钾通道调节剂的制作方法

专利名称：钾通道调节剂的制作方法
技术领域：
公开了钾通道调节剂，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
背景技术：
钾通道是膜-结合蛋白，负责调节钾离子通过细胞膜的流动。KCNQ(或Kv7)家族是重要类别的钾通道，其在神经元兴奋性过程中起关键作用。存在着KCNQ通道的5种识别亚型KCNQ1，KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4，和 KCNQ5。KCNQ2-KCNQ5 亚型表示神经元 KCNQ 亚型。Miceli, Curr. Op. Pharmacol. , 2008, 8, 65。功能性KCNQ通道通过将四个单独的亚单元组装成同源四聚体(homotetramer)或异源四聚体(heterotetramer)而形成。KCNQ2/3通道由KCNQ2和KCNQ3蛋白的异源四聚体(heterotetrameric)组装组成。神经元KCNQ通道是电压门控的钾通道，其通过超极化膜电势，还原潜能开启(firing),和降低神经递质释放来控制细胞兴奋性。Jentsch, Nature Reviews Neurosci.,2000, I, 21; Dalby-Brown, Curr. Top. Med. Chem. , 2006, 6, 999; Munro, J. Med.Chem. , 2007, 50, 2576。当细胞去极化(即电压改变)时，神经元KCNQ通道变活化。參见，Roza et al. , Pain, 2008, 138, 537; Wickenden et al. , Mol. Pharmacol. , 2000,58， 591。通过KCNQ开启工具的KCNQ通道的活化引起钾离子从细胞中流出，这降低膜电势(即，超极化)，并且由此降低细胞兴奋性和作用电势产生。Miceli, Curr. Op.Pharmacol. , 2008，8，65。鉴于KCNQ通道在控制细胞兴奋性中的作用和它们贯穿于神经系统的分布，已经报道了 KCNQ通道开启工具在治疗许多特征为异常的神经元兴奋性的病症包括癫痫症，疼痛，偏头痛，焦虑，和膀胱过度活动症中具有治疗效力。Dalby-Brown，Curr. Top. Med. Chem. , 2006，6，999; Streng, J. Urol. , 2004，172，2054.对KCNQ打开的神经元兴奋性的阻尼效应也已经作为用于抑制精神分裂症，焦虑，和物质滥用中所涉及的神经递质(例如多巴胺和血清素)的释放机理被提及。Hansen, J. Physiol. 2008,1823。许多KCNQ开启工具，包括氟吡丁和瑞替加滨，已经被报道有效地治疗各种人或啮齿动物中的疼痛状态。这些疼痛状态包括神经性疼痛(包括糖尿病多发神经病变)，炎性疼痛，持续性痛，癌痛，和术后痛。Munro, J. Med. Chem. , 2007, 50, 2576; Dalby-Brown,Curr. Top. Med. Chem. , 2006, 6，999。因而，KCNQ开启工具在治疗各种疼痛状况(包括但不限于上述类型的疼痛)中具有效用。在治疗癫痫症中的KCNQ开启工具的效用已经由氟吡丁，瑞替加滨，和ICA-27243的抗惊厥和抗癫痫活性显示。Roeloffs, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2008, 326, 818;Miceli, Curr. Op. Pharmacol. , 2008, 8, 65; BIackburn-Munro, CNS Drug Rev.,2005，11，I。在治疗偏头痛中的KCNQ开启工具的效用由KCNQ开启工具在偏头痛的动物模型中的活性表明。Wu, J. Med. Chem. , 2003，46，3197; ffu, J. Med. Chem. , 2003，46，3778。作为抗焦虑药的KCNQ开启工具的效用由瑞替加滨在焦虑的动物模型中的活性表明。Dalby-Brown, Curr. Top. Med. Chem. , 2006, 6, 999。在治疗精神分裂症中的KCNQ开启工具的效用由瑞替加滨抑制多巴胺能系统的活性的能力(Hansen, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2006, 318, 1006; Hansen, J.Physiol. 2008, 1823; Sotty, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2009, 328, 951)和瑞替加滨在精神分裂症的动物模型中的效カ表明。Sotty，J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2009， 328， 951。氟吡丁和瑞替加滨具有副作用，包括衰弱，共济失调，失眠，头痛，嗜卧，眩晕，嗜眠，ロ干燥，恶心，呕吐，胃和腹部不适，镇静或运动协调的损失。Miceli，Curr. Op. Pharmacol. , 2008, 8, 65; Munro, J. Med. Chem. , 2007, 50, 2576;BI ackburn-Munr ο, CNS Drug Rev. , 2005, 11, I。这些副作用可能关系到活化一种或多种对于令人期望的治疗响应不主要负责的KCNQ亚型。因而，需要在上述病症，状态，或状况的ー种或多种中具有效力，但没有氟吡丁或瑞替加滨的副作用的KCNQ开启工具。选择性活化特定的一种或多种亚型的KCNQ开启工具可以具有这样的效カ和降低的副作用。

发明内容
在本文中提供了式⑴的化合物
O
丫
Ri
CU,
或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，或其组合，其中
Z1是与哒嗪环稠合的环，选自苯并，环烷基，环烯基，杂环，和杂芳基；
R1是任选的取代基，其中毎次出现的R1独立地是G%烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，氧代，-CN，-NO2, -0Ra, -0C(0)Ra，-OC(0)NRaRb, -NRaRb, _SRa，-S(O)Ra，-S (0) 2Ra, -S (0) 2NRaRb, -C (0) Ra，-C (0) 0Ra, -C (0) NRaRb, -N (Ra) COORb, -N (Ra) CONRaRb, -N (Ra)SO2NRaRb, -(CRzaRzb)ni-CN, -(CRzaRzb)ni-NO2, -(CRzaRzb)ni-ORa, -(CRzaRzb)ni-OC(O)Ra, - (CRzaRzb)m-0C (O)NRaRb, -(CRzaRzb)ni-SRa, -(CRzaRzb)m-S(O)Ra, -(CRzaRzb)m-S(O)2Ra, -(CRzaRzb),S(O)2NRaRb, -(CRzaRzb)m-C(O) Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) 0Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) NRaRb, - (CRzaRzb)m-NRaRb, -(CRzaRzb)ni-N (Ra)CTORb, -(CRzaRzb) m-N(Ra) CONRaRb, -(CRzaRzb)m-N(Ra)SO2NRaRb,或-(CRzaRzb)m-Ga;P 是 0，1，2，3，或 4 ;
R3是氢，烷基，烯基，炔基，齒素，齒代烷基，-(CR3aR3b)m-G3a,或G3a ；
G3a，在每一次出现时，独立地是芳基，环烷基，或环烯基；其每个是任选被取代的；
R4是烯基，炔基，卤代烷基，G4a, -(CR4aR4b)n-G4a,或烷基，其任选被ー或两个独立地选自以下的基团 取代=S(Rla), O(Rla)和N(Rla)2 ；
每次出现的Rla独立地是氢，Ga,-(CRzaRzb)m-Ga，烷基，齒代烷基，羟烷基，或烷氧基烷基；G4a,在每一次出现时，独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其每个是任选被取代的；
G3a和G4a，在每一次出现时，各自独立地是未被取代的或被1，2，3或4个独立地选自以下的取代基取代的Ga，烷基，烯基，炔基，齒素，齒代烷基，氧代，-CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, _SRa，-S(O) Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C (O) ORa, -C(O)NRaRb, -N (Ra) COORb, -N (Ra) CONRaRb, -N (Ra) SO2NRaRb, - (CRzaRzb) m-Ga, - (CRzaRzb) m-CN, - (CRzaRzb)m-N02, -(CRzaRzb)m-ORa, -(CRzaRzb)m-OC(O)Ra, -(CRzaRzb)m-OC(O)NRaRb, -(CRzaRzb)m-SRa, -(CRzaRzb)m-S(O) Ra, -(CRzaRzb) m-S (O)2Ra, -(CRzaRzb)ni-S(O)2NRaRb, -(CRzaRzb)ni-C(O)Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) ORa, -(CRzaRzb)m-C(O)NRaRb, -(CRzaRzb)m-NRaRb, -(CRzaRzb)m-N(Ra)COORb, - (CRzaRzb) m-N (Ra) CONRaRb,和-(CRzaRzb) m-N (Ra) SO2NRaRb ；
Ga,在甸一次出现时，独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烧基或环稀基；其甸个独立地是未被取代的或被1，2或3个选自以下的取代基取代的烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，氧代，-CN，-NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, _SRa，-S(O)Ra，-S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb, -C (O) Ra，-C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) COORb, -N (Ra) CONRaRb, -N (Ra)SO2NRaRb, -(CRzaRzb)ni-CN, -(CRzaRzb)ni-NO2, -(CRzaRzb)ni-ORa, -(CRzaRzb)ni-OC(O)Ra, - (CRzaRzb)m-0C(0)NRaRb, -(CRzaRzb)ni-SRa, -(CRzaRzb)m-S(O)Ra, -(CRzaRzb)m-S(O)2Ra, -(CRzaRzb),S(O)2NRaRb, -(CRzaRzb)m-C(O) Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) ORa, -(CRzaRzb)m-C(O) NRaRb, - (CRzaRzb)m-NRaRb, - (CRzaRzb) m-N (Ra) COORb, - (CRzaRzb) m-N (Ra) CONRaRb,和-(CRzaRzb) m-N (Ra) SO2NRaRb ；
Rza, Rzb, R3a, R3b, R4a，和R4b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤素，或卤代烷基； Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；和 m和n，在每一次出现时，各自独立地是1，2，3或4 ;
ill提是当Z1是苯并，P是O或4,R1是齒素,R3是G3a,和G3a是被I或2个选自烧基和未被取代的芳基的取代基取代的芳基时，那么R4不是未被取代的芳基，未被取代的烷基，或卤代烧基。本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物是KCNQ钾通道的调节剂并且由此可用于治疗响应于钾通道的调节的打开的受试者的疾病，病症，或状況。式(I)的化合物是KCNQ钾通道的打开工具(openers)并且可用于治疗响应于KCNQ钾通道的打开的状况或病症，包括疼痛。另ー方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的ー种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及ー种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与KCNQ通道的调节相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，该方法可用于治疗与以下相关的病症或状況疼痛如神经性疼痛(包括糖尿病多发神经病变)，伤害性疼痛，持续性痛，骨关节炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，和术后痛，纤维肌痛，慢性广布性痛，肌肉骨骼痛，肌盘膜痛，颞颌关节疼痛(TMJ疼痛)，以及癫痫症，偏头痛，膀胱过度活动症，精神分裂症，焦虑，和物质滥用。在本文中进ー步提供本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物在制造药物中的用途，所述药物単独或与一种或多种药用可接受的载体结合地用于治疗上述疾病状况，特别地用于治疗或减轻与神经性疼痛(包括糖尿病多发神经病变)，伤害性疼痛，持续性痛，骨关节炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，术后痛，纤维肌痛，慢性广布性痛，肌肉骨骼痛，肌盘膜痛，颞颌关节疼痛(TMJ疼痛)，癫痫症，偏头痛，膀胱过度活动症，精神分裂症，焦虑，和物质滥用相关的病症或状況。在本文中进ー步描述了该化合物， 包括该化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物的组合物，和通过给予该化合物或其组合物治疗或预防状况和病症的方法。在以下段落中描述了这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。
具体实施例方式详细说明。在本文中提供了式⑴的化合物
R3
IIK
其中Z1，R1, R3, R4，和P是如以上发明内容中和以下详细说明中限定的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。在各种实施方案中，可能存在着这样的变量，其在任何取代基中或在化合物或本文中的任何其它式中出现多于一次。毎次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。进ー步，只有这样的组合产生稳定的化合物时，变量或取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。a.定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反規定，以下术语具有所指明的含义
如本文中使用的术语〃烷氧基〃是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烧基。烧氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，こ氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。如本文中使用的术语〃烷氧基烷基〃是指通过亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。如本文中使用的术语〃烷基〃是指包含1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链。烧基的代表性实例包括但不局限于甲基，こ基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，I-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，I, I-ニ甲基丙基，1，2_ _.甲基丙基，2, 2- _.甲基丙基，I-甲基丙基，I-こ基丙基，1，2，2- ニ甲基丙基，2-こ基己基，3-甲基己基，2，2- ニ甲基戊基，2，3- ニ甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。术语〃亚烧基(alkyIene) 〃或〃亚烧基(alkylenyl) 〃是指衍生自1-10个碳原子的饱和的直或支链烃链的ニ价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-,-CH(CH3)-，-CH (C2H5)，-CH (CH (CH3) (C2H5)) -，-C (H) (CH3) CH2CH2-, -C (CH3) 2_，-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH (CH3) CH2-。如本文中使用的术语〃芳基〃是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不局限于ニ氢茚基，茚基，萘基，ニ氢萘基，和四氢萘基(包括1，2，3，4-四氢萘-I-基)。苯基和双环芳基分别通过苯基或双环芳基中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。 如本文中使用的术语〃环烯基〃是指在环中含三，四，五，六，七，或八个碳原子和零个杂原子的单环烃环系。三或四元环系具有I个双键，五或六元环系具有I或2个双键，和七或八元环系具有1，2或3个双键。单环环烯基的代表性实例包括但不局限于2-环己稀_1_基，3-环己稀-I-基，2, 4-环己ニ稀-I-基和3_环戍稀-I-基。环稀基环可以具有分别通过一或两个1，2，3或4个碳原子的亚烷基桥连接的环系中的一或两对的非相邻的碳原子。这样的桥接环烯基的实例包括但不局限于降冰片烯(双环[2. 2. I]庚-5-烯)。环烯基通过基团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。如本文中使用的术语〃环烷基〃是指单环，或双环环烷基，或螺环环烷基。单环环烷基是包含3，4，5，6，7或8个碳原子和零个杂原子作为环原子，和零双键的碳环环系。单环环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环烷基例证为稠合至单环环烷基的单环环烷基。双环环烷基的代表性实例包括但不局限于双环[4. I. O]庚烷，双环[6. I. O]壬烷，八氢茚，和十氢萘。螺环环烷基例证为单环或双环环烷基，其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基，与所述碳原子一起，形成4-，5_，或6元单环环烷基环。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。单环环烷基和双环环烷基环可以具有分别通过一或两个1，2，3或4个碳原子的亚烷基桥连接的环系中的一或两对的非相邻的碳原子。这样的环烷基的非限制性实例包括，六氢_2，5-桥亚甲基并环戊ニ烯(methanopentalen)-3a(lH)-基，双环[2. 2. I]庚基，双环[3. I. I]庚基(包括双环[3. I. I]庚-2-基)，双环[2. 2. 2]辛基，双环[3. 3. I]壬基，金刚烷(三环[3. 3. I. I3’7]癸烷)，和降金刚烧(noradamantane)(八氢_2，5_桥亚甲基并环戍ニ烯(methanopentalene))。单环，双环，和螺环环烷基基团是通过该基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。如本文中使用的术语“卤”或“卤素”表示-Cl，-Br, -I或-F。
如本文中使用的术语〃卤代烷基〃是指如本文中定义的烷基，其中1，2，3，4，5，6或7个氢原子被卤素替代。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，2-氟こ基，2-氟丙基,2_氣-I-甲基こ基，2，2_ ニ氣こ基,ニ氣甲基,2，2, 2_ニ氣こ基,2，2, 2-ニ氣-1，I-ニ甲基こ基，ニ氣甲基，3-氣_3_甲基丁基，3，3, 3- ニ氣丙基，五氣こ基，2-氣_3_氣戍基，和2-碘こ基。如本文中使用的术语〃卤代烷氧基〃是指如本文中定义的烷氧基，其中1，2，3，4， 5，6或7个氢原子被卤素替代。卤代烷氧基的非限制性实例包括三氟甲氧基，2，2，2-三氟こ氧基，和2-氟こ氧基。
如本文中使用的术语〃卤代烷氧基烷基〃是指通过亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的卤代烷氧基。如本文中使用的术语〃杂芳基〃是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含至少ー个独立地选自0，N和S的杂原子的5-或6-元环。5元环包含两个双键和1，2，3或4个杂原子。6元环包含3个双键和1，2，3或4个杂原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁ニ唑基，噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻ニ唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。双环杂芳基例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂芳基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噁ニ唑基，I, 3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并ニ氧杂环戊烯基，苯并噻嗯基，苯并吡喃基(chromenyl)，噌啉基，呋喃并吡唆，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，和噻吩并吡啶基。单环和双环杂芳基基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized),并且被预期在本发 明的范围内。如本文中使用的术语〃杂环〃或〃杂环的〃是指含至少ー个杂原子的单环，双环，或螺环环系。单环杂环是含至少ー个独立地选自0，N和S的杂原子的3，4，5，6，7或8元单环环。3-或4-元环包含I个选自0，N和S的杂原子，和任选地I个双键。5元环包含零或一个双键，和1，2或3个选自0，N和S的环中的杂原子。6_，7_，或8-元环包含零，一个或两个双键，和1，2或3个选自0，N和S的环中的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烧基(azetidinyl),氮杂环庚烧基(azepanyl),氮杂环丙烧基(aziridinyl),ニ氮杂环庚烧基(diazepanyl), I, 3_ ニ氧杂环己烧基(dioxanyl), I, 4_ ニ氧杂环己烧基，I, 3-ニ氧杂环戊烷基(dioxolanyl)，4，5-ニ氢异噁唑-5-基，3，4-ニ氢吡喃-6-基，I, 3-ニ硫杂环戍烧基(dithiolanyl), 1，3-ニ硫杂环己烧基(dithianyl),咪唑啉基,咪唑烧基,异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁ニ唑啉基，噁ニ唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧杂环丁基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻ニ唑啉基，噻ニ唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，噻喃基，和三硫杂环己烷基。双环杂环例证为稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环。双环杂环的非限制性实例包括1，3-苯并ニ氧杂环戊烯基，1，3-苯并ニ硫杂环戊烯基，2，3- ニ氢-1，4-苯并ニ氧杂环己ニ烯基，2，3- ニ氢苯并呋喃基，2，3- ニ氢-I-苯并噻吩基，2，3- ニ氢-IH-吲哚基，和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环是指单环或双环杂环环，其中在同一碳原子上的两个取代基，与所述碳原子一起，形成4_，5_，或6元单环环烷基。螺杂环的ー个实例是5-氧杂螺[3，4]辛烷。单环或双环环系中的一或两对的非相邻的碳原子可以分别通过ー或两个1，2，3或4个碳原子的亚烷基桥连接，亚烷基桥的ー或两个碳原子任选地被选自0，N或S的杂原子代替，其中氮和硫原子任选地被氧化，和氮原子任选地被季铵化(quarternized)。含这样的桥的杂环烧基的非限制性实例包括,氧杂金刚烧(氧杂三环[3. 3. I. I3,7]癸烧)，氣杂金刚烧，和氣杂双环[2. 2. I]庚基。杂环基团通过基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，I-ニ氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜))和氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。在有些情况下，取代基(例如烧基，稀基，块基，烧氧基，1 代烧氧基，或环烧基)中的碳原子数目是由前缀"Cx-Cy"表明的，其中X是取代基中碳原子的最小数目，和y是取代基中碳原子的最大数目。因此，例如，"C1-C6烷基〃是指含I至6个碳原子的烷基取代基。进ー步举例说明的是，C3-C6环烷基是指含3-6个碳环原子的饱和碳环环。如果取代基被称作任选被至多特定数目的非氢基团取代，该取代基可以是⑴未、被取代的；或者(2)被至多该特定数目的非氢基团或者被至多最大数目的在所述取代基上的可取代位置取代，两者取小者。因而，例如，如果取代基被称作任选被至多5个非氢基团取代的杂芳基，那么具有小于5个可取代位置的任何杂芳基将任选被至多仅仅与杂芳基具有可取代的位置一祥多的非氢基团取代。为举例说明，噻吩基(其仅仅具有四个可取代的位置)将任选被至多四个非氢基团取代。术语〃杂原子〃是指N，0，或S。术语〃氧代〃是指=O。术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其伴随的症状的方法。术语“预防”是指预防疾病和/或其伴随的症状的发作或者阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作并且降低受试者患病风险。术语〃调节〃是指化合物増加或降低KCNQ通道的功能或活性的能力。如本文中使用的〃调节"，以其各种形式，意图包括与KCNQ通道有关的活性的拮抗，激动，局部拮抗和/或局部激动。KCNQ通道活化剂是这样的化合物，其，例如，结合至，刺激，増加，打开，活化，或促进KCNQ通道如但不限于，KCNQ2，和/或KCNQ3，和/或KCNQ2/3钾通道。KCNQ通道的活化包括以下之一或两者(I)増加通过KCNQ通道的电流；或(2)将KCNQ通道的半活化电势向更低电压移动(即活化的V1/2的超极化移动。"受试者"在本文中被定义为包括动物如哺乳动物,包括但不限于,灵长类动物(例如人)，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等。在优选实施方案中，受试者是人。b.化合物
KCNQ通道调节剂具有如上所述的式(I)。式⑴的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值，定义，权利要求或实施方案一起使用。在式(I)的化合物中，环Z1具有如在发明内容中公开的值。在某些实施方案中，环Z1是苯井，杂芳基，或环烷基。在某些实施方案中，环Z1是苯并，因此，在本文中包括式(I-a)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求I的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中Z1是苯并，杂芳基，或环烷基。
3.根据权利要求I的式(I_a)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，
4.根据权利要求I的式(I-b)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐
5.根据权利要求I的式(1-c)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐
6.根据权利要求I的式(I-d)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐 I I
7.根据权利要求I的式(I-e)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐
8.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
9.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中R4是未被取代的烷基，卤代烷基，-C (R4aR4b)n-G4a,或被-S(Rla)基团取代的烷基。
10.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中Z1是苯并，环烷基，或杂芳基；和R4是未被取代的烷基，卤代烷基，-C (R4aR4b)n_G4a，或被-S (Rla)基团取代的烷基。
11.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基；和 R4 是-C (R4aR4b)n-G4a0
12.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基；R4 是-C (R4aR4b)n-G4a ;和 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
13.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基； R4 是-C (R4aR4b)n-G4a ； R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G3a ;和 G3a是芳基或环烧基。
14.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基；和 R4是未被取代的烷基或齒代烷基。
15.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基； R4是未被取代的烷基或卤代烷基；和 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
16.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基； R4是未被取代的烷基或齒代烷基； R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G3a ;和 G3a是芳基或环烧基。
17.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基；和 R4是被-S (Rla)基团取代的烷基。
18.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基； R4是被-S(Rla)基团取代的烷基；和 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
19.根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其中 Z1是苯并，环烷基，或杂芳基； R4是被-S (Rla)基团取代的烷基； R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G3a ;和 G3a是芳基或环烧基。
20.根据权利要求I的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，其选自 2- (4-氯苯基)-N- (4-异丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金刚烷基)-N-[4-(4-溴苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-溴苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- (4-氯苯基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- (4-异丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金刚烷基)-N-(4-异丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金刚烷基)-N-(8-氧代-5-苯基吡啶并[2，3-d]哒嗪-7 (8H)-基)乙酰胺；2-(1-金刚烷基)-N-(4-异丙基-I-氧代_5，6，7，8-四氢-5，8-桥亚乙基(ethano) 2，3_ 二氮杂萘 _2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金刚烷基)-N-(4-氧代-7-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-5 (4H)-基)乙酰胺； 2- (3，5- 二氟苯基)-N- (4-氧代-7-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-5 (4H)-基)乙酰胺； 2-(3, 5- 二氟苯基)-N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(1-金刚烷基)-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(4-氯苯基)-N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- (5, 8- 二氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)~2~ (4-氟苯基)乙酰胺； 2-(1-金刚烧基)-N_(5, 8- 二氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘_2(1H)_基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (5, 8- 二氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金刚烧基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-氯-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2-(1-金刚烧基)-N-(4-氯-I-氧代2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-氯-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (4-氯苯基)乙酰胺； 2-(4-氯苯基)-N- (4-环丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-环丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2-(1-金刚烷基)-N-(4-环丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (2, 3- 二氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺；、 2- (4-氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 、 2- (2, 5- 二氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基-I-氧代2，3-二氮杂萘-2(1H)_基)乙酰胺； 、2-(1-金刚烷基)-N-(7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺；、2-[(lS，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3. I. I]庚_2_基]-N-(7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺；、2- (4-氯苯基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 、2- (4-氟苯基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 、2- (3，5- 二氟苯基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺；、2- [3，5- 二甲基-I-金刚烷基]-N- (4-异丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 、2- (3, 5- 二氟苯基)-N- (6-氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、2- (4-氯苯基)-N- (6-氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、 2-(1-金刚烧基)-N-(6-氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、2-(3, 5- 二氟苯基)-N- (4-甲基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、 2-[I-(4-氯苯基)环丙基]-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 、 2-[I- (4-氯苯基)环丁基]-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺；、 2-(2-萘基)-N-[I-氧代_4_(二氟甲基)2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺；、3-(4-氯苯基)-3-甲基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]丁酰胺；、 2-环戊基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 、 2，2- 二氟-N_[l-氧代_4_( 二氟甲基)2，3- 二氮杂萘_2(1H)_基]_2_苯乙酰胺； 、2-环丁基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N-[l_氧代-4-(三氟甲基)2，3_ 二氮杂萘-2(1H)_基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 、 2-[4- ( 二甲基氨基)苯基]-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 、 3，3- 二甲基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]丁酰胺；、2-[4-(甲磺酰)苯基]-N-[l-氧代-4-(三氟甲基)2，3_二氮杂萘-2(1H)_基]乙酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-3-苯基丙酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(1-苯基环丙基)乙酰胺；、3-甲基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-3-苯基丁酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- (3-噻吩基)乙酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- (2-噻吩基)乙酰胺；、2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺；2- (5-甲基-2-噻吩基)-N- [I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰 胺； N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]_2_苯基乙酰胺；(±)-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[l-氧代-4-(三氟甲基)2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(4-氯-3-氟苯基)-N_[l-氧代_4_( 二氟甲基)2，3- 二氮杂萘_2(1H)_基]乙酰胺； 2- (3-氟金刚烧-I-基)-N- (4-异丙基-1-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酸胺； 2-(3-羟基金刚烷-I-基)-N-(4-异丙基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-叔丁基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2-环戊基乙酰胺； (±)-2_(exo-双环[2. 2. I]庚 _2_ 基)-N_(4_ 叔丁基 _1-氧代 2，3- 二氣杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-叔丁基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺； N- (4-叔丁基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (4-氯苯基)乙酰胺； 2-[ (IS, 2S, 4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-N-(4-环丁基-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-[ (IS, 2S, 4S)-双环[2. 2. I]庚-5-烯-2-基]-N-(4-环丁基-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； (±)-2-(eX0-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-(4-环丁基-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-环丁基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (4-环丁基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺；(±)-2-(eX0-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-(4-环戊基-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (4-环戊基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-环戍基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺；(±)-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N_(4-环己基-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- (4-环己基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (4-环己基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-环己基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2-(3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； (±)-4-(3-{[(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)乙酰]氨基}-4-氧代-3，4-二氢 2，3-二氮杂萘-I-基)苯甲酸； (±)-4-(3-{[exo-双环[2. 2. I]庚-2-基乙酰基]氨基}-4-氧代-3，4-二氢 2，3-二氮杂萘-I-基)苯甲酸甲酯； 4-(3-{[(4-氯苯基)乙酰]氨基}-4-氧代-3，4-二氢2，3-二氮杂萘-I-基)苯甲酸甲酯； (±)-4-(3-{[exo-双环[2. 2. I]庚-2-基乙酰基]氨基}-4-氧代-3，4-二氢 2，3-二氮杂萘-I-基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺； 3-甲基-N-(I-氧代-4-苯基2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基)-3-苯基丁酰胺； 2- (2, 4- 二氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基)乙酰胺； ( + )-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-溴苯基)-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-溴苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-3-甲基-3-苯基丁酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(1-甲基环戊基)乙酰胺；N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-[I-(三氟甲基)环戊基]乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]~2~ [ (IS, 2S, 5R) -3, 3- 二氟-6，6-二甲基双环[3. I. I]庚-2-基]乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-3-甲基-3-苯基丁酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]_2_氟-2-苯基乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-苯基乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]~2~ (3, 4- 二氯苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- (3，5- 二甲氧基苯基)乙酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]~2~ (3, 5- 二甲基苯基)乙酸胺； N-[4- (4-氯苯基)_1_氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-[3- ( 二氟甲氧基)苯基]乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-I-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-[4-( 二氟甲基)苯基]乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-I-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-[3-( 二氟甲基)苯基]乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- [4- ( 二甲基氨基)苯基]乙酰胺； 2- (4-溴苯基)-N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3-氯苯基)-N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(3-甲氧苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- (4-羟苯基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-环戊基乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]-4-甲基戊酰胺；N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- [4-(甲磺酰)苯基]乙酰 胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]_2_ (5-氯-2-噻吩基)乙酰胺； ( + )-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-氯苯基)-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[4_(4-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮杂萘_2(1H)_基]乙酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]~2~[ (IS，2S，5S) -6，6- 二甲基双环[3. I. I]庚-2-基]乙酰胺； .2-(金刚烷-I-基)-N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4-(4-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮杂萘_2(1H)_基]乙酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]_2_(3，5- 二氟苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]_2_ (I-苯基环戊基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-苯基环丙烷甲酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2_(2_萘基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2-(1-萘基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-4，4，4-三氟丁酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]-3，3，3- 二氟丙酰胺；(±)_2_(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4_(3-氯苯基)-1-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2_(金刚焼-I-基)-N-[4-(3-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4-(3-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； N-[4-(3-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]_2_(3，5- 二氟苯基)乙酰胺；.2_[(1S，2S，4R)-双环[2. 2. I]庚-2-基]-N-[4-(4-氟苯基)-1-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2_[ (1S，2S，4S)-双环[2. 2. I]庚 _5_ 稀 ~2~ 基]-N-[4- (4-氣苯基)-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； ( + )-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-氟苯基)-I-氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4- (4-氟苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺；.2-(3, 5- 二氟苯基)-N-[4- (4-氟苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺；(±)_2_(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N_[4_(2，4- 二氟苯基)_1_ 氧代 2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4-(4-甲基苯基)-1_氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(3, 5- 二氟苯基)-N-[4_(4-甲基苯基)-1_氧代2，3- 二氮杂萘_2(1H)_基]乙酰胺； . 2_[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环[3. I. I]庚-2-基]-N-[4-(4-甲基苯基)-1-氧代.2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺；2-(金刚烷-I-基)-N-[4- (4-甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰 胺； N- (4-苄基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2-[I-(三氟甲基)环戊基]乙酰胺； N-(4-苄基-I-氧代2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺； (±) -N- (4-节基-I-氧代 2，3_ 二氣杂蔡 _2 (IH)_ 基)-2- (exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)乙酰胺； N- (4-节基-1-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (4-氯苯基)乙酸胺； N- (4-节基-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺；(±)-2_(exo-双环[2. 2. I]庚 _2_ 基)-N-[4-(4-氣节基)-1-氧代 2，3- 二氣杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-氯节基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]~2~ (4-氯苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯节基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]~2~ (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2-[(lS,2S, 4R)_双环[2. 2. I]庚_2_基]-N_{1-氧代_4-[4_(三氟甲基)苯基]2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基}乙酰胺； 3-甲基-N-U-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基} _3_苯基丁酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N-{I-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基}乙酰胺； (±)-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-{I-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基}乙酰胺； (±)-2-(eX0-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-I-氧代 2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]-2- (4-甲基环己基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酸胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- [4- (4-甲氧苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(2，5-二甲基苯基)-I-氧代 2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烧-I-基)-N- [4- (2, 5- 二甲基苯基)_1_氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (2, 5- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酸胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (2, 5- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- [ (IS, 2S, 4S)-双环[2. 2. I]庚-5-稀 ~2~ 基]-N- [4- (2, 4- _■甲基苯基)-I-氧代.2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代 2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (2，4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (2, 4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代 2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- [4- (3，4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (3，4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (3, 4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (土)~2~ (exo~ 双环[2. 2. I]庚 _2_ 基)-N- [I-氧代-4- (2-苯基乙基)2，3- _■氣杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(eX0-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-异丙基苯基)-1-氧代 2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- [4- (4-异丙基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (4-异丙基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (4-异丙基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酸胺； (±)-2-(eX0-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N-[I-氧代-4-(I-苯基环丙基)2，3-二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- [4-异丙基-I-氧代-7-(三氟甲基)2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- [7-溴-4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N- [6-溴-4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N-[6-溴-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧代2，3- 二氮杂萘-2(1H)_基]-2-(3，5- 二氟苯基)乙酰胺； N-[7-溴-4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]_2_ (3，5- 二氟苯基)乙酰胺； 2- (3-溴金刚烷-I-基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 2- (3-氟金刚烷-I-基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 2- (3-羟基金刚烷-I-基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-5，8- 二氟-I-氧代 2，3- 二氮杂萘 _2(1H)_ 基]-2_(3，5- 二氟苯基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (4-氯苯基)-5, 8- 二氟-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烧-I-基)-N- [4- (4-氯苯基)-5, 8- 二氟-I-氧代2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基]乙酰胺； ( + )-2- (exo-双环[2. 2. I]庚-2-基)-N- [4- (4-氣苯基)-5, 8- 二氣-I-氧代 2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烷-I-基)-N-(I-氧代-4-苯基-5，6，7，8-四氢2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- (I-氧代-4-苯基-5，6, 7，8-四氢 2，3- 二氮杂萘 _2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基-5，6，7，8-四氢2，3- 二氮杂萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-(l-氧代-4-苯基-1,5，6,7-四氢-2H-环戊二烯并[d]哒嗪_2_基)乙酰胺； 2_(金刚烷-I-基)-N-(l-氧代-4-苯基-1，5，6，7-四氢-2H-环戊二烯并[d]哒嗪_2_基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基-1，5，6，7-四氢-2H-环戊二烯并[d]哒嗪-2-基)乙酰胺； 2~(甲基硫基)-N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金刚烧-I-基硫基)-N-[I-氧代-4- ( 二氟甲基)2, 3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酸胺； 2-(金刚烧-I-基硫基)-N- (I-氧代-4-苯基2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基)乙酸胺；和2-(1，3-苯并二氧杂环戍烯-5-基)-N-[4-(4-氯苯基)_1_氧代2，3- 二氮杂萘-2 (IH)-基]乙酰胺。
21.药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求I的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐，以及一种或多种药用可接受的载体。
22.根据权利要求21的药物组合物，进一步包括一种或多种镇痛药或一种或多种非甾类抗炎药，或其组合。
23.根据权利要求22的药物组合物，其中非留类抗炎药是布洛芬。
24.一种在需要这样的治疗的受试者中治疗疼痛的方法，包括单独地或者与一种或多种药用可接受的载体相结合地给予受试者治疗有效量的根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。
25.根据权利要求24的方法,其进一步包括共同给予一种或多种镇痛药,或一种或多种非留类抗炎药，或其组合的步骤。
26.根据权利要求25的方法，其中非留类抗炎药是布洛芬。
27.在需要其的受试者中治疗癫痫症，偏头痛，膀胱过度活动症，精神分裂症，焦虑，或物质滥用的方法，所述方法包括单独地或者与一种或多种药用可接受的载体相结合地给予受试者治疗有效量的根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。
28.治疗响应于KCNQ钾通道的打开的疾病或状况的方法，包括单独地或者与一种或多种药用可接受的载体相结合地给予需要其的受试者治疗有效量的根据权利要求I的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，或溶剂化物的盐。
全文摘要
本文中公开了式(I)的KCNQ钾通道调节剂其中环Z1，R1，p，R3，和R4是如说明书中定义的。还描述了包括这样的化合物的组合物；和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号A61K31/502GK102666495SQ201080053544
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月18日 优先权日2009年11月25日
发明者A.佩雷斯-梅德拉诺, B.S.布朗, S.佩迪, 李彤梅 申请人:雅培制药有限公司