专利名称：肽化合物治疗骨癌疼痛、化学疗法－和核苷－诱导的疼痛的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类肽化合物治疗肿瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。
已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并在癫痫和其它CNS障碍的治疗中有用。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基，并且Y可未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的另外的化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)
其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。
专利US 5.378.729和US 5.773.475由此引入作为参考。然而，这些专利中没有一篇描述了这些化合物用于治疗肿瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。
WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。
WO 02/074784涉及显示抗伤害感受性质的式(Ia)或/和式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛或/和继发性炎性骨关节炎痛的用途。
目前没有一种对多种疼痛症状都有高效的止痛剂存在。由于引起炎性疼痛或神经性疼痛的机制不同，所以很难鉴定具有全面止痛作用的化合物。我们仅仅是刚开始认识不同疼痛症状的机制，比如癌疼痛(例如肿瘤诱导的骨癌疼痛)、化学疗法诱导的疼痛或核苷诱导的疼痛，其似乎都有不同的分子起源。描述用于治疗疼痛的几组化合物的抗抑郁剂、抗惊厥药或阿片类化合物没有关于它们治疗疼痛症状功效的共同模式。这使预测新化合物在各种疼痛症状中的活性很难，并且也需要在多种疼痛动物模型中的详细表征。
外周或中枢神经系统损伤或功能紊乱以后引起的神经病性疼痛仍然是一个困难的临床问题，因为缺乏有效的治疗(Bennett，1994；Murphy和Reid，2001)。抗惊厥药用来处理一些形式的神经病性疼痛(Sindrup和Jenssen，1999；Jensen，2002)。SPM 927(R-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺)也叫做harkoseride或ADD 234037，是一种新的抗惊厥药。它属于一系列功能化的氨基酸，这些氨基酸已经被合成为一类新的抗惊厥药(Kohn等人，1991)。
目前的研究表明SPM 927在癌疼痛，尤其是骨癌疼痛、化学疗法诱导的疼痛和核苷类似物诱导的疼痛的大鼠模型中有止痛作用。
骨是在肺和肝之后第三位最常见的转移部位，也是患有乳腺癌、前列腺癌和肺癌的患者转移性疾病的主要部位。转移性疾病所造成的骨损伤也引起严重的骨疼痛，这在癌症患者中是主要的临床问题。这种类型的疼痛由于其间歇性、进行性和基因运动而加重的特性，所以很难治疗。这种模型疼痛的主要症状是机械异常疼痛。热痛觉过敏和机械痛觉过敏已经如通过双后肢承重的不同所测量的而得到证实(Medhurst等人，2002)。人患者骨疼痛的治疗很大程度上限于阿片类物质的使用，而有效阿片类物质的功效是很小的，并且有效剂量产生一系列的衰弱副作用。因此，临床需要有能够用于预防、治疗和减轻肿瘤引起的骨疼痛的新的治疗。候选的治疗肿瘤引起的骨疼痛的疗法可以用大鼠模型来评估，因为对于测试对疼痛刺激的行为反应大鼠是优越的。一个模型涉及使用疼痛评估的终点向近端胫骨的骨髓间隙中注入大鼠乳腺癌细胞(Medhurst等人，2002)，这在肿瘤移植后的第7到15天进行。
化学疗法诱导的疼痛是与神经毒性药物如长春花生物碱例如长春新碱有关的一种形式的神经病性疼痛，并且具有疼痛感觉异常和疼痛感觉障碍的特征。长春新碱的临床抗肿瘤功效受限于一种混合的感觉运动神经病的发展(Casey等人，1973，Tanner等人，1998等人，1998)，这种病出现在两个主要的阶段(Weiss等人，1974)。在早期阶段，外周轴突被长春新碱损坏，主要的症状是感觉异常和疼痛感觉障碍。在晚期阶段，当较长期给予较高剂量时，这种病较频繁发生，轴突丧失，主要的临床发现是运动功能丧失。所描述的长春新碱大鼠模型似乎反映早期长春新碱引起的化学疗法神经病的早期阶段。尽管根本的机制还没有被完全认识，这个机制被描述为引起轴突微管细胞骨架的结构破坏和无髓鞘感觉轴突管径的增加(Quasthoff等人，2002)。这些结果证明伤害感受感觉神经元中微管结构的改变伴随长春新碱引起的痛觉过敏。
核苷类似物诱导的疼痛性外周神经病正在被公认为感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的个体发病率的重要来源(Cohen，2002)。这种严重使衰弱的副作用可以迫使缩短或者甚至中止AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的治疗(Yatvin等人，1999)。这种神经病的特点在于大约在治疗的第十周突然发作的强烈的双足灼烧不适感，很少累及双手，这种不适感经过几天的时间达到严重的强度(Dubinsky等人，1989)。尽管有报道称线粒体毒性有助于这种神经病的发展，但这种神经病的潜在的生物化学机制尚待明确确定。最近，已经有报道大鼠用抗逆转录病毒核苷类似物AIDS治疗药物(ddC(2’，3’-二脱氧胞苷)，ddl(2’，3’-二脱氧肌苷)或者d4T(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷))中毒会在大鼠体内引起增强的伤害感受(Joseph等人，2004)。涉及的机制似乎不同于发现有助于新陈代谢性或中毒性的疼痛外周神经病的其他模型中的机制，因为抗痛觉过敏的药物在这些模型中有效。蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G、p42/p44-有丝分裂原-激活的蛋白激酶(ERK1/2)和一氧化氮合酶的抑制剂对外周神经病没有作用，并且对核苷逆转录酶抑制剂引起的超敏没有作用。细胞内钙调节剂(TMB-8和Quin-2)是仅有能够逆转中毒动物这种超敏的药物，这强烈提示细胞内钙在这种类型的神经病性疼痛中的作用。
化学疗法，例如用长春花生物碱如长春新碱治疗或者用紫杉醇、苏拉明、顺铂、卡铂或者奥沙利铂治疗，被用于治疗癌症和HIV患者。此外，HIV或/和肿瘤患者也用抗逆转录病毒药或抗病毒药治疗。
还没有报道过式(Ib)或/和式(IIb)的化合物用于治疗肿瘤疼痛(特别是骨癌疼痛)、治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。
因此，本发明涉及式(Ib)或/和式(IIb)的所述化合物在制备用于预防、减轻或/和治疗肿瘤疼痛(特别是与AIDS有关的肿瘤疼痛)、骨癌疼痛、在肿瘤进展期间由在骨、内脏、软组织或神经中的浸润或在其上的压力而产生的疼痛或/和转移诱导的疼痛例如，但不限于，转移引起的骨癌疼痛，患乳腺癌、前列腺癌或肺癌的患者中由转移疾病诱导的疼痛的药物组合物中的用途。本发明还涉及式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制备用于预防、减轻或/和治疗化学疗法诱导的疼痛，例如，但不限于，化学疗法引起的神经病性疼痛，长春花生物碱诱导的疼痛，长春新碱诱导的疼痛或/和由紫杉醇、苏拉明、顺铂、卡铂或/和奥沙利铂诱导的疼痛的药物组合物中的用途。本发明还涉及式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制备用于预防、减轻或/和治疗下列疼痛的药物组合物中的用途核苷-或/和核苷类似物-诱导的疼痛，例如，但不限于，核苷类或/和核苷类似物诱导的疼痛性外周神经病、抗肿瘤或/和抗病毒核苷类似物诱导的疼痛或/和例如在AIDS治疗中抗逆转录病毒核苷类似物，例如AZT(3’-叠氮胸苷)、ddC、ddl或/和d4T诱导的疼痛。
本发明还涉及式(Ib)或/和(IIb)的化合物在制备用于预防、减轻或/和治疗肿瘤疼痛、化学疗法诱导的疼痛或/和由至少一种核苷或/和至少一种核苷类似物诱导的疼痛的药物组合物中的用途。
令人意外的是，在肿瘤引起的骨癌疼痛模型、化学疗法引起的神经病性疼痛模型和核苷类似物引起的神经病性疼痛模型中，(Ib)或/和(IIb)的化合物，特别是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)的应用减少了机械和热痛觉过敏以及机械和热异常性疼痛。
本发明化合物具有通式(Ib)结构 式(Ib)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代；并且R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR’6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团和/或至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R’6是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链烯基，其可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R7是R6或COOR8或COR8，其中，R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
优选本发明的化合物具有通式(IIb)结构 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，它未被取代或被至少一个卤素取代；R3是-CH2-Q，其中，Q是低级烷氧基；并且R1是低级烷基，尤其是甲基。
本发明还涉及药物组合物，它包含根据式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其适用于预防、减轻或/和治疗肿瘤疼痛，特别是与AIDS有关的肿瘤疼痛、骨癌疼痛、在肿瘤进展期间由在骨、内脏、软组织或神经中的浸润或在其上的压力产生的疼痛或/和转移诱导的疼痛，例如，但不限于，转移引起的骨癌疼痛，由患有乳腺癌、前列腺癌或肺癌的患者中的转移疾病诱导的疼痛。本发明还涉及药物组合物，它包含根据式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其适用于预防、减轻或/和治疗化学疗法诱导的疼痛，例如，但不限于，化学疗法引起的神经病性疼痛、长春花生物碱诱导的疼痛、长春新碱诱导的疼痛或/和紫杉醇、苏拉明、顺铂、卡铂或/和奥沙利铂诱导的疼痛。本发明还涉及药物组合物，它包含根据式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其适用于预防、减轻或/和治疗核苷-或/和核苷类似物-诱导的疼痛，例如，但不限于，核苷类或/和核苷类似物诱导的疼痛性外周神经病、抗肿瘤或/和抗病毒核苷类似物诱导的疼痛或/和例如在AIDS治疗中抗逆转录病毒核苷类似物，例如AZT、ddC、ddl或/和d4T诱导的疼痛。
本发明还涉及药物组合物，它包含根据式(Ib)或/和式(IIb)的化合物，其适用于预防、减轻或/和治疗肿瘤疼痛、化学疗法诱导的疼痛或/和由至少一种核苷或/和至少一种核苷类似物诱导的疼痛。
“低级烷基”当单独使用或与其它基团联用时指的是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低级烷氧基”是含1到6个碳原子，尤其是含1到3个碳原子的低级烷氧基，并且可为直链或支链。这些基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“芳基低级烷基”包括例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
术语“芳基”，当单独使用或联合使用时，指的是含6到18个环碳原子且至多总共25个环碳原子的芳香基团，并且包括多核芳族化合物。这些芳基可为单环、双环、三环或多环，并且为稠环。当用于本文中时，多核芳族化合物指的是包括含10-18个环碳原子且至多总共25个碳原子的双环和三环稠合芳环系。芳基包括苯基和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、薁基等。芳基还包括如二茂铁基等基团。芳基可未被取代或被下述吸电子或/和给电子基团单取代或多取代。
“低级链烯基”是含2到6个碳原子和至少一个双键的链烯基。这些基团可为直链或支链，并且可为Z型或E型。这些基团包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)4-甲基-2-戊烯基、戊二烯基，例如1，3-或2，4-戊二烯基等。
术语“低级炔基”是含2到6个碳原子的炔基，并且可为直链或支链。它包括这些基团，如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
术语“低级环烷基”，当单独使用或联合使用时，是含3到18个环碳原子且至多总共25个碳原子的环烷基。环烷基可为单环、二环、三环或多环，并且环是稠合的。环烷基可为完全饱和的或部分饱和的。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、氢化茚满基、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚烷基等。环烷基包括顺式或反式。环烷基可未被取代或被下述吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。此外，取代基可在桥接二环系内的内位或外位上。
术语“吸电子和给电子”指的是取代基分别相对于氢吸电子或给电子的能力，如果氢原子占据了分子内的相同位置的话。这些术语是本领域的技术人员熟知的，并由J.March，John Wiley和Sons讨论在Advanced Organic Chemistry，New York，NY，第16-18页(1985)中，其中的讨论引入本文作为参考。吸电子基团包括卤素，包括溴、氟、氯、碘等；硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，甲酰基，羧酰氨基，芳基，季铵，卤代烷基，如三氟甲基、芳基低级烷酰基、烷氧羰基等。给电子基团包括这些基团如羟基，低级烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；低级烷基，如甲基、乙基等；氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基，如苯氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域的技术人员将理解的是，上述取代基中的一些在不同的化学条件下可被看作是给电子基团或吸电子基团。而且，本发明还关注选自上述基团的取代基的任意组合。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。
术语“酰基”包括含1到6个碳原子的低级烷酰基，并且可为直链或支链。这些基团包括例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基和己酰基。
当用在本文中时，杂环基团包含至少一个硫、氮或氧环原子，但在环内还可包括数个所述原子。本发明关注的杂环基团包括杂芳族化合物和饱和的和部分饱和的杂环化合物。这些杂环族化合物可为单环、二环、三环或多环且为稠环。它们可优选包含至多18个环原子，并且至多总共17个环碳原子和至多总共25个碳原子。杂环族化合物也意欲包括所谓的苯并杂环族化合物。典型的杂环包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基(aziridino)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、含氮杂环的N-氧化物，如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基的N-氧化物等。杂环基团可未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团单取代或多取代。
优选的杂环是噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。优选的杂环是5或6-元杂环族化合物。特别优选的杂环是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基或哒嗪基。最优选的杂环是呋喃基和吡啶基。
优选的化合物是那些其中n是1的化合物，但二(n＝2)、三(n＝3)和四肽(n＝4)也包括在本发明范围内。
R的优选值是芳基低级烷基，尤其是苄基，尤其是其中其苯环未被取代或被给电子基团或/和吸电子基团如卤素(例如F)取代的那些基团。
优选的R1是H或低级烷基。最优选的R1基团是甲基。
优选的给电子取代基或/和吸电子取代基是卤素、硝基、烷酰基、甲酰基、芳基烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵、低级链烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷氨基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语二硫化物包括烷基二硫基。特别优选的给电子或/和吸电子基团是卤素或低级烷氧基，最优选的是氟或甲氧基。这些优选的取代基可存在于式(Ib)或/和(IIb)中的任何一个基团上，例如本文定义的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7、R8和/或R50。
代表R2和R3的ZY基团包括羟基，烷氧基，例如甲氧基、乙氧基，芳氧基，例如苯氧基；硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基；硫代芳氧基，例如硫代苯氧基；氨基；烷氨基，例如甲氨基、乙氨基；芳氨基，例如苯胺基；低级二烷氨基，例如二甲氨基；三烷基铵盐，肼基；烷基肼基和芳基肼基，例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基，羟氨基，例如N-羟氨基(-NH-OH)、低级烷氧基氨基[(NHOR18)，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基羟氨基[(NR18)OH，其中R18是低级烷基]、N-低级烷基-O-低级烷基羟氨基，即[N(R18)OR19，其中R18和R19独立地是低级烷基]，和O-羟氨基(-O-NH2)；烷酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；低级烷氧氨基，例如NH(OCH3)；和杂环氨基，例如吡唑氨基。
代表R2和R3的优选的杂环基团是下式的单环5-或6-元杂环部分 或其相应的部分饱和或完全饱和形式，其中，n是0或1；和R50是H或吸电子基团或给电子基团；A、E、L、J和G独立地是CH，或选自N、O、S的杂原子；但当n是0时，G是CH，或选自NH、O和S的杂原子，条件是A、E、L、J和G中最多两个是杂原子。
当n是0时，以上杂芳基部分是5元环，而如果n是1，杂环部分是6元单环杂环部分。优选的杂环部分是那些属于单环的上述杂环。
如果上文描述的环包含氮环原子，那么N-氧化物形式也包括在本发明范围内。
当R2或R3是上式的杂环时，它可通过环碳原子与主链键合。当n是0时，R2或R3还可另外通过氮环原子与主链键合。
其它优选的R2和R3部分是氢，芳基，例如苯基，芳烷基，例如苄基和烷基。
应该理解的是，优选的R2和R3基团可未被取代或被给电子或/和吸电子基团单取代或多取代。优选R2和R3独立地是氢、未被取代或被吸电子基团或/和给电子基团，例如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基、N-羟氨基、N-低级烷基羟氨基、N-低级烷基-O-低级烷基和烷基羟氨基。
优选R2和R3之一是氢。
优选n是1。
更优选n＝1，R2和R3之一是氢。特别优选的是，在该实施方案中，R2是氢，R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是可未被取代或被给电子或吸电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。
在另一个特别优选的实施方案中，n＝1，R2是氢，R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，该芳基可未被取代或被吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，最优选芳基是未被取代或被卤素取代的苯基。
优选R2是氢，R3是氢、未被取代或被至少一个给电子或吸电子基团取代的烷基、或ZY。在该优选实施方案中，更优选R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基例如甲基、或NR4OR5或ONR4R7，其中，R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基。优选给电子基团是低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基。
优选R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；
Y是氢或低级烷基或ZY是NR4R5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或 还优选R是芳基低级烷基。对于R而言，最优选的芳基是苯基。最优选的R基团是苄基。在优选的实施方案中，芳基可未被取代或被给电子或吸电子基团取代。如果R中的芳基环被取代了，最优选它被吸电子基团取代，尤其是在芳基环上。对于R而言，最优选的吸电子基团是卤素，尤其是氟。
优选的R1是低级烷基，尤其是甲基。
更优选R是芳基低级烷基，R1是低级烷基。
进一步优选的化合物是式(Ib)化合物，其中n是1；R2是氢；R3是氢，低级烷基，尤其是甲基，其被给电子或吸电子基团取代，或ZY；R是芳基，芳基低级烷基，例如苄基，其中芳基未被取代或被给电子或吸电子基团取代，R1是低级烷基。在该实施方案中，更优选R3是氢，可被给电子基团如低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基等)取代的低级烷基，尤其是甲基，NR4OR5或ONR4R7，其中，这些基团如上文定义。
所用的最优选的化合物是式(IIb)化合物 式(IIb)其中Ar是芳基，尤其是苯基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团，尤其是卤素取代，R1是低级烷基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷基；和R3如本文定义，但尤其是氢，低级烷基，其未被取代或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代，或ZY。甚至更优选的是，在该实施方案中，R3是氢、未被取代或被给电子基团取代的烷基、NR4OR5或ONR4R7。最优选R3是CH2-Q，其中Q是低级烷氧基，尤其是含1-3个碳原子的低级烷氧基；NR4OR5或ONR4R7，其中R4是氢或含1-3个碳原子的烷基，R5是氢或含1-3个碳原子的烷基，R7是氢或含1-3个碳原子的烷基。
最优选的R1是CH3。最优选的R3是CH2-Q，其中，Q是甲氧基。
最优选的芳基是苯基。最优选的卤素是氟。
最优选的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄基-酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
应该理解的是，本文描述的R1、R2、R3、R和n的马库什基团的各种组合和排列都在本发明范围之内。而且，本发明还包括化合物和组合物，其包含R1、R2、R3、n和R中的每个马库什基团的一个或多个要素及其各种组合。因此，例如，本发明关注的是R1可为上文所列取代基的一个或多个，联合任意和所有R2、R3和R取代基，就n的各个值而论。
用于本发明的化合物可包含一个或多个不对称碳，并且可存在外消旋形式和旋光活性形式。围绕各个不对称碳的构型可以是D或L型。现有技术已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名体系中，围绕手性碳原子的构型也可以描述成R或S。本发明也关注围绕各个不对称碳的所有各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物，和对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或两者的混合物。
在主链中，在与基团R2和R3连接的碳原子上存在不对称性。当n是1时，本发明化合物具有下式结构
其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R’6、R7、R8、R50、Z和Y如先前所定义。
当用于本文中时，尽管分子内可存在其它手性中心，术语构型将指代围绕与R2和R3连接的碳原子的构型。因此，当指代特定构型例如D或L时，应该理解指的是与R2和R3连接的碳原子的D或L立体异构体。然而，也包括存在于化合物中的其它手性中心(如果有的话)的所有可能的对映异构体和非对映异构体。
本发明化合物涉及所有旋光异构体，即本发明化合物是L-立体异构体或D-立体异构体(在与R2和R3连接的碳原子处)。这些立体异构体可以L和D立体异构体的混合物，例如外消旋混合物被发现。优选D立体异构体。
更优选的是R构型的式(III)化合物，优选实质上对映异构体纯的，其中取代基R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基并且其中R1是甲基。优选R是未被取代的苄基，或被至少一个卤素基团(为氟基团)取代的苄基。
根据取代基，本发明化合物也可形成加成盐。所有这些形式都考虑在本发明范围之内，包括立体异构体形式的混合物。
所用化合物的制备描述在美国专利第5,378,729号和第5,773,475号中，这两者的内容被引入作为参考。
用于本发明的化合物，正如式(Ib)或/和(IIb)所描述的，以其自身的形式是有用的，或因其由于游离氨基的存在而具有碱性，可以以盐的形式使用。因此，式(Ib)或/和(IIb)化合物与许多种酸(无机酸和有机酸，包括药学上可接受的酸)形成盐。与治疗可接受的酸形成的盐当然可用于制剂的制备，其中增加的水溶解度是最有利的。
这些药学上可接受的盐也具有治疗功效。这些盐包括无机酸例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的盐。
本发明还涉及预防、减轻或/和治疗包括人类在内的哺乳动物上述疾病或病况的方法，包括施用至少一种式(Ib)或/和(IIb)化合物。
优选本发明所用的化合物以治疗有效量使用。
医师将确定本发明治疗剂最合适的剂量，并且该剂量将随给药形式和所选的特定化合物而变化，此外，它将随所治疗的患者、患者年龄、所治疗的疾病类型而变化。医师通常希望以实质上低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗，以小增量提高剂量，直至达到这种情况下的最佳效果。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与较小量胃肠外给药相同的效果。以与可比较的治疗剂相同的方式，该化合物是有用的，并且剂量水平与这些其它治疗剂通常采用的具有相同的数量级。
在优选实施方案中，本发明化合物以约1mg到约100mg每千克体重每天的量给药，更优选以约1mg到约10mg每千克体重每天的量。该剂量方案可由医师调整，以提供最佳治疗应答。有这种需求的患者可用至少50mg/天、优选至少200mg/天、更优选至少300mg/天、最优选至少400mg/天的本发明化合物剂量进行治疗。一般地，有这种需求的患者可用最大剂量6g/天、更优选最大剂量1g/天、最优选最大剂量600mg/天的剂量进行治疗。然而在某些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
在另一个优选实施方案中，增加日剂量直至达到预定日剂量，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
在另一个优选实施方案中，可每日施用数个分开的剂量。例如，可每日施用三次剂量，优选每日两次剂量。更优选每日施用单次剂量。
在另一个优选实施方案中，可施用本发明化合物的量，其导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数被治疗受治疗者的平均数计算。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可以适宜的方式给药，例如通过口服、静脉内(水溶性的)、肌内、鞘内或皮下途径给药。优选口服或/和静脉内给药。
可制备本发明的药物组合物用于上述治疗方案，尤其以上述剂量用于治疗，以达到上述血浆浓度，用于以上述本发明实施方案中详细说明的给药周期或/和给药途径。
在另一个优选实施方案中，上述本发明治疗有此需求的哺乳动物包括人类的方法包括施用本发明化合物，联合给予用于预防、减轻或/和治疗病毒感染，例如逆转录病毒感染，包括AIDS在内的HIV感染；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、转移疾病；或/和由在骨、内脏、软组织或神经内的浸润或其上的压力引起的肿瘤进展的其它活性剂。本发明化合物和其它活性剂可一起给药，即以单一剂量形式，或可分别给药，即以分离的剂量形式。因此，本发明药物组合物可包含上述本发明化合物，并且还可包含用于预防、减轻或/和治疗病毒感染，例如逆转录病毒感染，包括AIDS在内的HIV感染；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、转移疾病；或/和由在骨、内脏、软组织或神经内的浸润或其上的压力引起的肿瘤进展的其它活性剂。药物组合物可包含单一剂量形式，或可包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含上述本发明化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
本发明化合物可用于制备上述药物组合物。
式(Ib)或/和(IIb)化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的食用载体一起口服给药，或它可被包入硬或软壳明胶胶囊，或它可被压制成片，或可将它直接掺入食物的奶油拌水果中。对于口服治疗给药来说，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物可与赋形剂掺合，以可摄取片、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂等形式使用。该组合物和制剂应当包含至少1％的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。组合物和制剂的百分数当然可改变，可适宜地介于所述单元的重量的约5至约80％之间。在该治疗有用的组合物中，式(Ib)或/和(IIb)活性化合物的量是将获得适当剂量的量。本发明的优选组合物或制剂包含约10mg到6g之间的式(Ib)或/和(IIb)活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂和胶囊等也可包含以下成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型材料外还可包含液体载体。
各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或这两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃或橙子香料。当然，制备任何剂量单位形式所用的任何材料应当是药物纯的，并且所用的量是实质上无毒的。另外，活性化合物可被掺入缓释制剂和剂型。例如，关注缓释剂型，其中活性成分与离子交换树脂结合，该树脂可以任选用扩散屏障碍涂层进行涂覆以改变树脂的释放特性。
活性化合物还可胃肠外或腹膜内给药。也可以在甘油、液体、聚乙二醇及其混合物中和在油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以预防微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是流动性的，流动性要达到易于注射的程度。在制造和储存条件下，制剂必须是稳定的，并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体来说通过维持所需的粒径，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等来达到防止微生物作用。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如蔗糖或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的活性化合物掺入具有以上列举的各种其它成分(根据需要)的适当溶剂中，接着通过过滤除菌，来制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自以上列举的所需其它成分的无菌载体中，来制备分散体。对于用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥冻干技术加上任何其它所需成分，由其先前无菌过滤溶液制备。
当用于本文中时，“药学上可接受的载体”包括本领域中熟知的用于药物活性物质的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。任何常规介质或试剂除了与活性成分不相容的以外，其在治疗组合物中的使用都被考虑到。增补的活性成分也可以掺入组合物。
配制剂量单位形式或易于给药和剂量均匀的胃肠外组合物是特别有利的。本文所用的剂量单位形式指的是以单一剂量适合于受治疗的哺乳动物受治疗者的物理分离单位；各个单位包含经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性物质，联合所需的药物载体。本发明新剂量单位形式的特性受以下因素支配和直接取决于以下因素(a)活性物质的独特特性和要达到的特定治疗效果，和(b)配制技术领域中固有的局限性，例如该活性物质用于治疗患有病况的活受治疗者疾病的活性物质，在该病况中身体健康如本文所详细公开的那样受到损害。
将主要活性成分以有效量与适当药学可接受载体混合成上文描述的单位剂型，用于方便且有效给药。单位剂型可以例如包含约10mg至约6g量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存在于约1至约750mg/ml载体中。对于包含增补活性成分的组合物来说，参考常用剂量和所述成分的给药方式来决定剂量。
当用于本文中时，术语“患者”或“受治疗者”指的是温血动物，优选哺乳动物，例如猫、狗、马、奶牛、猪、小鼠、大鼠和灵长类，包括人。优选的患者是人。
术语“治疗”指的是缓解与疾病或病况有关的疼痛，或治愈或减轻患者的疾病或病况。
本发明化合物以有效量给予患有前述类型障碍的患者。这些量等于上文所述的治疗有效量。
下列实施例显示了SPM 927在肿瘤诱导的骨癌疼痛模型、化学疗法诱导的神经病性疼痛模型和核苷类似物诱导的神经病性疼痛模型中减少机械和热痛觉过敏以及机械和热异常性疼痛中的性质。
所用的物质是SPM 927，它是Harkoseride的同义词。标准化学命名是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
附图简要说明
图1描绘了骨癌疼痛模型(大鼠)中机械异常性疼痛的测试。用增加浓度的SPM 927(10mg、20mg和40mg)处理骨癌大鼠，并将其与吗啡处理的骨癌大鼠、没有处理(只有细胞)的骨癌大鼠和对照大鼠比较。
图2描绘了骨癌疼痛模型(大鼠)中第14和15天热爪刺激的测试。用增加浓度的SPM 927(3mg、10mg和30mg)处理骨癌大鼠，并将其与吗啡处理的骨癌大鼠，没有处理(只有细胞)的骨癌大鼠和对照大鼠比较。
图3描绘了骨癌疼痛模型(大鼠)中承重差异的测试。用增加浓度的SPM 927(10mg、20mg和40mg)处理骨癌大鼠，并将其与吗啡处理的骨癌大鼠、没有处理(只有细胞)的骨癌大鼠和对照大鼠比较。
图4描绘了在化学疗法诱导的疼痛模型(用长春新碱处理的大鼠)中，与吗啡(3mg/kg)比较，增加浓度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)对冷浴试验的热异常性疼痛的影响。
图5描绘了在化学疗法诱导的疼痛模型(用长春新碱处理的大鼠)中，与吗啡(3mg/kg)比较，增加浓度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)对38℃热板试验的热异常性疼痛的影响。
图6描绘了在化学疗法诱导的疼痛模型(用长春新碱处理的大鼠)中，与吗啡(3mg/kg)比较，增加浓度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)对52℃热板试验的热痛觉过敏的影响。
图7描绘了在化学疗法诱导的疼痛模型(用长春新碱处理的大鼠)中，与吗啡(3mg/kg)比较，增加浓度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)对爪压力试验的机械痛觉过敏的影响。
图8描绘了在化学疗法诱导的疼痛模型(用长春新碱处理的大鼠)中，与吗啡(3mg/kg)比较，增加浓度的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)对Frey毛发刺激试验的机械异常性疼痛的影响。
图9描绘了在核苷诱导的疼痛模型(用ddC处理的大鼠)中，与吗啡(皮下给予3mg/kg)的作用比较，增加浓度的腹膜内给予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在热异常性疼痛试验(冷浴)中的作用。
图10描绘了在核苷诱导的疼痛模型(用ddC处理的大鼠)中，与吗啡(皮下给予3mg/kg)的作用相比，增加浓度的腹膜内给予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在机械异常性疼痛试验(在D20擦拭)中的作用。
图11描绘了在核苷诱导的疼痛模型(用ddC处理的大鼠)中，与吗啡(皮下给予3mg/kg)的作用比较，增加浓度的腹膜内给予的SPM 927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在机械异常性疼痛试验(von Frey毛发)中的作用。
图12描绘了在核苷诱导的疼痛模型(用ddC处理的大鼠)中，与吗啡(皮下给予3mg/kg)的作用比较，增加浓度的腹膜内给予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在热痛觉过敏试验(52℃热板)中的作用。
图13描绘了在核苷诱导的疼痛模型(用ddC处理的大鼠)中，与吗啡(皮下给予3mg/kg)的作用比较，增加浓度的腹膜内给予的SPM927(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)在机械痛觉过敏试验(爪压力)中的作用。
实施例在肿瘤引起的骨癌疼痛模型、化学疗法引起的神经病性疼痛模型和核苷类似物引起的神经病性疼痛模型中检查了大鼠中系统给予SPM 927的作用。在这些模型中，SPM 927减少了机械和热痛觉过敏以及机械和热异常性疼痛。证实了SPM 927作为治疗骨癌疼痛、化学疗法-和核苷-引起的神经病的镇痛剂是有用的并且总的说来比吗啡更有效。
材料和方法骨癌大鼠模型细胞培养在含有RPMI-1640(Gibco，500ml)、10％热灭活的胎牛血清(Hyclone)、L-谷氨酰胺(终浓度2mM，来自Gibco)和抗生素溶液(终浓度100U/ml青霉素和100ug/ml硫酸链霉素，来自Gibco)的培养基中培养细胞。通过简短暴露于0.1％胰蛋白酶(Gibco)从组织培养瓶中释放细胞，然后如下制备用于注射在大约1,200rpm离心细胞10分钟。将得到的沉淀在不含钙或镁的磷酸盐缓冲盐水(PBS，Mediatech)中洗涤两次。将最终沉淀再悬浮在PBS中并使用血细胞计数器进行细胞计数。将细胞稀释以达到用于注射的终浓度并在冰上保持，直到进行注射。
外科手术一周检疫后，将培养基或3×104同系基因MRMT-1大鼠乳腺癌细胞注射到每只大鼠的近端胫骨的髓腔中。在程序上，首先用氯胺酮/甲苯噻嗪将动物麻醉、将右腿部位的毛剃光、用碘溶液处理并用70％乙醇溶液清洁。在胫骨的上半部的皮肤上进行1-cm喙-尾切开。进行平端解剖以暴露胫骨，确保对肌肉或血管的最小损伤。使用23-规格针，在膝关节下1-3mm穿入胫骨。以使得针能够向下推入骨的髓内管的角度插入针。一旦打开至髓内管的通路，就将23-规格针取出并代之以连接在5μl Hamilton注射器上的钝针。将3μl体积的培养基+介质或肿瘤细胞+介质注射到髓内腔中。缓慢地注射癌细胞，同时取出注射器，使得细胞能够填充所述腔中的空间。注射后，使用骨蜡将注射部位闭合。然后使用外科手术钉将伤口闭合。进行手术后护理和观察，直到动物恢复意识。
行为测量给药在第8或15天，在开始测试机械异常性疼痛前20分钟和在开始测试热痛觉过敏前大约40分钟，大鼠给予单次注射的介质、参考化合物或测试物。基于SPM 927的药理学活性，测试需要在药物处理后不超过90分钟进行。在第9天，在开始测试承重前20分钟，大鼠给予参考化合物或测试物。
伤害感受评价在第7、8、14和15天，进行疼痛评估试验。在第7、14天，进行基线评价。所有动物在基线测试前大约20分钟接受腹膜内注射盐水。在第8、15天在测试/参考物注射后大约20分钟开始，动物经受一系列伤害感受评价。测试的次序对所有动物保持相同。首先对动物进行机械异常性疼痛评价，然后评价热痛觉过敏。在第9和15天，动物经历承重测试。首先对动物进行基线承重反应评价。基线测量后，大鼠注射测试/参考物并在至少20分钟后，动物经历另一次承重分析。
机械异常性疼痛在基线(第7天)和第8天，在所有动物的受影响的(右)后肢上进行机械异常性疼痛的Von Frey试验。在该试验中，将大鼠置于具有金属线网眼的小有机玻璃(plexiglas)箱中。大约10分钟习惯后，从下面起，通过笼底应用一系列薄尼龙纤维，并且压住后爪的跖表面。在试验期间，大鼠不受限制并且不被拿住。丝线的直径提供了施加压力的对数刻度并因此提供了察觉强度的线形和间隔刻度。具有最弱力的纤维首先测试，并且在大多数大鼠检测的正常阈值下。在使用刚刚开始使单丝线弯曲所需的力的各种情况中，测试各连续强的纤维。当大鼠响应压力而提起它的爪时，记录丝线的尺寸并接下来使用较弱的丝线。根据Chapman的“上-下(up-down)”方法，测定缩回阈值，所述方法包括使用连续较大和较小的纤维以集中在缩回阈值上。异常性疼痛的显著增加是以组平均值的比较为基础的。
热痛觉过敏的试验动物经历在基线(第7、14天)和第8、15天测试热痛觉过敏。将每只大鼠置于在升高的加热的玻璃表面上的单独有机玻璃隔室中大约10分钟以习惯。当动物静止时，将纤维-光学加热源引导到所述玻璃下面并且对准动物的右后爪。打开红外光束并且当大鼠提起或移动它的爪时，光束自动关闭。机器中的计时器记录移动脚的潜伏，该潜伏被看作表示动物察觉由热引起的疼痛的时间。如果大鼠在25秒内没有移动，热源自动关闭，确保对爪没有损伤。只测试受影响的后爪。对于每只大鼠，重复该过程至少2次，每次相隔大约3分钟。如果潜伏彼此在2秒之内，将它们平均。如果潜伏的差别大于2秒，测试大鼠直到在2秒之内有两次潜伏并且平均这两个数字。比较组之间的缩回爪的潜伏的组平均值，较低的潜伏表示更疼痛敏感。
承重将4-6组中的动物再随机化为药物处理组后，在第9、15天所有动物经历承重测试。将受影响的后肢的承重评估为与对侧肢相比同侧肢所承受体重的差别。实验时，将大鼠置于有机玻璃隔室中，设计该隔室使得各后爪停靠在单独的转换器垫上，该转换器垫记录动物的体重在每只爪上的分布。从每只爪获得5个读数，然后将它们平均，结果表示为承重差别(WBD；对侧读数-同侧读数)。在到达后那天基于体重分配大鼠，每组8只动物。检查每组的平均体重以确保平均值和标准差满足均匀性的假定。基于第8天的Von Frey测试结果，将4-6组中的动物再随机化为承重试验的新处理组，以防止它们先前组分配所造成的任何偏差。1-3组中的动物仍然在它们指定的组内，因为这些是不接受SPM 927处理的动物。
长春新碱诱导的疼痛模型动物处理对于本研究，使用86只雌性Dark Agouti大鼠(150-200g)(Harlan，Gannat，法国)。将它们分组饲养(每笼3只动物)并且维持在具有控制的温度(21-22℃)和颠倒的亮-暗循环(12h/12h)的房间中，可自由获得食物和水。根据规定的指南进行所有实验。通过从第1天到第5天、第8天到第12天和第15天到第16天每天注射长春新碱(0.15mg/kg/d，i.p.)，达到长春新碱中毒。在第17天，使动物经历行为试验并接受药理学处理。将长春新碱-中毒的大鼠随机分配在5个实验组(每组11只大鼠)中1.长春新碱/介质，i.p.；2.长春新碱/SPM 927(3mg/kg)，i.p.；3.长春新碱/SPM 927(10mg/kg)，i.p；4.长春新碱/SPM 927(30mg/kg)，i.p.；5.长春新碱/吗啡(3mg/kg)，s.c.。在实施行为试验前30和45分钟，分别注射SPM 927和吗啡。
冷浴试验(热异常性疼痛)将动物放置在冰平台上，该平台没入冷水(4℃)表面下大约1cm，这样动物脚的有毛和无毛的皮肤与冷水接触。记录第一次反应(舔爪、移动爪、小跳)前的潜伏，截止(cut off)时间为30秒。
热板试验(热异常性疼痛/痛觉过敏)将动物放到调节到38℃或52℃的热板(Bioblock，法国)上的玻璃圆柱体中。记录第一次反应(舔爪、移动爪、小跳或跳起以逃避热)的潜伏，截止时间为30秒。
Von Frey毛发刺激试验(机械异常性疼痛)将大鼠放置在金属格子地板上。通过格子地板插入von Frey细丝(Bioseb，法国)并将它应用到后爪的跖表面，进行伤害感受测试。试验由多次不同的von Frey细丝(频率为1-1.5秒)的应用组成。从10g到100g的细丝应用von Frey细丝。动物一移动它的后爪，就记录机械异常性疼痛阈值，停止试验并记录细丝数量。
爪压力试验(机械痛觉过敏)使用Randall-Selitto爪压力装置(Bioseb，法国)量化伤害感受性屈曲反射，所述爪压力装置对大鼠后爪的背面施加线形增加的机械力。将机械伤害感受阈值定义为以克表示的大鼠缩回其爪时的力。将截止压力设定为250克。
数据分析使用ANOVA，接着post-hoc分析(Dunnett氏检验)，比较各单个时间点的组的行为数据。
核苷诱导的疼痛动物、ddC中毒和实验组对于本研究，使用50只雄性Sprague Dawley(～220g)大鼠(Janvier，Le Genest-St-lsle，法国)。大鼠分组饲养(每笼3只动物)并且维持在具有控制的温度(21-22℃)和颠倒的亮-暗循环(12h/12h)的房间中，可自由获得食物和水。根据规定的指南进行所有的实验。通过单次注射ddC(50mg/kg，I.V.尾静脉中)达到中毒。在第10天和第20天，动物经受行为试验并接受药理学处理。将ddC-中毒的大鼠随机分配到5个实验组(每组10只大鼠)中1.对照/介质.ip，2.ddC/介质，i.p.；3.ddC/SPM 927(3mg/kg)，i.p.；3.ddC/SPM 927(10mg/kg)，i.p；4.ddC/SPM 927(30mg/kg)，i.p.；5.ddC/吗啡(3mg/kg)，s.c.。在实施行为试验前30和45分钟，分别注射SPM 927和吗啡。
第20天的擦拭试验用使用振荡运动(速度为1-2/秒；30秒)的棉花顶端的涂敷器连续擦拭腿、胁和下背上的毛。用不大于移动涂敷器通过毛发所需的力进行擦拭，这样只干扰毛发。对为逃避擦拭而产生的发声和适度效应进行计数。
结果骨癌大鼠模型机械异常性疼痛图1描绘了基线测试和药物处理后对Von Frey细丝的组反应。对于处理组，使用总共2-因素ANOVA进行的统计学分析显著不同(p＜0.01)，单对于基线效应vs.处理效应没有显著不同。比较“处理”后的“只有细胞”组与各处理组的单-因素ANOVA检验显示，吗啡组(p＜0.01)，以及20和40mg/kg SPM 927组(p＜0.05)的机械异常性疼痛水平显著不同。5mg/kg吗啡处理完全逆转了在基线测试时显示的异常性疼痛。另外，证实了在健康和注射肿瘤的“只有细胞”组的“处理后”数据之间有非常显著的差异(p＜0.01)。在“只有细胞”组和吗啡组的基线值和剂量后值之间也存在统计学差异(p＜0.01)。
热痛觉过敏第14和15天的热爪测试的数据(图2)显示，所有注射肿瘤的组的移开它们爪的基线潜伏为。用两-因素ANOVA确认这非常显著，其中药物作用为p＜0.0001并且处理的作用在p＜0.05上显著。对于“没有细胞”组vs.“只有细胞”组，基线或处理前数据显著不同(Dunnett′spost-hoc检验；p＜0.001)，其它组显示彼此之间没有差异。另外，对于“没有细胞”vs.“只有细胞”(Dunnett′s；p＜0.001)和“只有细胞”vs.SPM927 30mg/kg剂量(Dunnett′s；p＜0.001)，处理后组不同。吗啡对照组没有显示统计学差异，尽管有显示吗啡增加爪移开的潜伏的趋势。
机械痛觉过敏图(图3)显示了总共2-因素ANOVA，该ANOVA显示了显著的组差异，0＜0.001。因为将承重差异定义为对侧腿所承受的体重减去同侧(注射肿瘤的)腿所承受的体重，较高的数字将显示在未受影响的爪上更多的体重，0意思是指在两个爪上的相等体重分布。收集的基线数据显示了正数，其显示这些动物全部将更多的体重放在它们的未受影响的爪上。与“只有细胞”组比较，吗啡组和40mg/kg SPM 927组显示在处理后在它们对侧爪上放置的体重的量显著的减少(p＜0.05)，与“只有细胞”组比较。
长春新碱诱导的疼痛冷浴试验如在图4中所示，在6组之间观察到了显著的统计学差异(p＜0.05，Anova检验)。与显示约14秒时间计分的对照动物对比，在冷浴试验中用介质处理的长春新碱-动物显示非常短的阈潜伏(约9秒)。用SPM 927处理长春新碱-动物引起阈潜伏的显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)，其变得与对照动物的阈潜伏确实相当，尤其是对于10和30mg/kg的处理剂量。然而，以3mg/kg，阈潜伏稍微大于长春新碱-动物的阈潜伏，尽管没有达到统计学差异。吗啡处理将长春新碱-动物的阈潜伏延长到远远高于从对照大鼠得到的阈潜伏的水平。
38℃热板试验图5显示在热板(38℃)试验中长春新碱-动物的阈潜伏显著短于对照动物的阈潜伏(p＜0.05，Dunnett氏检验)。以3、10和30mg/kg的SPM 927处理长春新碱-大鼠引起阈潜伏显著(p＜0.05，Dunnett氏检验)增加。用10和30mg/kg的处理剂量，STZ-大鼠的行为表现变得可与对照动物的行为表现相比。与10和30mg/kg的SPM 927相似，3mg/kg的吗啡将STZ-动物的阈潜伏延长至可与对照大鼠的阈潜伏相比的水平。
52℃热板试验如在图6中所说明的，长春新碱-大鼠的爪缩回潜伏显著短于对照动物的爪缩回潜伏(p＜0.05，Dunnett氏检验)。与介质-处理的动物相比，用SPM 927处理长春新碱-大鼠引起爪缩回潜伏的显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)。用3和10、30mg/kg的剂量获得的作用可与对照的作用相比。
爪压力试验与对照动物的行为表现相比，使用Randall & Selitto镇痛计(analgesy-meter)，长春新碱-动物证实了明显的爪缩回潜伏降低(图7)。用10和30mg/kg，但不用3mg/kg剂量的SPM 927处理长春新碱-大鼠引起长春新碱-大鼠的爪缩回潜伏显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)。在本试验中，吗啡处理不改变长春新碱-大鼠的行为表现(p＞0.05，Dunnett氏检验)。
Von Frey细丝试验在本试验(图8)中，与对照大鼠的爪缩回潜伏(约60g)相比，长春新碱-大鼠的爪缩回潜伏显著缩短(约20g)。用SPM 927处理延长了长春新碱大鼠的爪缩回潜伏。用介质-处理的组的差异达到了用10和30mg/kg处理剂量的显著性水平(p＜0.05，Dunnett氏检验)。吗啡处理将长春新碱-大鼠的行为表现恢复至可与对照组的行为表现相比的水平。
核苷诱导的疼痛大鼠模型热异常性疼痛如在图9中所示的，在6组之间观察到了显著的统计学差异(p＜0.05，Anova检验)。在冷浴试验中，与显示约20秒的时间计分的对照动物对比，用介质处理的ddC-动物显示非常短的阈潜伏(约11秒)。用SPM 927处理ddC-动物引起阈潜伏的显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)，对于3个测试剂量(3、10和30mg/kg)，其变得确实与对照动物的阈潜伏相当。吗啡处理将ddC-动物的阈潜伏延长至与从对照大鼠获得的阈潜伏相当的水平。
在第20天的擦拭试验图10显示在第20天进行的擦拭试验的结果。用SPM 927(以3、10和30mg/kg)处理的动物显示叫的总次数显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)。这里再一次，3mg/kg的吗啡能够显著降低ddC-动物叫的总次数。
在第10天的Von Frey细丝试验在本试验(图11)中，与对照大鼠的爪缩回潜伏(约85g)相比，ddC-大鼠的爪缩回潜伏显著缩短(约50g)。用SPM 927处理延长了ddC大鼠的爪缩回潜伏。用介质-处理的组的差异达到了用3、10和30mg/kg处理剂量的显著性水平(p＜0.05，Dunnett氏检验)，至与对照组相当的水平。3mg/kg的吗啡处理将ddC-大鼠的行为表现恢复至与对照组类似的水平。
在第20天的52℃热板试验如在图12中说明的，ddC-大鼠的爪缩回潜伏显著短于对照动物的爪缩回潜伏(p＜0.05，Dunnett氏检验)。与用介质-处理的动物相比，仅用30mg/kg剂量的SPM 927处理ddC-大鼠引起爪缩回潜伏的显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)。用3和10mg/kg剂量获得的效应可与未处理的介质组相比。吗啡处理后，ddC-大鼠的行为表现变得与对照动物的行为表现相似。
在第10天的爪压力试验与对照动物的行为表现相比，使用Randall & Selitto的镇痛计，ddC-动物证实了缩回潜伏的显著降低(图13)。用全部3个剂量(3、10和30mg/kg)的SPM 927处理ddC-大鼠引起ddC-大鼠的爪缩回潜伏显著增加(p＜0.05，Dunnett氏检验)。再一次吗啡处理增加了ddC-大鼠的行为表现(p＜0.05，Dunnett氏检验)。
结论单剂量给予后，系统SPM 927在大鼠骨癌疼痛模型、化学疗法诱导的疼痛模型和核苷诱导的疼痛模型中产生了剂量依赖性抗异常性疼痛和抗痛觉过敏作用。因此，SPM 927和如在式(Ib)或/和(IIb)中公开的有关化合物适用于治疗人类中用化学疗法和核苷类治疗后癌症期间的疼痛，例如骨癌疼痛。
参考文献Medhurst，S.J.，Walker，K.，Bowes，M.，Kidd，B.L.，Glatt，M.，Muller，M.，Hattenberger，M.，Vaxelaire，J.，O’Reilly，T.O.，Wotherspoon，G.，Winter，J.，Green，J.，and Urban，L.A rat model of bone cancer pain.Pain，96129-140，2002.
Casey EB，Jellife AM，Le Quesne PM，Millett YL.Vincristine neuropathy.Clinical and electrophysiological observations.Brain 1973；9669-86.
Weiss HD，Walker MD，Wiernik PH.Neurotoxicity of commonly usedantineoplastic agents(second of two parts).N Engl J Med.1974；291(3)127-33.
Quasthoff S，Hartung HP Chemotherapy-induced peripheral neuropathy JNeurol(2002)2499-17.
Kimberly D.Tanner，David B.Reichling，and Jon D.Levine.NociceptorHyper-Responsiveness during Vincristine-Induced Painful PeripheralNeuropathy in the Rat.J Neurosc(1998)18(16)6480-6491.
Kaplan RS，Wiernik PH Neurotoxicity of antineoplastic drugs.(1982)SeminOncol 9103-130.
Owellen RJ，Hartke CA，Dickerson RM，Hains FO(1976)Inhibition oftubulin-microtubule polymerization by drugs of the vihca alkaloid class.Cancer Res 361499-1502.
Sandler SG，Tobin W，Henderson ES(1969)Vincristine-induced neuropathy.A clinical study of fifty leukemic patients.Neurology 19367-374.
Holland JF，Scharlau C，Gailani S，Krant MJ，Olson KB，Shnider BI，LynchJJ，Owens A，Carbone PP，Colsky J，Grob SP，Hall TC(1973)Vincristinetreatment of advanced cancercooperative study of 392 cases.Cancer Res331258-1264.
McCarthy GM，Skillings JR(1992)Jaw and other orofacial pain in patientsreceiving vincristine for the treatment of cancer.Oral Surg Oral Med OralPathol 74299-304.
Aley KO，Levine JD.Different mechanisms mediate development andexpression of tolerance and dependence fbr peripheral mu-opioidantinociception in rat.J Neurosci 1997；178018-23.
Aley KO，Levine JD.Role of protein kinase A in the maintenance ofinflammatory pain.J Neurosci 1999；192181-6.
Aley KO，Levine JD.Different peripheral mechanisms mediate enhancednociception in metabolic/toxic and traumatic painful peripheral neuropathiesin the rat.Neuroscience 2002；111389-97.
Aley KO，McCarter G，Levine JD.Nitric oxide signaling in pain andnociceptor sensitization in the rat.J Neurosci 1998；187008Kaplan RS，Wiernik PH Neurotoxicity of antineoplastic drugs.(1982)SeminOncol 9103-130.
Cohen J.Therapies.Confronting the limits of success.Science 2002；2962320-4.
Dalakas MC.Peripheral neuropathy and antiretroviral drugs.J Peripher NervSyst 2001；614-20.
Dalakas MC，Semino-Mora C，Leon-Monzon M.Mitochondrial alterationswith mitochondrial DNA depletion in the nerves of AIDS patients withperipheral neuropathy induced by 2030-dideoxycytidine(ddC).Lab Invest2001；811537-44.
Dina OA，Barletta J，Chen X，Mutero A，Martin A，Messing RO，Levine JD.Key role for the epsilon isoform of protein kinase C in painful alcoholicneuropathy in the rat.J Neurosci 2000；208614-9.
Dubinsky RM，Yarchoan R，Dalakas M，Broder S.Reversible axonalneuropathy from the treatment of AIDS and related disorders with 20，30-dideoxycytidine(ddC).Muscle Nerve 1989；12856-60.
Josepha EK，Chena X，Khasara SG，Levinea JD.Novel mechanism ofenhanced nociception in a model of AIDS therapy-induced painful peripheralneuropathy in the rat.Pain 107(2004)147-158.
Williams D，Geraci A，Simpson DM.AIDS and AIDS-treatment neuropathies.Curr Neurol Neurosci Rep 2001；1533-8.
Yatvin MB，Li W，Meredith MJ，Shenoy MA.Improved uptake and retentionof Iipophilic prodrug to improve treatment of HIV.Adv Drug Deliv Rev1999；39165-8
权利要求
1.具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐用于制备适用于预防、减轻或/和治疗肿瘤疼痛、化学疗法诱导的疼痛或/和由至少一种核苷或/和至少一种核苷类似物诱导的疼痛的药物组合物的用途， 其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环、杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；且其中R2和R3中的杂环是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基，或当N存在于杂环内时，其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6’或PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环、杂环低级烷基、低级烷基杂环，并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，其中杂环具有与R2或R3中的相同的含义，并且条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R6’是氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基，它们可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中R4、R5和R6可独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8，其中R7可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R8是氢或低级烷基或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2.根据权利要求1的用途，其中所述肿瘤疼痛是与AIDS有关的肿瘤疼痛、骨癌疼痛、在肿瘤进展期间由在骨、内脏、软组织或神经中的浸润或在其上的压力而产生的疼痛、转移诱导的疼痛、转移引起的骨癌疼痛或/和患乳腺癌、前列腺癌或肺癌患者中由转移性疾病诱导的疼痛，其中化学疗法诱导的疼痛是化学疗法引起的神经病性疼痛，长春花生物碱诱导的疼痛或/和长春新碱诱导的疼痛，或/和其中核苷或/和核苷类似物诱导的疼痛是核苷或/和核苷类似物诱导的疼痛性外周神经病、抗肿瘤药或/和抗病毒核苷类似物诱导的疼痛、AIDS治疗中抗病毒核苷类似物诱导的疼痛或/和AZT、ddC、ddl或/和d4T诱导的疼痛。
3.根据权利要求1-2任一项的用途，其中R2和R3之一是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中n是1。
5.根据权利要求1-4任一项的用途，其中R2和R3之一是氢，并且n是1。
6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中R是芳基低级烷基，并且R1是低级烷基。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中R2和R3独立地是氢、低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基或ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
8.根据权利要求7的用途，其中R2是氢，并且R3是低级烷基或ZY；Z是O、NR4或PR4；Y是氢或低级烷基；ZY是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、 或
9.根据权利要求1-8任一项的用途，其中R2是氢，并且R3是可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7。
10.根据权利要求1-9任一项的用途，其中R3是未被取代或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地是氢或低级烷基，R是芳基低级烷基，该芳基可未被取代或被至少一个吸电子基团取代，并且R1是低级烷基。
11.根据权利要求1-10任一项的用途，其中芳基是苯基并且未被取代或被卤素取代。
12-根据权利要求1-11任一项的用途，其中所述化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苄酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苄酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苄酰胺；D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰胺乙酸苄酰胺；或D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苄酰胺。
13.权利要求1-12任一项的用途，其中所述化合物具有式(IIb)结构 其中Ar是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苯基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是含1-3个碳原子的低级烷基；或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
15.根据权利要求13或14的用途，其中卤素是氟。
16.根据权利要求13至15的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且Ar是未被取代的苯基。
17.权利要求1-16任一项的用途，其中所述化合物是R构型，并且具有下式结构 其中R是未被取代或被至少一个卤素基团取代的苄基；R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的低级烷氧基，并且R1是甲基；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的用途，它是实质上对映异构体纯的。
19.根据权利要求17或18的用途，其中R是未被取代的苄基。
20.根据权利要求17至19的用途，其中卤素是氟。
21.根据权利要求17至20的用途，其中R3是CH2-Q，其中Q是含1-3个碳原子的烷氧基，并且R是未被取代的苄基。
22.根据权利要求1或2的用途，其中式(Ib)的化合物是(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的用途，其中所述化合物是实质上对映异构体纯的。
24.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以至少100mg/天，优选至少200mg/天，更优选至少300mg/天，最优选至少400mg/天的化合物剂量进行治疗。
25.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以最大剂量6g/天，更优选最大剂量1g/天，最优选最大剂量600mg/天的化合物剂量进行治疗。
26.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于增加日剂量直至达到预定日剂量进行治疗，在进一步的治疗过程中保持该预定的日剂量。
27.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物，用于以每日三次剂量、优选每日两次剂量、更优选每日单次剂量进行治疗。
28.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于给药，该给药导致0.1至15μg/ml(谷)和5至18.5μg/ml(峰)的血浆浓度，以多数受治疗者的平均数计算。
29.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于口服或静脉内给药。
30.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述药物组合物进一步包含用于预防、减轻或/和治疗病毒感染，例如包括AIDS在内的HIV感染；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、转移性疾病；或/和由在骨、内脏、软组织或神经内的浸润或其上的压力引起的肿瘤进展的活性剂。
31.根据权利要求30的用途，其中所述药物组合物包含单一剂量形式，或包含分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3至23任一项中定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂。
32.根据前述权利要求任一项的用途，其中制备所述药物组合物用于在哺乳动物中给药。
33.根据权利要求32的用途，其中制备所述药物组合物用于在人类中给药。
34.药物组合物，它包含(a)权利要求1和3至23中任一项定义的化合物，以及(b)用于预防、减轻或/和治疗病毒感染，例如包括AIDS在内的HIV感染；癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌、转移疾病；或/和由在骨、内脏、软组织或神经内的浸润或其上的压力引起的肿瘤进展的其它活性剂。
35.根据权利要求34的药物组合物，它是单一剂量形式，或它包括分离的剂量形式，该分离的剂量形式包括第一组合物和第二组合物，该第一组合物包含权利要求1和3至23中任一项定义的化合物并且该第二组合物包含其它活性剂(b)。
全文摘要
本发明涉及一类肽化合物治疗肿瘤疼痛，尤其是骨癌疼痛，治疗化学疗法诱导的疼痛和治疗核苷诱导的疼痛的用途。
文档编号A61K45/00GK101043882SQ200580028856
公开日2007年9月26日 申请日期2005年8月22日 优先权日2004年8月27日
发明者B·拜罗伊特尔, T·施特尔 申请人:舒沃茨药物股份公司