专利名称：用于提高血小板水平的肽疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节血小板水平的组合物和方法。
背景技术：
血小板，也称为凝血细胞，是存在于哺乳动物血液中并介导血凝块形成和止血的无核细胞片段。另外，血小板释放生长因子在结缔组织的修复和再生中起重要作用并可以促进伤口愈合。血小板是巨核细胞(MK)的最终分化产物，巨核细胞又起源于骨髓的多能干细胞。虽然发现体液因素如血小板生成素(TPO)影响巨核细胞发育的不同细胞步骤，但以多能干细胞开始，以血小板结束的复合物突变、分化和定位过程尚未完全了解。血小板平均寿命为约5至10天，它们的生理血液水平正常为150，000至450，000/ UL0当患者的循环血小板水平下降到该生理范围以下时，接着会出现称为血小板减少 (症)的病况。这种病况通常与形成的止血栓子有缺陷和出血关联，其中出血的风险与血小板计数成反比。骨髓中血小板生成率降低，或血小板消耗、外周中血小板降解的促进，或异常血小板分配都会使血小板水平降低。例如，血小板减少(症)可能是由于抗体介导的血小板破坏或例如恶性浸润或化疗引起的骨髓衰竭造成的。药物干预在一些情况下是可能的，例如，在诸如免疫介导的血小板减少(其中免疫系统的组分靶向和破坏血小板)的情况下，指出了可以使用免疫抑制药物。但是，对于许多患者而言，唯一批准的治疗方案是血小板输注和骨髓移植。预防性输注要谨慎使用，因为它们可能会因反复使用因为形成血小板同种异体抗体而失去其效力。血小板输注的另外潜在风险包括感染、过敏反应、和溶血反应。在产量减小引起血小板功能障碍或血小板减少时，输注是为活动性出血或严重血小板减少(例如，血小板计数<10，000/μ L)的患者保留的。在由血小板功能障碍引起血小板减少的情况下，输注是为危及生命的出血或CNS出血保留的。因为TPO已被证明可以促进MK增殖和成熟以及血小板形成(Kaushansky等人， 1994)，所以已建议使用TPO治疗血小板减少。已报道，当向正常健康志愿者和癌症患者静脉施用重组人TPO时，它导致血小板计数在施用后5天开始剂量依赖性增大并在10 14 天后达到高峰。但是，早期血小板生成素类似物的临床试验已被终止，因为抗体与内源性血小板生成素交叉反应并导致继发血小板减少和出血(Junzhi等人，2001)。在某些条件下， TPO被建议作为维持疗法，而不用于诱导缓解。其它细胞因子如IL-I、IL-3、IL_6和GM-CSF已被证明对动物巨核细胞的产生起着作用，并在临床研究中表现出血小板生成活性。但是，每个要么表现出不可接受的毒性谱， 要么不能使血小板计数显著增大，这些细胞因子在治疗血小板减少中的进一步治疗应用已被终止。因此，显然存在未满足的作为血小板输注替代物，阻止和/或治疗血小板减少的有效药物的要求。
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趋化因子受体CXCR4是在各种各样的正常组织中表达的G-蛋白偶联受体，对胎儿的发育、造血干细胞的动员和幼稚淋巴细胞(naive lymphocyte)的运输起着重要作用 (Rossi和Zlotnik，2000)。趋化因子CXCL12 (也称为基质细胞衍生因子，或SDF-1)是CXCR4 的唯一天然配体。CXCL12在包括肺、肝、骨髓和淋巴结在内的多种组织中组成性表达。CXCL12与CXCR4的结合可活化多种调节细胞趋化、粘附、生存和增殖的细胞内信号传导通路和效应分子。例如，磷脂酰肌醇-3-激酶通路和丝裂原活化蛋白(MAP)激酶通路受CXCL12和CXCR4调节。已证明，成熟MK功能性地表达SDF-I受体，CXCR4。还发现，SDF-I体外诱导成熟 MK通过内皮细胞层迁移并增多它们的血小板生成。另外，给正常小鼠注射的腺-SDF-1，使该小鼠的血小板计数在3天后增大，而在7 10天后达到高峰，到28天时恢复正常(Lane 等人，2000)。本领域描述了包括CXCR4激动剂和拮抗剂在内的趋化因子受体调制剂的各种用途(Princen 等人，2005 ；Tamamura 等人，2005 ；US 7，169，750)。US 7，435，718 公开了用作 CXCR4拮抗剂，可用于治疗造血细胞如祖细胞或干细胞，促进细胞繁殖、自我更新、增殖或扩增的速率的某些SDF-I类似肽。US 7，435，718的公开内容揭示了，这些SDF-I类似物可以与另外的活性成分，尤其是ΤΡ0，一起配制或给药。美国专利公开第2007/0167459号公开了具有CXCR4调节活性的杂环化合物，特别是CXCR4拮抗剂。这些化合物被建议用于预防和和治疗各种疾病，尤其是癌性疾病，包括血小板减少症。该说明书也公开了这些化合物可以与选自包括TPO在内的大范围列表的另外药物或化合物一起使用。称为AMD3100的双环拉胺类(双螯环类，bicyclam)药物，最初作为抗HIV化合物被发现，可以拮抗方式特异性地与CXCR4相互作用。用AMD3100阻断CXCR4受体，可以动员造血祖细胞。PCT公开第W003/011277号涉及增强受试者的祖细胞和/或干细胞群体的方法，该方法通过施用CXCR4拮抗剂如AMD3100，任选地联合施用TPO来实现。AMD3100正在经受临床试验以评价它增加可用于移植的干细胞的能力，并指明(以商品名Mozobil)可与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联用从而将造血干细胞(HSC)动员到外周血中，以便采集和随后进行非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的自体造血干细胞移植。然而，如可以从 Mozobil产品说明书中判定的，这种药物的施用可能会导致血小板水平降低和血小板减少， 因此必须在Mozobil使用和血浆析离(Apheresis)期间监测血小板水平。因而，关于各种CXCR4激动剂和拮抗剂可能参与调制血小板水平方面的证据相互矛盾。T-140是14个残基的合成肽，其研制用作抑制HIV-I (X4-HIV-1)通过特异性结合到CXCR4上进入T细胞的特异性CXCR4拮抗剂(Tamamura等人，1998)。随后，研制了 T-140的肽类似物，其用作在纳摩尔浓度水平下具有抑制活性的特异性CXCR4拮抗肽(参见 Tamamura 等人，2003，WO 2002/020561 和 WO 2004/020462)。WO 2002/020561公开了 T-140的新型肽类似物和衍生物。‘561公开表明了，要求保护的肽是强有力的CXCR4抑制剂，表现出高的抗HIV病毒活性和低细胞毒性。WO 2004/020462公开了 T-140的另外的新型肽类似物和衍生物，包括4F-苯甲酰基-TN 14003 (SEQ ID NO :1)。‘ 462公开进一步公开了新型预防和治疗组合物以及利用T-140类似物治疗癌症和慢性类风湿性关节炎的方法。‘462说明书证明了，这些肽抑制包括乳腺癌和白血病细胞在内的癌细胞迁移的能力，和抑制体内转移形成的能力。该说明书进一步证明了对小鼠迟发型超敏反应和胶原诱导的关节炎，类风湿性关节炎动物模型的抑制作用。WO 2004/087068涉及治疗或预防CXCR4介导的病状的方法，该方法包含向宿主施用足以抑制表达CXCR4受体或其同源物的细胞中的CXCR4信号转导的量的CXCR4肽拮抗齐IJ，其中该CXCR4肽拮抗剂不是抗体或其片段。‘068公开公开了示例性CXCR4肽拮抗剂包括Τ140和Τ140衍生物，该病状包括癌症如乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和非小细胞肺癌。涉及CXCR4拮抗剂在癌症治疗中的用途的其它出版物包括，例如，WO 00/09152、US 2002/0156034 和 WO 2004/024178。本发明一些发明人的公开(Avniel等人，2006)公开了用Τ-140类似物阻断 CXCR4/CXCL12轴，可以使积累在真皮中的嗜酸性粒细胞显著减少和改善上皮化，从而显著地改善烧伤之后的皮肤恢复。随后，发现在某些条件下，Τ-140类似物的一些功能除了 CXCR4拮抗活性之外，还可以具有CXCR4超激动特性。本发明一些发明人的WO 2008/075369公开了包含具有CXCR4 超激动剂活性的Τ-140肽类似物的组合物，及其在调节造血系统的恢复，特别是治疗与骨髓损伤关联的病况中的治疗应用。本发明一些发明人的WO 2008/075370公开了包含具有 CXCR4超激动剂活性的Τ-140肽类似物的组合物，及其在癌症治疗中的用途。本发明一些发明人的WO 2008/075371公开了包含具有CXCR4超激动剂活性的Τ-140肽类似物的组合物， 及其在免疫治疗和接种中的新型治疗应用。现有技术没有公开或揭示，属于Τ-140类似物家族的CXCR4抑制剂肽可以特异性地促进体内血小板的产生，特别是这些肽可以增强TPO提升血小板计数的能力。长期以来需要对治疗和预防血小板缺乏有用的组合物和方法。能够迅速提高血小板计数，对控制需要它的受试者的出血有用的治疗药剂也将是有利的。
发明内容
本发明涉及用于提高血小板水平以及治疗和预防与血小板减少(症)及其症状关联的病况的组合物和方法。根据具体的实施方式，本发明可以用于控制或抑制血小板计数降低的受试者出血(症)。本发明部分地基于这一出人意料的发现，S卩，已知肽4F-苯甲酰基-ΤΝ14003 (4F-苯甲酰基-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2, SEQ ID NO 1)表现出相比已知血小板生成剂如血小板生成素(TPO)的模式特征在质量和数量上截然不同的增强血小板水平的模式。具体地，出人意料地发现，向人类受试者施用该肽，可以刺激血小板计数立即增大。另外，4F-苯甲酰基_ 4003在刺激健康C57B1 小鼠血小板生成方面的效力与TPO—样，甚至在提高血小板水平和减轻由化疗诱导的血小板减少方面的效力比TPO更强。而且，出人意料地发现4F-苯甲酰基_ 4003可以进一步刺激血液中血小板的产生和TPO诱导的骨髓中前体集落的产生。因而，出乎意料地发现本发明肽在调节凝血细胞水平方面具有有利的双重效应特征是血小板在施用几分钟内提升的瞬即效应，和进一步伴随着血小板生成增多的施用几天内的延长效应。
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本发明在一些实施例中提供了，如本文详细描述的以提高的效率和/或安全性使用对刺激血小板生成和/或它们的血液循环水平有用的4F-苯甲酰基-Tm4003及其类似物的组合物和方法。在本发明新型组合物和方法中使用的4F-苯甲酰基-Tm4003类似物(在本文也称为“本发明的肽”)是专利申请WO 2002/020561和WO 2004/020462中公开的结构和功能相关的肽，也称为“T-140类似物”，如下文详细描述的。根据第一方面，提供了提升需要它的受试者的血小板水平的方法，该方法包含向该受试者施用有效量的具有如SEQ ID NO :1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物以便提升所述受试者的血小板水平。在一种实施方式中，该方法用于提升所述受试者外周血中的血小板水平。在其它实施方式中，本发明方法可以有利地用于使血小板水平迅速增加，以便诱导血小板在几小时内提升，或者在其它实施方式中诱导血小板在施用的几分钟内提升。在一种具体实施方式
中，该方法以迅速的方式诱导所述受试者外周血中血小板显著提升。在另一种具体实施方式
中，所述提升发生在施用所述肽的一个小时内。血小板水平在一些实施方式中可以相比启动治疗之前它们的水平提升，或者在其它实施方式中相比在缺乏治疗的情况下它们的水平(例如，它们的预测水平或在对照受试者中的水平)提升。在一些实施方式中，本发明的组合物和方法可以用于治疗或预防与血小板计数减少或处于亚最佳状态关联的病况或症状。根据一些实施方式，本发明方法用于治疗或预防所述受试者的血小板减少(症)。在不同的实施方式中，该方法可以用于治疗或预防可能伴随着活动性出血或活动性出血风险的急性或慢性血小板减少的症状。在一种特定实施方式中，该血小板减少的特征为血小板计数小于20，000/μ L0在另一种特定实施方式中，该方法可以用于治疗特征为血小板计数小于10，000/μ L的严重血小板减少。在又一种特定实施方式中，所述受试者经受临床上的显著出血。在其它实施方式中，当拔牙、分娩、手术或其它侵入性外科手术需要快速或瞬时增大血小板计数时可以使用该方法。例如，当受试者患有血小板减少并在外科手术的M小时内(例如，手术之前的几个小时或几分钟、在外科手术期间或外科手术之后立即)开始施用所述肽时，可以使用该方法。在不同的实施方式中，该血小板减少可以选自与血小板破坏增加关联的血小板减少、与血小板隔绝(血小板挤伤扣留，platelet sequestration)增加关联的血小板减少、与血小板稀释(dilution)关联的血小板减少，和与血小板生成受损关联的血小板减少。在一种特定实施方式中，所述血小板减少与免疫性血小板破坏增加关联，例如，特发性血小板减少性紫癜或自身免疫性血小板减少。在另一种特定实施方式中，所述血小板减少与丙型肝炎病毒相关性肝硬化关联。在又一种特定实施例中，所述血小板减少可以与血小板生成受损关联，例如先天性低巨核细胞(无巨核细胞，amegakaryocytic)血小板减少(症)或血小板减少(症)伴烧骨缺如(thrombocytopenia with absent radii)。在另一种实施方式中，该血小板减少(症)与骨髓缺乏或抑制无关联。在又一种实施方式中，所述受试者患有与暴露于辐射或化疗关联的血小板减少(症)或有患有该血小板减少(症) 的风险。本发明肽可以单独或者与其它治疗药剂并行或相继地联合给予受试者，所述的其它治疗药剂包括但不限于抗癌药物、细胞因子、造血药、免疫调节药物以及凝结剂或抗凝齐U。可选地，将该肽与至少一种刺激血小板生成的细胞因子联合给予所述受试者，例如，该肽可以与血小板生成素或血小板生成素激动剂联合给药。根据某些实施方式，该方法可以用于增强所述受试者中血小板生成素诱导的血小板水平提升。在另一种实施方式中，该方法可以用于缩短所述受试者血小板减少的持续时间。在另一种实施方式中，所述肽可以与在别的情况下由于血小板减少或血小板减少风险而不能给予所述受试者的另外药物或物质(相继或并行联合)联合给药。本发明的肽可以单独或以包含该肽和至少一种药学可接受载体或赋形剂的药物组合物形式给予受试者。可选地，该肽可以以进一步包含至少一种刺激血小板生成的细胞因子的药物组合物形式给药。根据一些实施方式，本发明的肽在施用后不久提高血小板水平，因而对减轻或阻止受试者出血，特别是对易于因血小板缺乏出血的受试者出血有利。在另一个方面，提供了抑制需要它的受试者出血的方法，该方法包含向该受试者给予有效量的具有如SEQ ID NO 1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物，以便抑制所述受试者出血。在一种实施方式中，该方法用于缩短所述受试者的出血持续时间。在另一种实施方式中，该方法可以用于降低所述受试者的出血强度。在另一种实施方式中，所述受试者患有血小板减少(症)。在另一种实施方式中，所述受试者患有临床上的显著出血(症)。在另一种特定实施方式中，该受试者患有血小板减少(症)，并且所述肽的给药在外科手术的M小时内开始。在另一个方面，提供了包含有效量的具有如SEQ ID NO 1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物和至少一种刺激血小板生成的细胞因子，例如血小板生成素或血小板生成素激动剂作为有效成分的药物组合物。根据下面的描述和附图，本发明其它目的、特征和优点将变得明显。
MIA表明4F-苯甲酰基-Tm4003单独地和与血小板生成素联用使血液中的血小板水平增加。图IB表明4F-苯甲酰基-Tm4003单独地和与血小板生成素联用使集落形成细胞数目增加。图2表明一次注射的4F-苯甲酰基-TN 14003 (5mg/Kg)足以增加血液中的血小板水平。Ml表明一次注射的4F-苯甲酰基-TN 14003 (5mg/Kg)足以增大雄性和雌性小鼠血液中的血小板水平。Mi表明在用5FU处理之前给小鼠注射4F-苯甲酰基- i4003 (5mg/Kg) 5天，其中在5FU处理之后继续用4F-苯甲酰基_ i4003处理，这种处理增强了在用5FU处理之前和之后血液中的血小板水平。■表明在用5FU处理之前给小鼠注射4F-苯甲酰基_ i4003(5mg/Kg)5天，其中在5FU处理之后继续用4F-苯甲酰基_ i4003处理，这种处理增大了在用5FU处理之前和
8之后血液中的血小板水平，而在注射5FU后1天，用G-CSF单独或与4F-苯甲酰基- i4003 联用的处理对血小板水平没有影响。Ml表明在用5FU处理之前给小鼠注射4F-苯甲酰基- i4003 (5mg/Kg) 5天，其中在5FU处理之后继续用4F-苯甲酰基_ i4003 (5mg/Kg)处理，这种处理增强了在用5FU 处理之前和之后血液中的血小板水平，而在5FU处理之前施用TPO (0. 5 μ g/小鼠)3天的处理不如用4F-苯甲酰基_ i4003处理。ai表明为人类患者注射4F-苯甲酰基- i4003 (0. 9mg/Kg)可以刺激该患者血液中血小板数目立即增加(图7A-患者1、图7B-患者2)。
具体实施例方式本发明涉及新型组合物和方法，其中T-140类似肽用于刺激CXCR4-介导的血小板生成和用于提升血液中的血小板水平。本发明涉及新型T-140类似肽的治疗应用。本发明首次公开了 4F-苯甲酰基_ i4003(SEQ ID NO :1)，其属于T-140肽家族的已知CXCR4抑制剂，可以立即或在相继注射之后介导刺激健康C57bl小鼠以及血小板减少小鼠和人的血小板生成和血糖水平的独特模式。另外，本发明首次公开了 T-140类似物可以单独地或与血小板生成素(TPO)联用刺激血小板生成，因而适合于与刺激血小板生成素受体c-MPL的TPO或其类似物，如罗米司亭(Romiplostim) (AMG-531)和艾曲波帕(eltrombopag) (SB-497115)联合使用。因而，根据本发明的第一方面，提供了提高有需要的受试者血小板水平的方法，该方法包括向所述受试者给予包含具有如SEQ ID NO :1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物的治疗药剂。在另一个方面，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者血小板减少的方法，该方法包括向所述受试者给予包含具有如SEQ ID NO :1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物的治疗药剂。在另一个方面，提供了增强有需要的受试者中血小板生成素诱导的血小板水平提升的方法，该方法包括向所述受试者给予包含具有如SEQ ID NO :1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物的治疗药剂，其中用血小板生成素或血小板生成素激动剂并行处理所述受试
者ο在另一个方面，提供了抑制有需要的受试者出血的方法，该方法包括向所述受试者给予包含具有如SEQ ID NO 1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物的治疗药剂。在另一个方面，本发明提供了包含有效量的具有如SEQ ID NO 1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物和至少一种刺激血小板生成的细胞因子作为活性成分的药物组合物。根据本发明的实施方式，该肽可以以有效量施用，以便提高所述受试者的血小板水平，诱导血小板减少(症)临床症状(例如出血)的改善，或者预防、延缓血小板减少 (症)或缩短其持续时间或降低其量级，或者增强联合施用的药物或物质的活性，如本文详细描述的。Jt在本说明书和附图中，表示氨基酸等的简化代码是利用IUPAC-IUB生物化学命名委员会规定的代码或相关领域习惯上使用的代码完成的。下面给出此类代码的实例。如果
9存在与氨基酸有关的光学异构体，则优选代表L形式，除非另有明确说明。Gly或G 甘氨酸；Ala或A 丙氨酸；Val或V 缬氨酸；Leu或L 亮氨酸；Ile或I 异亮氨酸；Ser或S 丝氨酸；Thr或T 苏氨酸；Cys或C 半胱氨酸；Met或M 蛋氨酸；Glu或 E 谷氨酸；Asp或D 天冬氨酸；Lys或K 赖氨酸；Arg或R 精氨酸；His或H 组氨酸；Phe或 F 苯丙氨酸；Tyr或Y 酪氨酸；Trp或W 色氨酸；Pro或P 脯氨酸Asn或N 天门冬酰胺； Gln或Q 谷氨酰胺；pGlu 焦谷氨酸；Nal :3-(2-萘基)丙氨酸；Cit 瓜氨酸；DLys :D_赖氨酸；DCit =D-瓜氨酸；DGlu =D-谷氨酸；Me 甲基出t 乙基；Bu 丁基；Wi 苯基。本说明书中经常使用的取代基、保护基和试剂用下面的代码表示。BHA二苯甲胺
pMBHA对甲基二苯甲胺
Tos对甲苯磺酰基
CHO 甲酰基
HONB N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺
OcHex环己酯
Bzl苄基
Cb-Bzl二氯苄基
Bom苄氧甲基
Z苄氧羰基
Br-Z2-溴苄氧羰基
Boc叔丁氧基羰基
DCM 一.氯甲烷
HOBt1-羟基苯并三唑
DCC Ν,Ν’-二环己基碳化二亚胺
TFA二氟乙酸
DIEA二异丙基乙胺
Fmoc Ν-9-芴甲氧羰基
DNP:二硝基苯基
Bum叔丁氧基甲基
Trt三苯甲基
Ac乙酰基
Guanyl脒基
Succinyl琥珀酰基
glutaryl戊二酰基
TMguanyl四甲基脒基
2F-benzoyl 2-氟苯甲酰基
4F-benzoyl 4-氟苯甲酰基
ΑΡΑ5-氨基戊酰基
11ACA6-氨基己酰基
desamino-Arg 去氨基精氨酰基deamino TMG-APA 下式(IV)
权利要求
1.一种提升有需要的受试者的血小板水平的方法，所述方法包含向所述受试者给予有效量的SEQ ID NO :1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物以便提升所述受试者的血小板水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其用于提升所述受试者外周血中的血小板水平。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述方法以迅速的方式诱导所述受试者外周血中的血小板显著提升。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述提升在给予所述肽的1小时内发生。
5.根据权利要求1所述的方法，其用于治疗或预防所述受试者的血小板减少。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述血小板减少的特征是血小板计数少于 20，000/μ L。
7.根据权利要求5所述的方法，其用于治疗特征为血小板计数少于10，000/μ L的严重血小板减少。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述受试者患有临床上显著的出血。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有血小板减少，并且所述肽的给予在外科手术程序的M小时内开始。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，所述血小板减少选自由以下组成的组中与血小板破坏增加关联的血小板减少、与血小板隔离增加关联的血小板减少、与血小板稀释关联的血小板减少和与血小板生成受损关联的血小板减少。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述血小板减少与免疫性血小板破坏增加关联。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述血小板减少选自特发性血小板减少性紫癜和自身免疫性血小板减少。
13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述血小板减少与丙型肝炎病毒相关性肝硬化关联。
14.根据权利要求10所述的方法，其中，所述血小板减少与血小板生成受损关联，并选自由先天性低巨核细胞血小板减少和血小板减少伴桡骨缺如组成的组。
15.根据权利要求5所述的方法，其中，所述血小板减少与骨髓缺乏或抑制无关联。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有与暴露于辐射或化疗关联的血小板减少或有具有与暴露于辐射或化疗关联的血小板减少的风险。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，将所述肽与至少一种刺激血小板生成的细胞因子联合给予所述受试者。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述肽与血小板生成素或血小板生成素激动剂联用。
19.根据权利要求18所述的方法，其用于增强所述受试者中血小板生成素诱导的血小板水平提升。
20.根据权利要求18所述的方法，其用于缩短所述受试者血小板减少的持续时间。
21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肽以进一步包含至少一种刺激血小板生成的细胞因子的药物组合物的形式给予。
22.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肽与在别的情况下由于血小板减少或血小板减少风险而不能给予所述受试者的另外的药物或物质联用。
23.—种抑制有需要的受试者出血的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的 SEQ ID NO 1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物，以便抑制所述受试者出血。
24.根据权利要求23所述的方法，其用于缩短所述受试者的出血持续时间。
25.根据权利要求23所述的方法，其用于降低所述受试者的出血强度。
26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述受试者患有血小板减少。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述受试者患有临床上显著的出血。
28.根据权利要求23所述的方法，其中，所述肽的给予在外科手术程序的M小时内开始。
29.一种药物组合物，包含作为有效成分的有效量的SEQ ID NO :1中列出的氨基酸序列的肽或其类似物和至少一种刺激血小板生成的细胞因子。
30.根据权利要求四所述的组合物，其中，所述细胞因子是血小板生成素或血小板生成素激动剂。
全文摘要
本发明涉及T-140类似肽的新治疗用途，以及包含T-140类似肽的组合物。具体地，本发明涉及用于提高血小板水平，对血小板减少(症)的治疗和预防有用，用于控制出血以及用于诱导或调制止血的组合物和方法。
文档编号A61K38/00GK102481332SQ201080035931
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月13日 优先权日2009年6月14日
发明者奥尔利·艾森贝格, 米哈尔·亚伯拉罕, 阿蒙·佩勒德 申请人:拜欧肯疗法有限公司