专利名称：用于癌症治疗的色氨酸羟化酶抑制剂的制作方法
用于癌症治疗的色氨酸羟化酶抑制剂本申请要求2009年11月5日提交的美国临时专利申请61/258，473号、2009年11月5日提交的61/258，476号和2010年2月11日提交的61/303，395号的优先权，所述临时专利申请的全部内容在此弓I为参考。
1.发明领域本发明涉及色氨酸羟化酶抑制剂、包含它们的组合物及其用于癌症治疗的使用方法。
2.背景技术
神经递质血清素[5-羟色胺(5-HT)]参与多个中枢神经情绪控制方面，并参与调控睡眠、焦虑、酗酒、药物滥用、食物摄入和性行为。在外周组织中，血清素据报道牵涉血管紧张度、肠运动、一期止血和细胞介导的免疫应答的调控。Walther，D.J.等，Science299:76 (2003)。色氨酸羟化酶(TPH)催化血清素生物合成的限速步骤。已报道了 TPH的两种同工型TPH1，其表达在外周、主要是胃肠(GI)道中；以及TPH2，其表达在脑中。同上。同工型TPHl由tphl基因编码；TPH2由tph2基因编码。同上。在某些癌症中涉及血清素合成和代谢的调节异常。例如可能沿着胃肠道并在肺中发生的类癌瘤以血清素生产为特征。当过度丰富的血清素进入体循环时，它引起所谓的“类癌综合征”，其以包括面红、腹泻和瓣膜损伤的症状为特征。在I960年代，研究人员报道了向类癌患者给药TPH抑制剂对氯苯基丙氨酸(pCPA)减轻了那些症状中的一部分。但是由于pCPA跨过血脑屏障，它的给药也引起不想要的心理效应，阻碍了其作为药物的使用。Cremata, V. Y.等，Clin. Pharmacol. Ther. 7 (6) : 768-76 (1966) ；Engelman, K.等，New Engl.
I-Med. , 277 (21) :1103-1108 (1967)。最近，已经报道了据信更适合于制药应用的TPH抑制齐U。参见例如美国专利申请公布US-2007-0191370-A1、美国专利7，553，840。与血清素调节异常相关的更具破坏性的癌症是胆管癌，其是一种胆源癌症，治疗选择有限。Alpini，G.等，Cancer Res. .68(22) :9184(2008) 最近，研究人员报道，胆管癌细胞系与正常胆管细胞相比表现出TPHl表达的增加。同上。他们也报道了胆管癌肿瘤的体内异种移植模型的PCPA治疗抑制了肿瘤生长。同上，在9191页。最近的研究还表明血清素能够间接影响一些肿瘤的生长。参见例如Nocito，A.等，Cancer Res. 68(13) : 5152-8 (2008)(报道了血清素缺陷减缓了 s. c.结肠肿瘤的生长)。一些癌症、包括神经内分泌肿瘤的血清素受体表达增加，并且已报道用血清素受体拮抗剂靶向这些肿瘤能够降低它们的增殖。参见Drozdov, I.等，Cancer 115 (21) :4934-4945 (2009)。3.发明概述本发明部分涉及治疗和/或管理癌症的方法以及用于癌症治疗和/或管理的组合物。具体方法和组合物包含式I的化合物及其可药用盐
权利要求
1.一种抑制过表达THP的肿瘤的生长的方法，其包含将肿瘤与下式的化合物或其可药用盐相接触
2.一种抑制产生血清素的肿瘤的生长的方法，其包含将肿瘤与下式的化合物或其可药用盐相接触
3.权利要求2的方法，其中所述肿瘤不是类癌瘤。
4.一种下式的化合物或其可药用盐
5.权利要求4的应用，其中所述癌症是乳腺癌。
6.权利要求4的应用，其中所述癌症是胆管癌。
7.权利要求4的应用，其中癌症是神经内分泌肿瘤。
8.权利要求7的应用，其中所述神经内分泌肿瘤不是类癌瘤。
9.权利要求4的应用，其中所述癌症是前列腺癌。
10.权利要求4的应用，其中所述化合物是下式的化合物
11.权利要求10的应用，其中所述化合物是下式的化合物
12.权利要求11的应用，其中所述化合物是下式的化合物
13.权利要求12的应用，其中A2是任选被取代的吡唑。
14.权利要求12的应用，其中R1是氢。
15.权利要求12的应用，其中Rltl是氨基。
全文摘要
本发明公开了用于癌症的治疗和/或管理的方法和组合物，其包含使用色氨酸羟化酶抑制剂。
文档编号A61K31/53GK102711749SQ201080053752
公开日2012年10月3日 申请日期2010年11月4日 优先权日2009年11月5日
发明者塔马斯·奥拉韦茨 申请人:莱西肯医药有限公司