患者血液中的毒素。来自患者的血液通过透析器，通过半透膜与大体积的外部供应的透析液分隔。通常，血液通过半透中空纤维内部，且透析液以相反方向在半透中空纤维外部流动。废物和毒素从血液中透析出来通过半透膜进入透析液，然后透析液被丢弃。在透析过程期间，患者的血液暴露于静脉插管、管道、排水室、集水管(header)、封装化合物(potting compound)和透析膜。这些表面显示不同程度的血栓形成并可以引起血液凝结，特别是与血液在排水室中与空气的接触结合。所产生的血栓形成可能足够严重以引起体外回路的闭塞和故障。参见J. T. Daugirdas,P. G. Blake和T. S. Ing,Handbook ofDialysis, (2007)。防止血液凝结的一种方法是在透析治疗前不久或透析治疗期间向患者给予肝素。然而，肝素具有潜在的不良副作用，例如，瘙痒、过敏、骨质疏松症、高脂血症、血小板缺乏和过量出血。因此肝素不推荐给予由于胃肠损害(胃炎、消化性溃疡、血管发育不良)、最近的外科手术或心包炎而具有出血风险的患者。防止血液凝结的另一种方法是局部柠檬酸盐抗凝(RCA)，其可以单独使用或与给予肝素联合使用，且可潜在地减少肝素施用。已证实RCA减少补体活化、粒细胞和血小板的去粒和IL-Ib的释放，因此提高体外回路的生物相容性。Bohler J. , Schollmeyer P.，Dressel B. ,Dobos G. ,Horl W. H. !Reduction of granulocyte activation during hemodialysis with regional citrate anticoagulation :dissociation of complementactivation and neutropenia from neutrophil degranulation. J Am Soc Nephrol7 :234-241. 1996 ；Gabutti L.，Ferrari N.，Mombelli G.，Keller F.，Marone C Thefavorable effect of regional citrate anticoagulation on interleukin-lbetarelease is dissociated from both coagulation and complement activation.JNephrol 17 :819-825. 2004 ；Gritters M.，Grooteman M. P.，Schoorl M.，Schoorl M.，Bartels P. C, Scheffer P. G.，Teerlink T.，Schalkwijk C. G.，Spreeuwenberg M.，NubeM. J. Citrate anticoagulation abolishes degranulation ofpolymorphonuclear cellsand platelets and reduces oxidative stress during haemodialysis. Nephrol DialTransplant 21 :153-159. 2006。也证实透析器中RCA的实际抗凝效果好于未分级肝素和低分子量肝素。Hofbauer R. , Moser D. , Frass M. , Oberbauer R. , Kaye A. D. , Wagner O.，Kapiotis S. , Druml ff. Effect of anticoagulation on blood membrane interactionsduring hemo dialysis. Kidney Int 56:1578-1583. 1999。新近,肝素成本的急剧上升进一步刺激了对于RCA作为替代抗凝方式的兴趣。局部柠檬酸盐抗凝(RCA)在血液透析中的应用通常包括血液透析仪前的柠檬酸盐输注、透析后的钙输注和不含钙透析液的使用。通过将柠檬酸盐输注入动脉管路而产生的极低离子钙(iCa)水平阻止体外回路中的凝结，但在血液重新进入患者系统循环之前必须在静脉管路中再次提高。必须小心地平衡柠檬酸盐输注和钙输注从而避免患者系统的低血钙或高血钙。参见2009年10月16日提交的美国专利申请No. 12/580,803。这需要密切监测系统iCa水平，其通常通过贯穿整个透析治疗的重复抽血和iCa测定来实现。这是一个人工和材料密集的过程。通过使用含有钙和柠檬酸盐(Citrasate 柠檬酸盐透析液)的商购透析液提供 在不需要柠檬酸盐输注和钙输注的情况下的无肝素抗凝的尝试导致在一个研究中10个案例中的2例发生血液透析器的凝结。Dittrich等· J Am Soc Nephrol 19 (2008), 461 A页,摘要F-P01576。这表明单独的Citrasate .朽1檬酸盐透析液不能提供足够的抗凝,这可归因于沿着中空纤维的iCa浓度不低于充分抗凝所需的水平。因此，需要减少或消除上述问题的在患者的透析治疗期间防止血液凝固的方法。发明简述本发明一般涉及在患者血液透析中组合使用柠檬酸盐输注和含有柠檬酸盐和钙的透析液。这种组合使得能够在体外透析回路中充分抗凝，同时透析液中的钙降低或消除了透析后钙输注的需要。在一个实施方式中，进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透析的方法包括使来自患者的血液流过体外回路并流回患者体内，所述体外回路包括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器。所述方法还包括使含有钙和柠檬酸盐的透析液流过透析器的透析液室并将足够量的柠檬酸盐引入透析器上游的患者血液从而降低患者血液在体外透析回路中的凝结，由此透析患者的血液。在某些实施方式中，透析液中所含的钙量足以明显减少或消除对于需添加到透析器下游的患者血液中的钙的需求。在一些实施方式中，所述柠檬酸盐可以是柠檬酸钠。在其他实施方式中，所述柠檬酸盐可以是异柠檬酸钠。在某些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤可以包括柠檬酸盐的量向下调节的时间段，从而与柠檬酸盐的量向上调节的时间段交替。在一些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤可以是计算机控制的，包括使用处理器来计算确定患者透析治疗期间的一种或多种柠檬酸盐的量，所述处理器连接在患者和透析器之间。在某些实施方式中，所述方法还可以包括在所述量向下调节的时间段期间冲洗透析膜的步骤。所述透析膜可以用选自下组的液体冲洗含碳酸氢盐的透析液、含乳酸盐的透析液、含醋酸盐的透析液、含钙透析液、含钙和柠檬酸盐抗凝剂的透析液、葡萄糖溶液和盐水。在一些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤之后可以是将肝素引入体外透析回路的步骤。在另一个实施方式中，所述方法还可以包括预测透析治疗中任一点或透析后的患者血液的全身离子钙的浓度。在一些实施方式中，使用数学模型实现患者血液中全身离子钙浓度的预测。使用数学模型可以包括采用柠檬酸盐产生和代谢来确定由此产生的柠檬酸盐和钙平衡、测定由再循环所引起的柠檬酸盐和钙浓度变化、测定所需的透析器前柠檬酸盐浓度和所获得的柠檬酸盐和钙浓度、测定透析液组成、测定扩散和对流的透析器流以及测定透析器后柠檬酸盐和钙浓度。在一些实施方式中，使用数学模型可以产生初步的预测透析后全身离子钙浓度。所述方法还可以包括用统计学方法修正初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度，从而提供最终的预测透析后全身离子钙浓度。用统计学方法修正初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度可以包括基于浓度将患者的甲状旁腺激素(PTH)水平或碱性磷酸酶(AP)水平分成至少两个PTH或AP水平类别(例如，三分位数(tertiles))，并基于患者的PTH或AP水平的类别、透析治疗时间和初步的预测透析后全身离子钙浓度来评估透析后患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际浓度之间的差异，从而获得对初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度的修正。透析后患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际浓度之间的差异可以通过使用多元线性回归模型来确定，所述线性回归模型包括患者的PTH或AP水平的类别、透析治疗时间和初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度。在一些实施方式中，引入的透析液中的柠檬酸盐和柠檬酸盐可以独立地选自朽1檬酸钠和异朽1檬酸钠。 在某些实施方式中，评估患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际浓度之间的差异可以在透析期间的任何时间点进行，并包括评估由初步的预测全身离子钙浓度减去实际测得的全身离子钙浓度而获得的预测误差和透析耗费时间之间的关系的斜率，以及用目的时间点的透析耗费时间乘以所述斜率。预测误差斜率可以采用多元线性回归模型来评估，所述线性回归模型包括患者的PTH或AP水平的类别(例如，三分位数)以及初步的预测透析后患者血液中全身离子钙浓度作为预测变量。在又一个实施方式中，对患者透析血液中柠檬酸盐和钙浓度建模的方法包括计算机执行的以下步骤测定血液从患者流过体外透析回路并从体外透析回路流回到患者的流速，所述体外透析回路包括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器，测定透析液通过透析器的透析液室的流速，所述透析液包括预定量的钙和预定量的柠檬酸盐，以及计算待引入透析器上游血液中的柠檬酸盐抗凝剂的量，使得透析器上游的离子钙减少到足够小从而降低流动血液凝结的浓度。所述方法还可包括计算患者血液中离子钙的血清浓度，以及计算患者血液中柠檬酸盐的浓度。在一些实施方式中，计算待引入的柠檬酸盐抗凝剂的量包括通过对于给定患者计算地测定当柠檬酸盐量向下调节的特定时间段，以及柠檬酸盐的量向上调节的交替时间段。在某些实施方式中，在患者的透析治疗期间使用所述方法。所述方法还可以包括通过测定整个完全透析循环内患者所需的钙质量平衡、计算透析过程中的钙质量平衡并调节待引入血液中的柠檬酸盐的量，在患者使用包括含有钙浓度的透析液的透析器进行透析治疗的时间段内相对于患者的透析间钙摄入将患者的透析内钙质量平衡维持或调节至所需水平。所述方法可以进一步包括调节透析液中离子钙的量，和调节透析液中柠檬盐液的量。本发明具有许多优点，包括潜在地消除肝素抗凝的众所周知的负面效应(例如肝素药物副作用，以及增加的出血风险)，并解决了经典RCA的关键缺点。例如，由于可以不需要独立的钙输注，因此也不需要独立的输注泵，这使得较之本领域目前使用的RCA而言，RCA的成本降低和人力减少。全身iCa的频繁监控以及随后的钙输注速率的调节也可潜在地废除，这消除了设备故障和用户失误的可能性，使得患者安全性得到改善。
上文内容将从以下如附图所示的本发明示例实施方式的更具体的描述而变得明显，其中不同附图中相似的附图标记表示相同部分。所述附图不必按比例缩减，相反其重点应放在阐明本发明的实施方式。图I是本发明使用的体外透析回路的示意图。图2是患者的离子钙浓度(左手坐标)作为透析治疗期间所耗费时间的函数的图，所述透析治疗包括所示的柠檬酸盐流速的调节(右手坐标)。图3A是本发明基本的局部柠檬酸盐抗凝模型组分和相应的关键计算的顶层概述。 图3B是根据本发明预测患者血液中全身离子钙浓度的计算机执行的数学模型的流程图。图3C是实施本发明方法的计算机仪器的方框图。图4A-D是预测的全身iCa(mmol/L)作为测定的全身iCa的函数的曲线图以及相应的 Bland-Altman 图。图5A-B是对患者的十七次透析治疗,预测的全身iCa(mmol/L)减去测定的全身iCa作为血液透析开始后时间(分钟)的函数的曲线图；图5A结果由碱性磷酸酶(AP)的三分位数分类；图5B结果由PTH浓度的三分位数分类。不与该组其余部分聚类的高AP和高PTH三分位数的一次治疗是使用含有2. 5mEq/L钙浓度的透析液的一次治疗，其与使用3. OmEq/L的所有其他治疗相比。图6是对患者的十七次血液透析治疗，预测的全身iCa减去结束时实际(测定)的全身iCa的图，比较天然模型和使用多元线性回归的两种模型(MLR1和MLR2)的预测准确性。粗线表示模型的平均值。细虚线表示预测和测定的透析结束时全身iCa之间的零差
巳图7是通过本发明方法使用基于患者的PTH或AP水平的类别、透析治疗时间和初步预测的透析后全身离子钙浓度的统计学修正来预测患者透析后全身离子钙浓度的流程图。图8是预测误差(初步预测的全身iCa减去实际测定的全身iCa)和透析耗费时间之间关系的斜率的假设实例的图，其用于评估治疗期间任何时间点的预期的预测误差。图9是通过本发明方法使用基于患者的PTH或AP水平的种类和初步预测的透析后全身离子钙浓度的统计学修正来预测患者透析后全身离子钙浓度的流程图。图10是预测的全身iCa减去实际(测定)的全身iCa作为由图9所示模型获得的透析期间耗费治疗时间的类别的函数的图。发明详述参考图1，在一个实施方式中，进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透析的方法包括通过体外回路使血液从患者流出并流回患者，所述体外回路包括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器101。半渗透性透析膜可以以多种构型排列，例如，由聚合物(例如聚砜)制成的空心纤维束。通过体外透析回路的血液流速可以为约lOOml/min到约1000ml/min,优选约 400ml/min 到约 500ml/min。所述方法还包括优选以逆流方式使含有钙和柠檬酸盐的透析液120流过透析器101的透析液室。透析液120所含的钙量足以减少对需增加到透析器下游的患者血液中的钙的需要，包括消除添加的钙的需要。含有钙和柠檬酸盐的可商购的透析液是Citrasate 柠檬酸盐透析液。参见2003年8月26日授权的Callanan等的美国专利No. 6，610, 206和2004年4月I日以U. S. 2004/0060865公开的Callanan等的美国专利申请No. 10/606，150。本发明方法还包括将足够量的柠檬酸盐(在103处)引入透析器101上游的患者血液从而降低患者血液在患者血液经其进行透析的体外透析回路中的凝结。被引入患者血液中的柠檬酸盐103可以是与存在于透析液中的柠檬酸盐相同的柠檬酸盐，或其可以是不同的柠檬酸盐。柠檬酸盐的实例是柠檬酸钠和异柠檬酸钠。参见2002年4月9日授权的Ranby的美国专利No. 6，368，785。柠檬酸盐与钙复合，降低患者血液中的离子钙浓度，防止血液凝结。传统的局部柠檬酸盐抗凝中透析器前(柠檬酸盐输注后)的目标离子钙浓度为约O. I到约O. 4mmol/L(0. 2到约O. 8mEq/L)。本发明描述的方法使得离子钙浓度能够更高， 特别是当与减少的肝素(例如，标准肝素剂量的约50%)结合时，例如，最高达约O. Smmol/L (I. 6mEqL)。透析液120可以包含约O. 5到约5mEq/L，优选约2到约4mEq/L的柠檬酸盐，和约I到约5mEq/L，优选约2到约4mEq/L的钙。可商购的合适的柠檬酸盐溶液的柠檬酸钠浓度约为O. 136M(4% ) ο本发明描述的方法通过一个或多个计算机工作站50或计算机网络用计算或数学模型由计算机控制，以下将进一步说明。简言之，计算机50基于检测(监控)的输注曲线(如下所述)、计算的柠檬酸盐和钙浓度(透析之前和之后，再循环后，等)、血液流速和输入计算机50或由计算机50获得的透析液流速来控制柠檬酸盐输注103和钙输注105。参考图2，在某些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤包括柠檬酸盐的量向下调节的时间段，与柠檬酸盐的量向上调节的时间段交替。患者的血清(全身)离子钙水平在使用局部柠檬酸盐抗凝的透析治疗期间下降，但如图2所示，在明显减少柠檬酸盐引入(输注)后，离子钙水平快速恢复(例如，在几分钟内)，取决于患者的离子钙缓冲能力。所述方法能用于全身iCa水平倾向于朝向安全阈值下降的患者。在这种情况下，可以使用各种形式的柠檬酸盐输注曲线(一个例子显示于图2)，从而允许全身iCa浓度的间断(部分)的恢复，同时在整个治疗过程内仍保持充分抗凝。柠檬酸盐输注的短暂中断不会立即导致体外回路的凝结。这种曲线可以采取任何特定形式，例如包括，以不同斜率逐渐变化，或开-关模式，或图2显示的模式，其中柠檬酸盐流速在约425ml/hr到约100ml/hr之间反复调整。在这些实施方式中，所述方法可以包括例如在量向下调节的时间段期间冲洗透析膜的步骤。使用上述柠檬酸盐曲线提供改善的全身iCa稳定性，但可能在低柠檬酸盐输注速率周期期间造成体外回路的凝结风险增加。在这些时间段中体外回路的血液侧的手工或优选自动冲洗可用于降低这种凝结风险。可以一次或反复使用这种冲洗。透析膜可以用例如选自下组的液体冲洗含碳酸氢盐的透析液、含乳酸盐的透析液、含醋酸盐的透析液、含钙透析液、含钙和柠檬酸盐的透析液、盐水、葡萄糖溶液和含钙溶液。在优选的实施方式中，入口透析液的转向流可用于冲洗体外回路的血液侧。或者，冲洗溶液可以来自独立的来源。选择冲洗溶液的流速以使其不超过体外回路可允许的压力。一个具体实施方式
包括在冲洗期间降低血液流速，平行地增加冲洗溶液的流速，以使血液/冲洗溶液混合物构成冲洗溶液的较大部分，同时仍然不超过体外回路可允许的压力。透析领域的技术人员可以认识到转向冲洗体积不需要通过超滤除去。或者冲洗过程可以临时地包括使血液绕过透析器，例如通过使用两个四通阀，并用冲洗溶液冲洗透析器的血液侧而不由此稀释患者的血液。在一些实施方式中，引入柠檬酸盐的步骤可伴有将肝素引入体外回路中的步骤。肝素可作为动脉管路中的恒定输注通过例如使用泵来添加，或通过将一定量肝素注射(大丸剂(bolus))体外回路的动脉管路或静脉管路来添加。待引入体外回路中的目标肝素量可以为小于约1500单位，优选小于约1000单位，这显著小于通常用于透析治疗的3000-5000单位，从而降低或消除肝素的不良副作用，包括在透析期间和透析后降低全身抗凝(即患者血液中的抗凝)，并产生显著的成本节约。在另一个实施方式中，所述方法还可以包括预测患者血液中全身离子钙的浓度。在一些实施方式中，使用数学模型(例如图3A所示的一个模型)实现患者血液中全身离子钙浓度的预测，其中所述步骤(sys、l、2、J、3-5)标记为与图I所示标记对应。使用数学模型可以包括利用柠檬酸盐产生和代谢来确定由此产生的柠檬酸盐和钙平衡、测定由再循环 所引起的柠檬酸盐和钙浓度变化、测定所需的透析器前柠檬酸盐浓度和所获得的柠檬酸盐和钙浓度、测定透析液组成、测定扩散和对流的透析器流以及测定透析器后柠檬酸盐和钙浓度。在一些实施方式中，所述数学模型用于产生初步的预测透析后全身离子钙浓度。预测透析后患者血液中全身离子钙浓度的方法是Kozik-Jaromin所做工作的扩充。J. Kozik-Jaromin,Citrate kinetics during regional citrate anticoagulation inextracorporeal organ replacement therapy,Internal Medicine IV,Nephrology 2005。该方法的七个主要组成部分以示意性地在图I和3A中说明，并在下文中描述。Sys.全身柠檬酸盐(Ci)产生、柠檬酸盐代谢和所获得的柠檬酸盐和钙平衡的计笪
οa)假设平均产生速率为240mg/24h来计算Ci产生。b) Ci 代谢:CCi(t) = C0 · e七,其中 k = 0. 0145min_1oc)假设单离子环境，使用以下离解常数计算溶质平衡(Ca++、蛋白结合的Ca、游离Ci、CaCi 复合物):KGaGi(对于 CaCi 复合物)=0. 776mmol/L ;KGaP (对于 Ca-蛋白结合)=11mmol /I, ηI、由通路再循环引起的柠檬酸盐和钙浓度变化的计算。2、实现目标透析器前离子钙浓度所需的透析器前Ci浓度的计算a)根据蛋白浓度和每分子白蛋白12个结合位点计算的钙的蛋白结合位点的浓度(Cb);b)Ccil = [- (CcaJ 3_ (CcaJ2 -Kcaci-(Cca++)2 -Kcap- (Cca++)2 -Cb+ (CCa++)2 *CCaT-CCa++ *KCaCi *KCaP-Kcaa · CB+Cca++ · KCaCi · CCaT+CCa++ · KCaP · CCaT+KCaCi · KCaP · CCaT] / [ (CCa++) +CCa++ · KCaP]J、扩散和对流的透析器溶质流量的计算,假设KoAca—游离=603mL/min ;KoACi—游离=337mL/min ；KoAcaci = 337mL/min。参见 Kozik-Jaromin。3、根据跨膜质量平衡和溶质分布体积变化计算透析器后溶质浓度。如步骤3计算
溶质平衡，且cCi—游离=C总Ci-cCaCi。
4、计算Ca替换后的溶质浓度a)总Ca，总Ci，Ca结合位点自明的(根据体积膨胀)b)
权利要求
1.进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透析的方法，包括 a)使来自患者的血液流过体外透析回路并流回患者体内，所述体外透析回路包括具有半滲透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器； b)使含有钙和柠檬酸盐的透析液流过透析器的透析液室；和 c)以足够量将柠檬酸盐引入透析器上游的患者血液以降低体外透析回路中患者血液的凝結， 从而所述患者血液被透析。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述透析液所含的钙量足以减少对需添加到透析器下游的患者血液中的钙的需求。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述柠檬酸盐包括柠檬酸钠。
4.根据权利要求I所述的方法，其中所述柠檬酸盐包括异柠檬酸钠。
5.根据权利要求I所述的方法，其中引入柠檬酸盐的步骤包括柠檬酸盐的量向下调节的时间段，从而与柠檬酸盐的量向上调节的时间段交替。
6.根据权利要求I所述的方法，其中所述引入柠檬酸盐的步骤是计算机控制的，包括使用处理器来计算确定患者透析治疗期间的一种或多种柠檬酸盐的量，所述处理器连接在所述患者和所述透析器之间。
7.根据权利要求5所述的方法，还包括在所述量向下调节的时间段期间冲洗透析膜的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述透析膜用选自下组的液体冲洗含碳酸氢盐的透析液、含乳酸盐的透析液、含醋酸盐的透析液、含钙的透析液、含钙和柠檬酸盐抗凝剂 >的透析液、葡萄糖溶液和盐水。
9.根据权利要求I所述的方法，其中所述引入柠檬酸盐的步骤之后是将肝素引入体外透析回路的步骤。
10.根据权利要求2所述的方法，还包括预测患者血液中全身离子钙的浓度，从而评估全身离子钙浓度对于患者的安全性。
11.根据权利要求10所述的方法，其中预测患者血液中全身离子钙的浓度通过使用数学模型来实现。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述数学模型包括 i)利用朽1檬酸盐产生和代谢来确定产生的朽1檬酸盐和平衡； ii)測定由再循环所引起的柠檬酸盐和钙浓度的变化； iii)測定所需的透析器前柠檬酸盐浓度和所产生的柠檬酸盐和钙浓度； iv)测定透析液组成； v)测定扩散和对流的透析器流；以及 vi)測定透析器后柠檬酸盐和钙浓度。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括使用数学模型来产生初步预测的透析后全身离子钙浓度。
14.根据权利要求13所述的方法，还包括用统计学方法修正初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度，从而提供最終预测的透析后全身离子钙浓度。
15.根据权利要求14所述的方法，其中用统计学方法修正初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度包括 1)基于甲状旁腺激素(PTH)浓度将患者的PTH水平分成至少两类PTH水平；和 2)基于患者的PTH水平的种类、透析治疗时间和初步预测的透析后全身离子钙浓度，来评估患者血液中全身离子钙的初步预测的透析后浓度与实际的透析后浓度之间的差异，从而获得对初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度的修正。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述透析后患者血液中全身离子钙的初步预测浓度和实际浓度之间的差异，通过使用包括患者的PTH水平种类、透析治疗时间和的初歩预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度作为预测变量的多元线性回归模型来确定。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少两类PTH水平是三分位数。
18.根据权利要求14所述的方法，其中用统计学方法修正初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度包括 1)基于碱性磷酸酶(AP)浓度将患者的AP水平分成至少两类AP水平；和 2)基于患者的AP水平的种类、透析治疗时间和初步预测的透析后全身离子钙浓度，来评估患者血液中全身离子钙的初步预测的透析后浓度和实际的透析后浓度之间的差异，从而获得对初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度的修正。
19.根据权利要求18所述的方法，其中測定患者血液中全身离子钙的初步预测的透析后浓度和实际的透析后浓度之间的差异包括，使用包括患者的AP水平的种类、透析治疗时间和初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度作为预测变量的多元线性回归模型。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述至少两类AP水平是三分位数。
21.根据权利要求14所述的方法，其中用统计学方法修正初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度在透析期间的任何时间点进行，并包括 1)基于甲状旁腺激素(PTH)浓度将患者的PTH水平分成至少两类PTH水平；和 2)评估透析治疗期间的任何时间点的患者血液中全身离子钙的初歩预测浓度和实际浓度之间的差异，从而获得对初步预测的患者血液中全身离子钙浓度的修正。
22.根据权利要求21所述的方法，其中患者血液中全身离子钙的初歩预测浓度和实际浓度之间的差异，通过评估由初步预测的全身离子钙浓度减去实际测得的全身离子钙浓度而获得的预测误差和透析耗费时间之间的关系的斜率，并用所述斜率乘以目标时间点的透析耗费时间来測定。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述预测误差斜率通过使用包括患者的PTH水平的种类以及初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度作为预测变量的多元线性回归模型来评估。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少两类PTH水平是三分位数。
25.根据权利要求14所述的方法，其中用统计学方法修正初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度在透析期间的任何时间点进行，并包括 1)基于碱性磷酸酶(AP)浓度将患者的AP水平分成至少两类AP水平；和 2)评估透析期间的任何时间点患者血液中全身离子钙的初步预测透析后浓度和实际浓度之间的差异，从而获得对初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度的修正。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述患者血液中全身离子钙的初歩预测浓度和实际浓度之间的差异，通过评估由初步预测的全身离子钙浓度减去实际测得的全身离子钙浓度而获得的预测误差和透析耗费时间之间的关系的斜率，以及用所述斜率乘以目标时间点的透析耗费时间来測定。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述预测误差斜率使用包括患者的AP水平的种类以及初步预测的透析后患者血液中全身离子钙浓度作为预测变量的多元线性回归模型来评估。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述至少两类AP水平是三分位数。
29.对患者的透析血液中的柠檬酸盐和钙的浓度建模的方法，所述方法包括计算机执行的以下步骤 a)測定来自患者的血液通过体外透析回路并返回到患者体内的流速，所述体外透析回路包括具有半滲透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器； b)測定透析液通过透析器的透析液室的流速，所述透析液包括预定量的钙和预定量的朽1檬酸盐；和 c)计算需引入透析器上游血液中的柠檬酸盐的量，以使得透析器上游的离子钙减少到足够小的浓度从而降低流动血液的凝结。
30.根据权利要求29所述的方法，还包括d)计算患者血液中离子钙的血清浓度的步骤。
31.根据权利要求30所述的方法，还包括e)计算患者血液中的柠檬酸盐浓度的步骤。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述柠檬酸盐抗凝剂包括柠檬酸钠。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述柠檬酸盐包括异柠檬酸钠。
34.根据权利要求29所述的方法，其中计算需引入的柠檬酸盐的量包括对于给定患者计算确定i)柠檬酸盐的量向下调节的时间段，和ii)交替的柠檬酸盐的量向上调节的时间段。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法在患者的透析治疗期间使用，且还包括通过i)测定完整透析循环中患者所需的钙质量平衡，ii)计算透析中的钙质量平衡，和iii)调节需引入血液中的柠檬酸盐的量，在患者使用透析器透析治疗的时间内将患者的透析中钙质量平衡維持或调节至相对于患者的透析间钙摄入的所需水平的步骤，所述透析器包括含有钙浓度的透析液。
36.根据权利要求35所述的方法，还包括iv)调节透析液中离子钙的量的步骤。
37.根据权利要求36所述的方法，还包括V)调节透析液中柠檬酸盐的量的步骤。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述柠檬酸盐包括柠檬酸钠。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述柠檬酸盐包括异柠檬酸钠。
全文摘要
本发明包括进行患者血液的局部柠檬酸盐抗凝剂透析的方法，包括使来自患者的血液流过体外回路并流回患者体内，所述体外回路包括具有半渗透性透析膜和围绕该膜的透析液室的透析器。该方法还包括使含钙和柠檬酸盐的透析液流过透析器的透析液室并将柠檬酸盐引入透析器上游的患者血液，从而患者血液被透析。所述方法还可以包括例如通过数学模型预测透析治疗中任一点或透析后患者血液中全身离子钙的浓度。所述方法还可以包括用统计学方法修正初步预测的患者血液中透析后全身离子钙浓度，从而提供最终预测的透析后全身离子钙浓度。
文档编号A61M37/00GK102802719SQ201080035484
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月17日 优先权日2009年6月17日
发明者P·科塔科, S·蒂伊森, N·W·莱文 申请人:弗雷泽纽斯医疗保健控股有限公司