专利名称：用作抗癌药的取代的(杂芳基甲基)乙内酰硫脲的制作方法
技术领域：
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的(杂芳基甲基)乙内酰硫脲((heteroarylmethyl) thiohydantoin)化合物、其制备方法、其在治疗和/或预防疾病中的应用、以及其在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是前列腺癌的药物中的应用。
背景技术：
在工业化国家，前列腺癌是仅次于肺癌的男性癌症第二种主要死因。在超过55岁的男性中，全部死亡数的4%可归因于前列腺肿瘤疾病，尸检研究显示在超过80岁的男性中，接近70%的人具有前列腺癌。虽然此死亡率仍旧相对很低，但其以约14%的速度逐年增力口。近些年，被诊断为前列腺肿瘤的男性数量已增加了 30%，这可少部分归因于新疾病病例数量的不断增加，但更确切地可归因于以下事实人群整体上老龄化，已改进诊断方法且已引进系统性筛选方案(E. J. Small, D. M. Reese, Curr· Opi. Oncol. 2000，12，265272)。前列腺肿瘤生长依赖于雄激素。只要肿瘤局限于前列腺，就能通过手术干预或放疗来将其去除，然而这些方法伴随着大量记录在案的风险。在肿瘤不再局限于前列腺囊且已形成转移瘤的情况下，通过减少提供给肿瘤的雄激素来进行治疗。这可通过手术阉割或者抗雄激素药(比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、氟他胺)、LHRH激动药(亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林)、LHRH拮抗药(西曲瑞克)或5α-还原酶抑制剂(非那雄胺)药物治疗来实现。因为肾上腺雄激素合成不受手术阉割的影响，所以通常联合进行手术和药物治疗(S. Leewansangtong, Ε. D. Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998,5,325-339)。然而，这些治疗仅是临时成功，因为在最晚2年后就可观察到肿瘤的重新生长，在大多数情况下，此肿瘤随后抵抗目前的化学阉割治疗(L. J. Denis, K. Griffth, Semin, in Surg.One. 2000, 18，52-74)。尽管在最近50年已进行深入的研究，但尚未出现能抵抗这些病晚期的真正有效的治疗方法。阉割抗性前列腺癌患者中5年存活率小于15%。有多项证据显示雄激素在前列腺肿瘤的发育和生长中起到重要作用，这不仅体现在肿瘤发展的早期激素依赖阶段，还体现在晚期阉割抗性阶段。雄激素受体属于起配体依赖性转录因子作用的留体激素受体家族。细胞质的未配位的雄激素受体与伴侣蛋白形成复合物。通过结合雄激素，发生构象变化，伴侣蛋白从复合物上解离，配位的雄激素受体转移至细胞核内。在结合位于基因调节区的同源DNA响应元件和募集辅助因子后，雄激素受体激活或抑制特定的靶基因亚类(D. J.Lamb et. al. Vitam.Horm. 2001, 62，199-230)。通过强力和持续性抗雄激素作用来鉴定化合物将为前列腺癌患者提供新的治疗选择。使用非留体抗雄激素的研究已显示它们相比于留体化合物更有优势，因此它们是优选的。因此，使用非甾体化合物，可实现更高的选择性作用以及更低的副作用。非甾体抗雄激素描述在许多不同的专利和专利申请中，例如U. S. Pat.No. 5434176、US5411981 或 US Re 35956 (苯基咪唑烷衍生物)、US5589497、US6162444、US20040009969(哌嗪衍生物)、US20090111864( 二芳基乙内酰脲)、EP494819、EP580459、W095/18794、W097/00071 (特别是取代的苯基二甲基乙内酰脲以及它们的亚氨基或硫酮衍生物)、W000/37430 (苯丙氨酸、苯基乙内酰脲以及苯脲)、WO 01/58855 (氨基丙酰胺)、EP1122242(取代的氰基苯基哌嗪)、W02006/133567、W02006/013887、W02006/028226 或W02006/124118。
W02006124118涉及二芳基乙内酰脲化合物，包括二芳基乙内酰硫脲，和其在治疗阉割抗性前列腺癌中的应用。相对于U.S. Pat. No. Re. 35,956(以下讨论)，W02006124118并未提示用芳烷基取代[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]取代的乙内酰硫脲，而是关注于包括诸如吡啶基等杂芳基的芳基残基。W02006124118中例举的两种吡啶衍生物RD82和RD83 “对于前列腺癌的治疗与比卡鲁胺类似”，并因此被归类于4级，即根据W02006124118的发明人，所要求保护的二芳基乙内酰脲的吡啶衍生物不具有特别期望的性质。相反，对于用取代的苯基残基表征的化合物可获得W02006124118更期望的结果(归类于I级)。此外，Tran等(Science, Vol. 324，(2009)，787-790)所述的两种抗雄激素二芳基乙内酰硫脲化合物RD162和MDV3100表征为取代的苯基残基，其在增加的雄激素受体表达上保持拮抗活性。U.S. Pat. No. Re. 35，956大体上公开了 [4_氰基_3_(三氟甲基)苯基]取代的乙内酰硫脲或被至多12个碳原子的芳烷基取代的乙内酰脲。根据U. S. Pat. No. Re. 35，956，术语“芳烷基”包括被某些芳基取代的某些烷基。术语“烷基”包括至多12个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。术语“芳基”被定义为包括碳环芳基，例如苯基和萘基，和包含选自氧、硫和氮的组中至少一种杂原子的5至6个环成员的杂碳环芳基。U. S. Pa. No. Re. 35，956具体提及6环杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。U. S. Pa. No. Re. 35，956具体公开的[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]取代的乙内酰脲化合物的“芳烷基基团”限于苯甲基(实施例26)和取代的苯甲基[(4-氟苯基)甲基](实施例27)、[(4-甲氧基苯基)甲基](实施例28)和[[4-(三氟甲基)苯基]甲基](实施例29)。U.S. Pa. No. Re. 35，956中具体例举的[4_氰基_3_ (三氟甲基)苯基]取代的乙内酰硫脲化合物为未取代的烷基(实施例12、38、39、81)、羟烷基(实施例23、71、75、77)、烷氧基烷基(实施例79)。U. S. Pa. No. Re. 35, 956分别提供了所选化合物对大鼠雄激素受体亲和力以及在大鼠中它们抗雄激素活性的数据。没有公开表明这些具体化合物对人雄激素受体的抗雄激素活性的数据，既没有涉及人“野生型”AR(Swiss-Prot Acc. No. P10275, EntryVersion 159, Sequence Version 2),也没有涉及人AR 的突变形式，如 W741L或W741C(Haraet al., Cancer Research, 63:149-153, 2003)或 E709Y (Georget et al., MolecularEndocrinology, 20 (4) :724-734, 2006))的数据。U. S. Pa. No. Re. 35，956 也未提供任何关于具体化合物潜在拮抗性质的数据。而且，没有公开数据以表明在源自人前列腺癌(如LNCaP或VCaP细胞)的细胞中的抗增殖作用，或显示这些化合物的合理代谢稳定性或清除率以使得它们适用于药物应用，特别是前列腺癌的有效治疗。已报道了涉及在施用抗雄激素药物后癌症复发和雄激素受体突变之间关系的一些临床发现。在经历氟他米特和阉割组合的内分泌治疗后复发前列腺癌的17名患者中，在5名患者中观察到雄激素受体突变，所述突变全部是雄激素受体877位氨基酸的错义突变(Taplin et al. , Cancer Res.，59:2511-2515，1999)。对于 877 位的这些突变体，发现包括氟他米特在内的一些抗雄激素药物起到激动药的作用且刺激前列腺癌细胞增殖(Veldscholte et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 173:534-540，1990)。Haapala 等(Lab. Invest. , 81:1647-1651, 2001)描述了雄激素受:体的不同突变，所述突变在经历比卡鲁胺和手术阉割组合的内分泌治疗后复发前列腺癌患者的活组织检查样品中被鉴定。所检测出的突变中三种为无义突变(G166S、W741C、M749I)，两种为沉默多态性。所研究的肿瘤中均未显示出雄激素受体的扩增。Haapala等断定在各种类型的激素治疗期间选择前列腺肿瘤中不同类型的雄激素受体变化。
Hara等(Cancer Research, 63:149-153, 2003)表明作为最常用抗雄激素药的比卡鲁胺对W741C和W741L雄激素受体突变体均起到激动药的作用。W741C和W741L突变影响雄激素受体的配体结合结构域中的相同密码子741。在一种情况中，密码子741，即TGG (色氨酸)突变为TGT (半胱氨酸)。在其它情况中，其突变为TTG (亮氨酸)。由于密码子741的突变，仅在体外接触比卡鲁胺的6-13周内，生长受到初始抑制的LNCaP-FGC细胞使用比卡鲁胺作为雄激素受体激动药以存活。W741C突变引起比卡鲁胺作为激动药的其它证据由异种移植模型的数据来提供(Yoshida et al. , Cancer Research, 65:9611-9616，2005)。Georget 等(Molecular Endocrinology, 20 (4) : 724-734，2006)表明 E709Y突变引起比卡鲁胺向部分激动药的转化。因此，推测鉴定不但抑制人“野生型”雄激素受体，而且抑制某些突变形式的雄激素受体如W741L或W741C突变体的抗雄激素药将十分有助于治疗各个阶段，特别是阉割抗性阶段的前列腺肿瘤，和/或治疗显示雄激素受体W741L或W741C突变的患者组的前列腺肿瘤。而且，需要鉴定这样的化合物，所述化合物对人“野生型”雄激素受体具有最低激动活性，且具有能拮抗人“野生型”雄激素受体的雄激素活性的效力，以治疗不同时期，特别是其治疗顽固期的前列腺肿瘤。优选地，这些化合物也能有效地拮抗雄激素受体W741L和/或W741C和/或E709Y突变形式的雄激素活性。除了这些性质外，与已知化合物相比，所希望的化合物还优选对肿瘤细胞具有更高的抗增殖效果和/或显示出希望的药理学性质，如合理的代谢稳定性或(血液)清除率。
发明内容
因此，本发明的目的是提供化合物，所述化合物对人“野生型”雄激素受体具有最低激动活性，且具有能拮抗人“野生型”雄激素受体的雄激素活性的高效力。本发明的另一目的是提供化合物，所述化合物除对人“野生型”雄激素受体具有最低激动活性和高拮抗效力外，还能有效拮抗人雄激素受体W741L突变形式的雄激素活性。本发明的另一目的是提供化合物，所述化合物除对人“野生型”雄激素受体具有最低激动活性和高拮抗效力外，还能有效拮抗人雄激素受体W741L和/或W741C和/或E709Y突变形式的雄激素活性，和/或显示所需的药学性质，如合理的代谢稳定性或清除率。
此外，已显示雄激素受体经常过表达于阉割抗性前列腺癌中(Linja MJ etal. , Cancer Res 2001;61:3550-5;Latil A et al, Cancer Res 2001;61:1919 - 26)0 此夕卜，约30%的阉割抗性前列腺癌具有雄激素受体基因扩增(Visakorpi T et al. , Nat Genet1995;9:401-6)。Chen 及其同事(Chen CD et al.，Nat Med 2004; 10:33 - 9)提出了雄激素受体参与阉割抗性前列腺癌发生的功能性证据，他们显示雄激素受体表达的增加仅稍微变化，这与抗雄激素治疗抗性的发展一致，且异位的雄激素受体过表达足以将依赖雄激素的前列腺癌细胞转化为不依赖激素的前列腺癌细胞。此外，不同小组(Kokontis J etal. , Cancer Res 1994;5 4:1566-73;Waltering KK et al,Cancer Res 2009,69:8141-9)之前已显示LNCaP细胞对低水平雄激素的适应与内源性雄激素受体的表达增加有关。与在阉割抗性前列腺癌中常见有雄激素受体过表达的发现相结合，实验数据提示此受体过表达是前列腺癌发展的关键机制。因此，抗雄激素药的鉴定可能将十分有助于治疗各个时期，特别是阉割抗性时期的前列腺肿瘤，和/或治疗因扩增的雄激素受体基因而过表达雄激素受体的此患者组的前列腺肿瘤，所述抗雄激素药抑制由于雄激素受体基因扩增而导致过表达雄激素受体的细胞系的扩增。本发明的另一目的是提供化合物，所述化合物除对人“野生型”雄激素受体具有最低激动活性和高拮抗效力外，还能有效拮抗人雄激素受体W741L和/或W741C和/或E709Y突变形式的雄激素活性，且对具有扩增的雄激素受体基因的前列腺癌细胞系，如VCaP细胞系显示出抗增殖作用(Korenchuk S et al. , In Vivo 2001，15:163-8，2001; Liu W etal. , Neoplasia2008, 10:897-907)。本发明涉及式(I)的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐
权利要求
1.式(I)的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐，
2.如权利要求I所述的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐， 其中 X是指氮或CH基团， R1是指全氟化的C1-C3烷基， C1-C4烧氧基， 任选取代的轻基-C2-C4烧氧基， 其被选自甲基和氟中的一个或两个取代基取代；甲氧基-C2-C4烧氧基， (四氢-2H-吡喃基)氧基， 任选取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基选自吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基和咪唑基， 其中所述五元杂芳基被选自甲基、三氟甲基、羟甲基或氯中的一个或两个取代基取代； 任选取代的五元、六元或七元杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基和二氮杂环庚烷基， 其中所述五元、六元或七元杂环基被选自甲基、羟甲基、亚氨基、甲基亚氨基、氰基亚氨基、环氧和氧代中的一个或两个或三个取代基取代； 残基-O(CH2)n-Y,其中n=2，且Y为吗啉-4-基或2-氧代咪唑啉_1_基；或者 残基-N=S (=0) R3R4,其中R3代表苯基且R4代表甲基； R2是指氢、甲基或氨基。
3.如权利要求I或2所述的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐， 其中 X是指氮或CH基团， R1是指任选取代的轻基-C2-C4烧氧基， 其被选自甲基和氟中的一个或两个取代基取代； 甲氧基-C2-C4烧氧基， (四氢-2H-吡喃基)氧基， 任选取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基选自吡唑基、三唑基、四唑基和咪唑基， 其中所述五元杂芳基被选自甲基、三氟甲基、羟甲基或氯中的一个或两个取代基取代； 任选取代的五元或六元杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基， 其中所述五元或六元杂环基被选自甲基、亚氨基、甲基亚氨基、氰基亚氨基、环氧和氧代中的一个或两个或三个取代基取代；或者 残基-O(CH2)n-Y,其中n=2，且Y为2-氧代咪唑啉_1_基； R2是指氢或甲基。
4.如权利要求1-3之一所述的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐， 其中 X是指氮或CH基团， R1是指任选取代的轻基-C2-C4烧氧基， 其被甲基取代； (四氢-2H-吡喃基)氧基， 任选取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基选自吡唑基和咪唑基， 其中所述五元杂芳基被选自甲基、三氟甲基、羟甲基或氯中的一个或两个取代基取代； 任选取代的五元或六元杂环基，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基， 其中所述五元或六元杂环基被选自甲基、亚氨基、甲基亚氨基、环氧和氧代中的一个或两个或三个取代基取代；或者 残基-O (CH2)n-Y,其中n=2，且Y为2-氧代咪唑啉_1_基； R2是指氢或甲基。
5.如权利要求1-4之一所述的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐， 其中 X是指CH基团， R1是指任选取代的羟基丙氧基， 其被选自甲基和氟中的一个或两个取代基取代； 或者 任选取代的五元杂芳基，所述五元杂芳基选自吡唑基和咪唑基， 其中所述五元杂芳基被选自甲基、三氟甲基、羟甲基或氯中的一个取代基取代； R2是指氢。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐， 其中 X是指CH基团， R1是指任选取代的羟基丙氧基， 其被甲基取代；或者 任选取代的咪唑基，其中所述咪唑基被三氟甲基取代； R2是指氢。
7.如权利要求1-6之一所述的化合物、它们的盐或溶剂合物，或者所述溶剂合物的盐，选自 4-(3-{[6-(lH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)节腈、 4-(4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)节臆、 4-[4，4-二甲基-3-( {6-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]吡啶_3_基}甲基)_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4,4-二甲基-3-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)节臆、 4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]甲基} -2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4- (3- {[4-氨基-2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]甲基} -4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(2-甲基吗啉-4-基)吡啶_3_基]甲基} _5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-{3-[ (6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)■-2-( 二氟甲基)节臆、4-(3-{[6-(1-亚氨基-I-环氧-I A 6-硫代吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基} -4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-I-基)吡啶-3-基]甲基} -5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基 )苄腈、 4- (4，4- 二甲基-3- {[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} _5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[3-({6-[4-(羟甲基)哌啶-I-基]吡啶_3-基}甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4- (4，4- 二甲基-3- {[6- (2-甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} -5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(4，4_ 二甲基-2-氧代吡咯烷-I-基)吡啶-3-基]甲基}_4，4_ 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[2-(lH-咪唑-I-基)嘧啶-5-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)节臆、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(I-甲基-IH-吡唑-5-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(4-氯-2-甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} _4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[4，4- 二甲基-3- ({6-[I-(甲基亚氨基)-I-环氧-I入6-硫代吗啉-4-基]吡啶_3-基}甲基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4- [4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代-3- ({6- [4-(三氟甲基)-IH-咪唑-I-基]吡啶_3-基}甲基)咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(噻吩-2-基)吡啶_3_基]甲基}_2_硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)节臆、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(2-氧代咪唑啉-I-基)吡啶-3-基]甲基}_2_硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-{4，4_ 二甲基-3-[(6-{[甲基(环氧)苯基6-硫酮]氨基}吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基} -2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4,4-二甲基-3-{[6-(5-甲基-IH-吡唑-I-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(2，2_ 二氟-3-羟基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}_4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-{[6-(1H-1，2，3-三唑-I-基)吡啶_3_基]甲基}咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-{[6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)批啶_3_基]甲基}咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(1H-四唑-I-基)吡啶-3-基]甲基}_2_硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)节臆、 4- (3- {[6- (4，5- 二氯-IH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} -4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4- [4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代-3- ({6- [3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-I-基]吡啶-3-基}甲基)咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[3-({6-[4-(羟甲基)-lH-咪唑-I-基]吡啶-3-基}甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[4，4_ 二甲基-5-氧代-3-({6-[2-(2-氧代咪唑啉-I-基)乙氧基]吡啶_3_基}甲基)-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 {4-[5-({3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5- 二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基}甲基)吡啶-2-基]-I-环氧-I A 6-硫代吗啉-I-基亚基}氨腈、 4- (3- {[6- (2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基} _4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4- (4，4- 二甲基-3- {[6- (5-甲基-IH-四唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} -5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈。
8.制备权利要求1-7之一的式(I)化合物的方法，在所述方法中，式(2)的中间体化合物 与式(5)的化合物反应，
9.如权利要求1-7之一的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
10.组合物，包含如权利要求1-7之一定义的化合物以及至少一种或多种其它活性成分。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述至少一种或多种其它活性成分选自LHRH(促黄体激素释放激素)激动剂， LHRH (促黄体激素释放激素)拮抗剂， C (17，20)-裂合酶抑制剂， I型5-a-还原酶抑制剂， II型5-a-还原酶抑制剂， 细胞生长抑制剂， VEGF(血管内皮细胞生长因子)激酶抑制剂， 抗促孕激素， 抗雌激素， EGF抗体， 雌激素，或者 其它雄激素受体拮抗剂。
12.药物，包含如权利要求1-7之一定义的化合物以及一种或多种惰性无毒的药学上适合的辅料。
13.如权利要求12所述的药物，用于治疗和/或预防前列腺癌。
14.如权利要求13所述的药物，其中所述前列腺癌为阉割抗性前列腺癌。
15.治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-7之一的化合物，或权利要求10或11的组合物，或权利要求12-14之一的药物。
全文摘要
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的(杂芳基甲基)乙内酰硫脲化合物、其制备方法、其在治疗和/或预防疾病中的应用、以及其在制备用于治疗和/或预防疾病，特别是前列腺癌的药物中的应用。
文档编号C07D403/14GK102639523SQ201080050867
公开日2012年8月15日 申请日期2010年8月28日 优先权日2009年9月11日
发明者A·克利夫, B·亨德勒, H·伊贝谢尔, H·福斯吉梅内斯, S·凯尔, U·吕金 申请人:拜耳医药股份有限公司