用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体的制作方法

专利名称：用于制造6-取代的1-甲基-1h-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制造6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法和所述方法的中间体，所述衍生物具有优良的 激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) Y的能力并且具有优良的抗癌作用。
背景技术：
已知6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物具有优良的胰岛素抗性提高作用、降血糖作用、抗炎作用、醛糖还原酶抑制作用、5-脂肪氧合酶抑制作用、脂质过氧化物形成抑制作用、PPAR-激活作用、白细胞三烯拮抗作用、脂肪形成促进作用、癌细胞生长抑制作用和钙拮抗作用(专利文献1、2、3和4)。已知这些6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物可如下合成具有受保护的N-甲基氨基的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺与相应的羧酸衍生物之间的缩合反应，接着脱保护和分子内脱水反应(专利文献2、3、4、5和6)。然而，如果可以高收率生产具有高品质的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物而无需保护4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺的氨基，则可消除引入保护基和使保护基脱保护的两个步骤，并且可减少用于引入保护基和使保护基脱保护的试剂。这样可提供一种在工业上更加有利的制造方法。包括使4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺与羧酸酯反应的方法(专利文献I)或包括使5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺与酰氯反应以得到相应的酰胺形式并进一步还原硝基的方法(专利文献7)，其已知作为不使用4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺的氨基的保护基而制造6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法。然而，由于目标6_取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的收率低，这些方法中的每一种均不足以作为工业制造方法。现有技术文献
专利文献
专利文献I :日本专利号2976885 (U. S.专利号5886014，欧洲专利号745600)
专利文献2 :日本专利号3488099 (U. S.专利号6432993，欧洲专利号1022272)
专利文献3 :日本专利公开号2000-351777 (国际公开号WO 00/61582的小册子)
专利文献4 :日本专利号4197387 (U. S.专利号6562849，欧洲专利公开号1167366)
专利文献5 :日本专利公开号2001-97954
专利文献6 :日本专利公开号2001-72671 (U.S.专利号6525220，欧洲专利号1191019)专利文献7 :日本专利公开号2006-225382 (U.S.专利公开号2008/0103185，欧洲专利公开号1894929)
专利文献8 :日本专利公开号2006-124375 (U.S.专利公开号2009/0023929，欧洲专利公开号1798216)
发明概述
本发明要解决的问题本发明发明人已发现用于以高收率制造高纯的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物而无需保护N-甲基氨基的方法、用于使4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物的一个氨基与羧酸衍生物选择性反应的方法、用于通过所得到的酰胺形式的分子内脱水反应以高收率进一步形成6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物的方法和这些制造方法的新的合成中间体，因此完成本发明。解决问题的手段 因此，本发明涉及
(1)一种用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其盐或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下经历分子内脱水缩合，并视需要使氮原子的保护基脱保护
权利要求
1.一种用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其盐或者其水合物的方法，所述方法包括使以下通式(II)表示的化合物在酸存在下经历分子内脱水缩合，并视需要使氮原子的保护基脱保护
2.权利要求I的制造方法，其中所述酸为盐酸，R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或叔丁氧基擬基。
3.以下通式(II)表示的化合物
4.权利要求3的化合物，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或叔丁氧基羰基。
5.一种用于制造以下通式(II)表示的化合物的方法，所述方法包括使以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物与{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸在缩合剂存在下反应
6.权利要求5的制造方法，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或叔丁氧基羰基。
7.一种用于制造以下通式(II)表示的化合物的方法，所述方法包括使以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物与{4-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸的酰氯或混合酸酐反应
8.权利要求7的制造方法，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或叔丁氧基羰基。
9.以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物或其盐
10.权利要求9的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物或其盐，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或叔丁氧基羰基。
11.一种用于制造以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物的方法，所述方法包括通过氢化来还原以下通式(III)表示的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物
12.权利要求11的制造方法，其中R1表示氢原子，并且R2表示氢原子或叔丁氧基羰基。
13.一种用于制造以下通式(IV)表示的6-取代的I-甲基-IH-苯并咪唑衍生物或其盐或者其水合物的方法，所述方法包括 通过氢化来还原以下通式(III)表示的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物，以生产以下通式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2-二胺衍生物， 随后使式⑴表示的4-取代的N2-甲基苯-1,2-二胺衍生物与{4-[(2，4_ 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸在缩合剂存在下反应，或使式(I)表示的4-取代的N2-甲基苯-1，2- 二胺衍生物与{4-[ (2，4- 二氧代-1，3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸的酰氯或混合酸酐反应，以生产以下通式(II)表示的化合物， 随后使式(II)表示的化合物在酸存在下经历分子内脱水缩合，并视需要使氮原子的保护基脱保护
全文摘要
本文提供一种用于制造6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的新的方法。本文还提供所述方法的制造中间体。所提供的用于制造以下通式(IV)[其中R3表示氢原子或C1-C4烷基]表示的6-取代的1-甲基-1H-苯并咪唑衍生物的方法的特征在于，由特定的5-取代的N-甲基-2-硝基苯胺衍生物制造4-取代的N2-甲基苯-1,2-二胺衍生物，随后使其与{4-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基}乙酸或其酰氯或混合酸酐反应，和随后进行分子内脱水/缩合。
文档编号A61K31/427GK102725288SQ20108005360
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月25日 优先权日2009年11月26日
发明者二瓶悟, 佐藤千春, 梶野久喜, 池內丰, 沼上英治 申请人:第一三共株式会社