作为钾通道调节剂的杂环的制作方法

专利名称：作为钾通道调节剂的杂环的制作方法
作为钾通道调节剂的杂环相关申请的交叉引用本申请要求2007年8月17日提交的美国临时专利申请号60/956，640和2008年7月3日提交的美国临时专利申请号61/078，241的优先权，该两份申请出于所有目的通过 引用全文纳入本文。
背景技术：
离子通道是调节离子，包括钙、钾、钠和氯流入和流出细胞的细胞蛋白质。这些通 道存在于所有人细胞中并影响诸如神经传递、肌肉收缩和细胞分泌等这类过程。在离子通 道中，钾通道是最普遍存在而又多种多样的，可在各种动物细胞，例如神经、肌肉、腺体、免 疫、生殖和上皮组织的细胞中发现。这些通道在某些条件下允许钾流入和/或流出细胞。例 如，这些通道打开后钾离子的向外流动使得细胞内部更呈负性，从而抵消施加于细胞的去 极化电压。通过，例如钙敏感性、电压-门控、第二信使、胞外配体和ATP-敏感性来调节这 些通道。钾通道与许多生理学过程有关，所述的生理学过程包括调节心跳、动脉扩张、 胰岛素释放、神经细胞的兴奋性和调节肾脏电解质转运。钾通道由根据预测的结构和 功能相似性而分成至少8个家族的α亚基构成(Wei等，Neuropharmacology 35(7) 805-829(1997))。这些家族中的三种(Kv、eag-相关和KQT)共享6个跨膜结构域的共同 基序(motif)，主要由电压门控(gated)。两种其它家族，CNG和SK/IK也包含该基序，但 分别由环状核苷酸和钙进行门控。钾通道α亚基的3种其它家族具有不同的模式或跨 膜结构域。Slo家族钾通道或BK通道具有7个跨膜结构域(Meera等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 94(25) 14066-71 (1997))，并受电压和钙或 ρΗ 门控(Schreiber 等，J. Biol. Chem. 273 :3509_16 (1998))。另一家族-内向整流器钾通道(inward rectifier potassium channel) (Kir)-属于含有两个跨膜结构域的结构家族，而第八功能相异家族(TP，或“双 孔”)含有该内向整流器基序的两个串联重复。钾通道通常由4个α亚基形成，可以是均质(由相同α亚基构成)或异质的(由 两个或更多个不同类型的α亚基构成)。此外，常发现Kv、KQT和Slo或BK亚基构成的钾通 道含有额外的结构不同的辅助，或β亚基。这些亚基本身不形成钾通道，但它们用作辅助 亚基来修饰由α亚基所形成通道的功能特性。例如，Κνβ亚基是胞质并已知能增加Kv通道 的表面表达和/或改进通道的失活动力学(Heinemann等，J.Physiol. 493 =625-633(1996)； Shi 等，Neuron 16(4) :843_852 (1996))。在另一例子中，KQT 家族 β 亚基-minK-主要改 变活化动力学(Sanguinetti 等，Nature 384 :80_83 (I"6))。Slo或BK钾通道是在中枢神经系统和外周的各种组织中发现的大电导钾通道 (large conductance potassium channel)。它们在调节诸如神经元整合、肌肉收缩和激素 释放等过程中起着关键作用。它们还可能参与诸如淋巴细胞分化和细胞增殖、精母细胞分 化和精子迁移等过程。现已克隆了 Slo家族的3个α亚基，即Slol、Slo2和Slo3(Butler 等，Science 261 :221_224 (1993) ；Schreiber 等，J. Biol. Chem.，273 :3509_16 (1998)；和 Joiner等，Nature Neurosci. 1 :462_469 (1998))。这些Slo家族成员显示是电压和/或钙门控的，和/或受到胞内PH的调节。 最近重新命名了钾通道Kv家族的某些成员(参见，Biervert等，Science 279 403-406(1998))。KvLQTl 重新命名为 KCNQl，KvLQTl-相关通道(KvLRl 和 KvLR2)分另Ij 重新命名为KCNQ2和KCNQ3。最近鉴定了 KCNQ亚家族的其它成员。例如，KCNQ4鉴定 为在感觉外毛细胞中表达的通道(Kubisch等，Cell96(3) :437_446 (1999))。最近，还 描述了 KCNQ5 (Kananura 等，Neuroreportll (9) :2063 (2000))、KCNQ 2/3 (Main 等，Mol. Pharmacol. 58 :253_62(2000)、KCNQ 3/5 (Wickenden 等，Br.J. Pharma 132 381 (2001))禾口 KCNQ6。现已证明KCNQ2和KCNQ3是良性家族性新生儿惊厥(“BFNC”)- 一类特发性全身 性癫痫-相关的神经系统特异性钾通道(参见，L印pert等，Nature 337 :647_648 (1989))。 这些通道与M-电流通道相关联(参见Wang等，Science 282 1890-1893 (1998)) 0发现与 表征这些通道和电流能有用地理解这些电压依赖性(Kv)的钾通道如何在不同环境中起作 用，以及它们对各种活化机制如何起反应。目前，利用这种信息鉴定了 KCNQ2和KCNQ3钾通 道或M-电流的调节剂，并利用这些调节剂作为治疗剂。发明概述本发明涉及利用某些杂环作为钾通道调节剂和治疗涉及钾通道的疾病。此外，本 发明涉及可用作钾通道调节剂的新型化合物。具体地说，本发明提供可用于通过调节流过 电压依赖性的钾通道的钾离子流来治疗疾病的杂环及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物。一方面，本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其络
合物 其中Q、W、Z是独立选自碳或氮的成员；前提是当Q是氮时，W和Z是碳；进一步的 前提是当W是氮时，Q和Z是碳；再进一步的前提是当Z是氮时，Q和W是碳。X是选自碳或 氮的成员。Y 是选自 _ (CH2) n-C (0) -NR5-, - (CH2) n-NR5-C (0) -、- (CH2) n_CR6R7NR5C (0) -、- (CH2) n-s (0) 2-NR5-或-(CH2) n-NR5"S (0) 2-的成员。指数 η 是选自 0、1、2、3、4、5 或 6 的整数。R5、R6 和R7是独立选自以下的成员Η、取代或未取代的C1-C7烃基、取代或未取代的芳基和取代或 未取代的芳基烃基。R1和R2是独立选自下组的成员=IC1-C7取代或未取代的烃基(alkyl)、 CN、CF3、OCF3、SCF3、卤素、硫代烃基、S (0) R8、S (0) 2R8、C (0) R8、C (0) 2R8、取代或未取代的苄基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基。R8是选自下组的成员H、取代或未取代的 C1-C7烃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基。R3是选 自下组的成员CF3、-(CH2)mCF3、取代或未取代的C1-C9烃基、取代或未取代的芳基、取代或未 取代的杂芳基和取代或未取代的C3-C8环烃基。指数m是选自的0、1、2、3、4、5或6的整数。R4是选自下组的成员取代或未取代WC1-C9烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂芳基、取代或未取代的C3-C9环烃基或双环烃基和-(CH2)pCF315指数P是选自0、1、2、3、4、 5和6的整数。在另一方面，本发明提供式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物或络合物 其中X 是氮；Y 是选自下组的成员-(CH2) n-C(0)-NR5-、-(CH2) Ii-NR5-C (0)-、-(CH2) n-CR6R7NR5C (0) -,-(CH2) n_S (0) 2-NR5-、_ (CH2) n_NR5_S (0) 2-；其中 R5、R6和 R7 是选自下组的成 员-H、取代或未取代WC1-C7烃基并且η是0-6的整数，取代或未取代的芳基、取代或未取 代的烃基芳基氓和R2独立为-H、C1-C7取代或未取代的烃基、CN、CF3> 0CF3、SCF3、卤素、硫 代烃基、S(0)R8S(0)2R8、C(O)R8, C(O)2R8、优选取代的苄基、苯基或杂芳基；其中R8是选自下 组的成员-H和取代或未取代的C1-C7烃基、优选取代的苄基、苯基或杂芳基；R3是选自下组 的成员CF3、-(CH2) IiCF3，其中η是0-6的整数、取代或未取代的C1-C8烃基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烃基；R4是选自下组的成员取代或 未取代的C1-C9烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C9 环烃基或双环烃基、或-(CH2) IiCF3，其中η是0-6的整数。在还有另一方面，本发明提供式(IX)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物
或溶剂化物
R13(IX)R11和R12各自独立选自下组-H、卤素、C^8卤代烷基、-CN、C1^烷基(alkyl)、C1^ 烷氧基、芳氧基和芳基-Cp8烷氧基；R13选自下组-H、C1^8烷基、C2_8烯基、芳基、C3_8环烷基、芳基-C^6烷基、C3_8环烷 基-C"烷基、杂芳基和杂芳基-Cp6烷基，其中R13基团的芳族部分任选被1-3个Ra取代基 取代，各Ra独立选自下组卤素、CV8卤代烷氧基、C"烷氧基、C"卤代烷基、-CN和Rb，其中 Rb是任选被选自卤素、_〔Ν、-0Η、(ν8卤代烷氧基或CV8烷氧基的1-2个取代基取代的C"烷 基；或者任何两个毗邻Ra取代基与和它们相连的原子一起形成任选被CV8烃基取代的5-或 6-元碳环；R14选自下组(V8烷基、CV8卤代烷基、C3_8环烷基、C3_8环烷基-Cp8烷基、芳基、芳 基-Cp8烷基、CV8烷氧基、芳基-CV8烷氧基、C4_5杂环烷基、C4_5杂环烷基-CV8烷基、Re、-NHRd 和-N (Rd)2，其中 Rc 是被选自-OH、-CH2N (Rd) 2、-OC(O)C1^8 烷基、-OC(O)芳基、C1^8 烷氧基或 芳氧基的1-2个成员取代的C"烷基，Rd是C"烷基或芳基-CV8烷基，其中R14基团的芳族部分任选被独立选自下组的1-3个Re取代基取代卤素、C"卤代烷基、C"烷基、C"烷氧基、-CN 或卤代烧氧基、-OH、-OC (0) O-Rf、-OC (0) Rf、-OC (0) NHRf、-OC (0) N (Rf) 2、-S (0) Rf、-S (0 )2Rf、-SO2NH2、-S (0) 2NHRf、-S (0) 2N (Rf) 2、-NHS (0) 2Rf、-NRfS (0) 2Rf、-C (0) NH2、-C (0) NHRf,-C (0) N (Rf) 2、-C (0) Rf、-C (0) H，其中各Rf独立为C^8烷基；R14基团的环烷基部分任选被选自卤素 或C"烷基的1-3个取代基取代，或者任选与具有0-2个选自N、0或S的杂原子作为环原 子的5-或6-元芳环稠合；R15是-H或-C(O)Cm烷基；Z1 是=N-或=C(R16)-,Z2 是=N-或=C(R17)-，其中 R16 和 R17 各自独立为-H、C^8 烷基、卤素、-CN、CV8卤代烷基、CV8卤代烷氧基、-ORg或-N(Rg)2，其中Rg独立为-H、C1^8烷 基或芳基-C"烷基，前提是Z1和Z2不同时为=N-；除非另有规定，在各情况中，式(IX)中的"烷基(alkyl)“本身或作为另一取代 基的一部分是未取代的、完全饱和的、直链或支链烃基团；除非另有规定，在各情况中，式(IX)中的"环烷基"本身或作为另一取代基的一 部分是未取代的、完全饱和的、环状烃类基团；和在各情况中，式(IX)中的"芳基"本身或作为另一取代基的一部分是单价单环、 双环或多环多不饱和芳族烃基团。在一些优选的实施方式中，除非另有规定，“芳基”本身或 作为另一取代基的一部分表示单价单环、双环或多环多不饱和未取代芳族烃基团；除非另 有规定，“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分表示含有选自N、0或S的1-5个杂原子 的未取代芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选季铵化。在还有另一方面，本发明提供增加细胞中经过电压依赖性的钾通道流动的方法。 该方法包括将细胞与本文所述化合物接触。在一些实施方式中，该方法包括将细胞与用量 足以打开钾通道的式I、V或IX所示化合物接触。在还有另一方面，本发明提供通过调节电压_依赖性的钾通道来治疗中枢或外周 神经系统疾病或病症的方法。该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的本文所述化合 物。在一些实施方式中，该方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的式I、v或IX所示化 合物。本发明的其它目的和优点给予从下文详述得以明了。
本发明详述和优选实施方式缩写和定义本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规意义。例如CH0，中国仓鼠 卵巢；EBSS，Earl平衡盐溶液；KCNQ，钾通道Q ；KCNQ2，钾通道Q2，hSK，Ca2+活化的小电导钾 通道；SDS，十二烷基硫酸钠；Et3N,三乙胺；MeOH，甲醇；和DMS0，二甲亚砜；DCM，二氯甲烷； NBS, N-溴代琥珀酰亚胺；NIS，N-碘代琥珀酰亚胺；TsCl，甲苯磺酰氯，dppa，二苯基磷酸叠 氮化物(diphenylphosphonic azide) ；TFAA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃。术语“疼痛”指所有种类的疼痛，包括根据刺激或神经反应所描述的疼痛，例如 躯体疼痛(对有害刺激的正常神经反应)和神经性疼痛(受伤或改变的感觉途径的异常 反应，常没有明显的有害输入)；根据时间分类的疼痛，例如慢性疼痛和急性疼痛；根据严 重程度分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；作为疾病状态或综合征的症状或结果的疼痛， 例如，炎性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病性 神经病(参见，例如通过引用全文纳入本文的Harrison' s Principles of InternalMedicine (哈里森内科学原理)，第93-98页(Wilson等编，第12版.1991) ；WiIliams等， J. of Med. Chem. 42 1481-1485 (1999))。上述“躯体疼痛”指对有害刺激，例如伤害或疾病，如外伤、烧伤、感染、炎症或疾病过程，如癌症的正常神经反应，包括皮肤疼痛(例如，源自皮肤、肌肉或关节的)和内脏疼痛 (例如，源自器官的)。上述“神经性”疼痛指外周和/或中枢感觉途径的损伤或慢性改变所致疼痛，此时 疼痛的发生或持续常常没有明显的伤害性输入。上述“急性疼痛”指特征在于持续时间短或突然发作的疼痛。上述“慢性疼痛”指特征在于持续时间长或频繁复发的疼痛。上述“炎性疼痛”指作为炎症或免疫系统疾病的症状或结果而产生的疼痛。上述“内脏疼痛”指位于内部器官的疼痛。本文所用的“生物学介质”指体外和体内的生物学环境。示范性的体外“生物学介 质”包括但不限于细胞培养基、组织培养基、勻浆液、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动 物，优选人中进行。本文所用的“本发明化合物”指本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物 或溶剂化物，例如式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-I、IXa_2、IXa_3、IXa_4、 IXa-5、IXa-6、IXa_7、IXb-U IXb_2、IXb_3、IXb_3、IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 所示 化合物。本文所用的“调节”指本发明化合物活化和/或抑制钾通道，优选KCNQ钾通道的 能力。在一些优选实施方式中，本发明化合物活化钾通道，优选KCNQ钾通道。“打开”和“活化”在本文可互换使用，指本发明化合物部分或完全活化KCNQ通道， 从而导致进入或流出发现KCNQ通道的细胞的离子流增加。由从左到右书写的常规化学式描述的取代基等于包括从右到左书写结构的化学 上相同的取代基，例如-CH2O-应也述及-OCH2- ；-NHS (O)2-应也表示-S (O)2HN-,等等。除非另有规定，术语“烃基(alkyl) ”本身或作为另一取代基的一部分表示直链或 支链，或环状烃类(hydrocarbon)基团，或它们的组合，其可以是完全饱和的、单或多不饱 和的，可包括具有指定碳原子数(即，CV8或C1-C8表示1-8个碳)的一价、二价和多价基团。 饱和烃类基团的例子包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁 基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基等基团，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛 基等的同系物和异构体，等等。不饱和的烃基是具有一个或多个双键或三键的烃基。不饱 和烃基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-( 丁二烯基)、2， 4-戊二烯基、3-(1，4_戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3- 丁炔基、和高级同系物和异 构体。除非另有注释，术语“烃基”还优选包括下文更详细定义的烃基的那些衍生物，例如 “杂烃基(heteroalkyl)”。限于烃类基团的烃基称为“同烃基(homoalkyl) ”。本文所用的 术语“烃基”指烷基、烯基和炔基部分，各自可以是一价、二价或多价的。烃基优选是取代的， 例如被一个或多个下文称为“烃基取代基”的基团取代。在一个实施方式中，烃基包括具有 所指定碳原子数的直链或支链完全饱和脂族烃类基团。例如，C"烃基指具有1、2、3、4、5、 6、7或8个碳原子的直链或支链烃类基团，包括但不限于(V2烃基、Cy烃基、C2_6烃基、C2_4 烃基、CV6烃基、C2_8烃基、CV7烃基、C2_7烃基和C3_8烃基。在一些优选实施方式中，各情况中的“烃基”本身或作为另一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、直链或支链烃类基 团，除非另有规定。术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分指具有指定碳原子数的线形或支 化单价烃类基团，其可以是单不饱和或多不饱和的。例如，“C2_8烯基”表示具有2、3、4、5、 6、7或8个原子的烯基基团，其是通过除去母体烷烃的一个碳原子的一个氢原子而获得。 例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基，即，-CH = C(H) (CH3)、-CH = C(CH3)2、-C(CH3)= C(H)2, -C(CH3) = C(H) (CH3)、-C(CH2CH3) = CH2、丁二烯基，例如 2-( 丁二烯基)、戊二烯基， 例如2，4_戊二烯基和3-(1，4_戊二烯基)、和己二烯基，等等，以及它们的高级同系物和立体异构体。术语“亚烃基(alkylene) ”本身或作为另一取代基的一部分表示衍生自烷烃的二 价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-；还包括下文描述为“杂亚烃基(heteroalkylene) ”的 那些基团。烃基(或亚烃基)通常具有1-24个碳原子，而本发明优选具有10个或更少碳 原子的那些基团。“低级烃基”或“低级亚烃基”是通常具有8个更少碳原子的较短链烃基 或亚烃基。在一些优选的实施方式中，除非另有规定，“亚烃基”本身或作为另一取代基的一 部分表示线形或支化的饱和二价未取代烃类基团。例如，CV6亚烃基表示包括亚甲基、亚乙 基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。术语“烃氧基(alkoxy)”、“烃基氨基(alkylamino) ”和“烃硫基(alkylthio) ” (或 硫代烃氧基(thioalkoxy))以它们的常规意义使用，指分别通过氧原子、氨基或硫原子与 分子的其余部分相连的那些烃基。除非另有说明，术语“杂烃基”本身或与另一术语组合表示稳定的直链或支链、或 环状烃类基团，或它们的组合，其由所述数目的碳原子和选自0、N、Si或S的至少一个杂 原子构成，其中所述氮原子和硫原子可任选氧化，所述氮杂原子可任选季铵化。杂原子0、 N和S及Si可位于杂烃基内的任何位置，或烃基与分子其余部分相连的位置。例子包括 但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N (CH3) -CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2 ，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S (O)2-CH3、-CH = CH-O-CH3、-Si (CH3) 3、-CH2-CH = N-OCH3JP -CH = CH-N(CH3) -CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si (CH3) 3。类 似地，术语“杂亚烃基”本身或作为另一取代基的一部分表示衍生自杂烃基的二价基团，例 如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基，杂原子还可 占据链的一端或两端(例如，亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。 此外，对于亚烃基和杂亚烃基连接基团，连接基团分子式所书写的方向并不暗示该连接基 团的取向。例如式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R' C(0)2-。除非另有说明，术语“环烃基(cycloalkyl) ”和“杂环烃基(heterocycloalkyl)，， 本身或与其它术语组合分别表示环状的“烃基”和“杂烃基”。此外，对于杂环烃基，杂原子 可占据杂环与分子的其余部分相连的位置。环烃基的例子包括但不限于环戊基、环己基、 1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的例子包括但不限于1-(1，2，5，6_四氢 吡啶基)、1_哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋 喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。在一些优选的实施 方式中，除非另有规定，各种情况的本发明任何分子式中，“环烃基”本身或作为另一取代基 的一部分是未取代的完全饱和环状烃类基团。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、 溴或碘原子。此外，诸如“卤代烃基(haloalkyl)”等术语表示包括单卤代烃基和多卤代烃 基。例如，术语“卤代(C1-C4)烃基”或"(V4卤代烃基”表示包括但不限于三氟甲基、2，2， 2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃类取代基，其可以是单环或稠 合在一起或共价相连的多个环(优选1-3个环)。术语“杂芳基”指含有选自N、0或S的1-4 个杂原子的芳基(或环)，其中所述氮原子和硫原子任何氧化，所述氮原子任选季铵化。杂 芳基可通过杂原子与分子的其余部分相连。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘 基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、 吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、 5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪 唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉 基。上述芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基。在一些优选的实施 方式中，“芳基”本身或作为另一取代基的一部分表示单价单环、双环或多环的多不饱和芳 族烃类基团。在还有另一实施方式中，除非另有说明，“芳基”本身或作为另一取代基的一部 分表示单价单环、双环或多环多不饱和未取代的芳族烃类基团，除非另有规定，“杂芳基”指 含有选自N、0或S的1-5个杂原子的未取代芳基(或环)，其中所述氮原子和硫原子任选 氧化，所述氮原子任选季铵化。为简明起见，当术语“芳基”与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基 (arylthioxy)、芳基烃基(arylalkyl))联用时，其包括上述芳基和杂芳基环。因此，术语 “芳基烃基”表示包括其中芳基与烃基相连的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基 等)，包括其中碳原子(例如，亚甲基)被，例如氧原子替代的那些烃基(例如，苯氧基甲基、 2_吡啶基氧基甲基、3-(1_萘氧基)丙基等)。上述术语(例如，“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)各自包括所述基团的取 代和未取代形式。各类基团的优选取代基如下所示。烃基和杂烃基(包括常称为亚烃基、烯基、杂亚烃基、杂烯基、炔基、环烃基、杂环 烃基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是一个或多个选自以下(但不限于) 的基团-0R'、= 0、= NR' , = N-OR' ,-NR' R〃、-SR'、-卤素、-SiR' R〃 R" ‘、-OC(O) R ‘、-C (0) R ‘、-CO2R ‘、-CONR ‘ R 〃、-OC (0) NR ‘ R 〃、-NR “ C (0) R ‘、-NR ‘ -C (0) NR〃 R" ‘、-NR〃 C(O)2R' ,-NR-C(NR' R〃 ) =NR" ‘、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR' R “>-NRSO2R'、-CN和-NO2,数量为0-(2m‘ +1)，其中m'是这种基团中碳原子的总数。R'、 R"、R"‘和R"“优选各自独立为氢、取代或未取代的的杂烃基、取代或未取代的的芳基， 例如用1-3个卤素取代的芳基，取代或未取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基、或芳基烃基。 当本发明化合物包括一个以上R基团时，例如，R基团各自如存在一个以上R'、R〃、R〃 ‘ 和R"“基团时它们各自那样独立选择。当R'和R"连接于同一氮原子时，它们可与该氮 原子组合形成5-、6_或7-元环。例如，-NR' R"表示包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗 啉基。本领域技术人员从上述取代基的讨论中可明白术语“烃基”表示包括碳原子结合除 氢原子外的其它基团的基团。例如卤代烃基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C (O) CF3、-C (0) CH2OCH3 等)。类似于为烃基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基可以不同，选自，例如卤 素、-OR'、=0、=NR'、=N-0R' , -NR' R〃 , -SR'、-卤素、-SiR' R〃 R〃 ‘、-OC(O) R ‘、-C (0) R ‘、-CO2R ‘、-CONR ‘ R 〃、-OC (0) NR ‘ R 〃、-NR “ C (0) R ‘、-NR ‘ -C (0) NR〃 R" ‘、-NR〃 C(O)2R' ,-NR-C(NR' R〃 ) =NR" ‘、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR' R"、-NRSO2R'、-CN 和-N02、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烃氧基和氟(C1-C4)烃基，数量 为0到芳环系统上开放化合价的总数；其中，R'、R〃、R〃 ‘和R〃 “独立选自氧、(C1-C8) 烃基和杂烃基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基P(C1-C4)烃基、和(未取代的芳 基)氧基-(C1-C4)烃基。当本发明化合物包括一个以上R基团时，例如，R基团各自如存在 一个以上R'、R〃、R〃 ‘和R〃 “基团时它们各自那样独立选择。芳基或杂芳基环的毗邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C (0) - (CRR' ) ,-U-所 示取代基取代，其中T和U独立为-NR-、-0-、-CRR'-或单键，q是0-3的整数。或者，芳 基或杂芳基环的毗邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)^B-所示取代基替代，其中 A 和 B 独立为-CRR' -、-0-、-NR-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2NR'-或单键，r 是 1-4 的 整数。如此形成的新环的一根单键可以任选被双键替代。或者，芳基或杂芳基环的毗邻原子 上的两个取代基可任选被式-(CRR' )S-X-(CR〃 R〃 ‘)d-所示取代基替代，其中s和d独 立为 0-3 的整数，X 是-0-、-NR' -、-S-、-S(O)-、-S (O)2-或-S (O)2NR'-。取代基 R、R'、 R"和R"‘独立选自氢或取代或未取代的(C1-C6)烃基。本文所用的术语“杂原子”表示包括氧(0)、氮(N)、硫⑶和硅(Si)。本文所用的术语“芳氧基”表示基团-OR'，其中R'是本文定义的芳基，例如苯氧 基等ο本文所用的术语“碳环”表示只含有碳环原子(优选3-14个环碳原子)的饱和、 不饱和或部分饱和、单环、双环或多环(优选1-3个环)。碳环可以是非芳族或芳族环。示 范性碳环包括环戊烷环、环己烷环、苯环、萘环等。本文所用的术语“互变体”表示由某分子的一个原子的一部分移至另一原子 白勺象/^t白勺&☆·。 #=J^，Jenr March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structures (高级有机化学反应、机理和结构)，第四版，约翰威利父子公 司(John Wiley & Sons)，第69_74页(1992)。互变体还指存在平衡并易于从一种异构形 式转变成另一种的两种或更多种结构异构体之一。例子包括酮-烯醇互变体，例如丙酮/ 丙烯-2-醇，亚胺-烯胺互变体等，环-链互变体，例如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羟基-己醛 等，含有-N = C(H)-NH-环原子配置的杂芳基的互变形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑 和四唑。本文所述化合物可具有一种或多种互变体，因此，包括各种异构体。本发明专门包 括这些化合物的所有这种异构形式。术语“药学上可接受的盐”表示包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有较为酸性的官能团时，可 通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获 得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁 盐，或类似的盐。当本发明化合物含有较为碱性的官能团时，可通过将中性形式的这种化合 物与足够量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳 酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及 衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲 酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲 苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸，例如精氨酸的盐等，有机酸，例 如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge等，‘‘PharmaceuticalSalts (药物 盐)〃，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物 同时含有碱性和酸性官能团，从而能将这些化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。当本发明方法制备的化合物是药物制剂时，该盐优选药学上可接受的盐。药 学上可接受的盐的例子如上文所述，并且是本领域公知的。参见，例如Wermuth，C.， PHARMACEUTICAL SALTS :PR0PERTIES, SELECTION AND USE- AHANDB00K(药物盐性质、选择 和应用-手册)，VHCA 公司(Verlag HelveticaChimica Acta) (2002)。优选通过将该盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生中性形式的 化合物。母体形式的化合物与各种盐形式在某些物理特性中不同，例如在极性溶剂中的溶 解性，但就本发明的目的而言，盐与母体形式化合物是等效的。除了盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理 条件下易于经历化学改变从而提供本发明化合物的那些化合物。此外，可在离体环境中通 过化学或生物化学方法将前药转化成本发明化合物。例如，当将前药置于含合适的酶或化 学试剂的透皮贴剂库中时，其可缓慢转化成本发明化合物。本发明的某些化合物可以存在非溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式。“水合 物”指通过水分子与溶质分子或离子组合形成的络合物。“溶剂化物”指通过溶剂分子与溶 质分子或离子组合形成的络合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或二者的混合物。溶 剂化物包括水合物。溶剂的一些例子包括但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、 二甲亚砜和水。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等同，属于本发明的范围。本发明化合物 可存在多种结晶形式或无定形形式。对于本发明所考虑的应用，所有物理形式通常是等同 的，应属于本发明的范围。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(手性中心)或双键；外消旋物、非对映 体、几何异构体和各异构体属于本发明的范围。可采用常规方法拆分或不对称合成这些异 构体，从而使得这些异构体“光学纯”，即，其基本上不含其它异构体。例如，如果需要本发明 化合物的特定对映体，可通过不对称合成或通过手性助剂衍生化来制备，分离得到的非对 映体混合物，切割辅助基团从而获得纯的所需对映体。或者，如果分子含有碱性官能团，例 如氨基，或酸性官能团，例如羧基，用合适的光学活性酸或碱形成非对映盐，然后通过本领 域熟知的分步结晶或层析方法拆分如此形成的非对映体，随后回收纯的对映体。本发明化合物还可在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原 子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-H(14C)对这些化合 物作放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)应属于本发明的 范围。符号I表示某部分与分子其余部 分的连接点。实施方式描述
I.电压依赖件的钾通道的调节剂—方面，本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或络合物 式中Q、W、Z是独立选自碳或氮的成员，前提是当Q是氮时，W和Z是碳；进一步 的前提是当W是氮时，Q和Z是碳；更进一步的前提是当Z是氮时，Q和W是碳；X是选 自碳或氮的成员；Y是选自以下的成员-(CH2) n-C (0) -NR5-、- (CH2) n-NR5-C (0) -、- (CH2) n-CR6R7NR5C (0) -、- (CH2) n-S (0) 2_NR5_ 和-(CH2) n_NR5_S (0) 2_，其中 n 是选自0、1、2、3、4、5或 6的整数；R5、R6和R7是独立选自以下的成员H、取代或未取代的CfC7烃基、取代或未取代 的芳基和取代或未取代的芳基烃基；R1和R2是独立选自以下的成员dji-Q取代或未取代 的烃基、CN、CF3、0CF3、SCF3、卤素、硫代烃基、S (0) R8、S (0) 2R8、C (0) R8、C (0) 2R8、取代或未取代 的苄基、取代或未取代的苄基和取代或未取代的杂芳基，其中R8是选自以下的成员H、取代 或未取代的CfQ烃基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳 基；R3是选自以下的成员CF3、-(CH2)mCF3、取代或未取代的Ci-q烃基、取代或未取代的芳 基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的仏-仏环烃基，其中m是选自0、1、2、3、4、5和 6的整数；R4是选自以下的成员取代或未取代的(「(；烃基、取代或未取代的芳基、取代或 未取代的杂芳基、取代或未取代的c3-c9环烃基或双环烃基和_(CH2)PCF3，其中p是选自0、 1、2、3、4、5或6的整数。在一些实施方式中，式(I)所示化合物如式(II)所示 式中Q、W、Z是独立选自碳或氮的成员，前提是当Q是氮时，W和Z是碳；进一步的 前提是当W是氮时，Q和Z是碳；更进一步的前提是当Z是氮时，Q和W是碳；X是选自碳 或氮的成员；R1和R2是独立选自以下的成员H、CrC7取代或未取代的烃基、CN、CF3、0CF3、 SCE3、卤素、硫代烃基、S(0)R9、S(0)2R9、C(0)R9、C(0)2R9、取代或未取代的苄基、取代或未取 代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其中R9是选自H或取代或未取代的q-Q烃基的成员； R3是选自以下的成员CF3、-(CH2)mCF3、取代或未取代的(「(；烃基、取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C9环烃基和取代或未取代的C3-C9 二环烃基， 其中m是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；R4是选自以下的成员H、取代或未取代的烃 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的(3-(8环烃基、S(0)2R10 和_(CH2)pCF3，其中p是选自0、1、2、3、4、5或6的整数；R"1是选自以下的成员取代或未取 代的Ci-q烃基、-(CH2)t-取代或未取代的芳基、-(CH2)t-取代或未取代的杂芳基、-(CH2)t-取代或未取代的c3-c9环烃基和-(ch2) t-取代或未取代的c3-c9 二环烃基，其中t是选 自0、1、2、3、4、5或6的整数；R5是选自以下的成员取代或未取代的-((!))-(；-(；烃基、取 代或未取代的-(COPCi-q烃基、_(CH2)S-取代或未取代的芳基、-(CO)-(CH2)s-取代或未 取代的芳基、_ (CO) - (CH2) s-取代或未取代的杂芳基、-(CO) - (CH2) s-取代或未取代的杂芳基 和-(C0)-(CH2)s-取代或未取代的(3-(9环烃基，其中s是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。在式(II)所示化合物的第一组实施方式中，Q、W和Z是碳，并且是取代或未取代 的。在第一组实施方式或式(II)中，本发明提供化合物的第二组实施方式，其中Q、W 和Z是碳，并且各自被选自卤素、腈、取代或未取代的CfC4烃基、三氟甲基或三氟甲氧基的 一个或多个基团独立取代。在第一、第二组实施方式或式(II)中，本发明提供如(III)所示化合物的第三组
实施方式 式中R1和R2是独立选自以下的成员H、卤素、CN、CF3和0CF3 ；R3是选自以下的成 员-ch3、-ch2ch3、-ch = ch2-、-ch2环丙基、环丙基、-ch2cf3和取代或未取代的苯基；R5是选 自以下的成员取代或未取代的(^-(9烃基、取代或未取代的-o-Ci-q烃基、-(ch2)s-取代或 未取代的芳基、-0-(ch2)s-取代或未取代的芳基、-(CH2)s-取代或未取代的杂芳基、-O-(ch2) s-取代或未取代的杂芳基、-(ch2) s-取代或未取代的c3-c9环烃基和-0- (ch2) s-取代或未取 代的c3-c9环烃基，其中s是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。在第一、第二或第三组实施方式或式(II)中，本发明提供如(IV)所示化合物的第 四组实施方式 式中R1和R2是独立选自_CF3或卤素的成员；R3和R4是独立选自H、_CF3或卤素 的成员；R5是选自以下的成员取代或未取代的(^-(9烃基、取代或未取代的-O-Ci-CjS 基、-(CH2)s-取代或未取代的芳基、-O-(CH2)s-取代或未取代的芳基、-(CH2)s-取代或未取 代的杂芳基、-o-(CH2)s-取代或未取代的杂芳基、-(CH2)s-取代或未取代的(3-(9环烃基 和-0-(CH2)s-取代或未取代的(3-(9环烃基，其中s是选自0、1、2、3、4、5或6的整数。在一些实施方式中，本发明提供式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或络合物
式中X是氮；Y是选自以下的成员-(CH2)n-C(0)-NR5-、_(CH2) n-NR5-C (0) -、- (CH2) n-CR6R7NR5C (0) -、- (CH2) n_S (0) 2_NR5_、- (CH2) n_NR5_S (0) 2-；其中 R5、R6 和&是选自以下的成员-H、取代或未取代的(^-(7烃基并且n是0-6的整数、取代或未取代 的芳基、取代或未取代的烃基芳基氓和R2独立为-H、CrC7取代或未取代的烃基、CN、CF3、 0CF3、SCF3、卤素、硫代烃基、S(0)R8S(0)2R8、C(0)R8、C(0)2R8、优选取代的苄基、苯基或杂芳 基；其中R8是选自以下的成员-H或取代或未取代的CfQ烃基、优选取代的苄基、苯基或 杂芳基；R3是选自以下的成员工&、-(012)1^&，其中11是0-6的整数，取代或未取代的(1-(8 烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烃基；R4是选 自以下的成员取代或未取代的Ci-q烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的C3-C9环烃基或双环烃基、或_(CH2)nCF3，其中n是0_6的整数。在式(V)中，本发明提供如(VI)所示化合物的第一组实施方式 式中礼和R2独立为-H、CrC7取代或未取代的烃基、CN、CF3、0CF3、SCF3、卤素、 硫代烃基、S(0)R9、S(O)2R9、C(O)R9、C(O)2R9、优选取代的苄基、苯基或杂芳基；其中R9是选 自-H、或取代或未取代的Ci-Q烃基的成员；R3是选自以下的成员CF3、_(CH2)nCF3，其中n 是0-6的成员，取代或未取代的Ci-q烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的C3-C9环烃基或双环烃基；R4是选自以下的成员-H、取代或未取代的CfQ 烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的(3-(8环烃基、S(0)2R1(i 或_(CH2)nCF3，其中n是0_6的整数，而R1(1是选自以下的成员取代或未取代的烃 基、-(CH2) n-取代或未取代的芳基、-(CH2) n-取代或未取代的杂芳基、-(CH2) n-取代或未取 代的C3-C9环烃基或双环烃基；R5是选自以下的成员取代或未取代的-(co)-Ci-q烃基、取 代或未取代的-(COPCi-C；烃基、-(CH2)n-取代或未取代的芳基、-(C0)-(CH2)n-取代或未 取代的芳基、-(C0)-(CH2)n-取代或未取代的杂芳基、-(C0)-(CH2)n-取代或未取代的杂芳 基、-(CO) - (CH2) n-取代或未取代的C3-C9环烃基。在式(V)或(VI)所示化合物内，本发明提供化合物的第二组实施方式，其中R1和 R2选自卤素、腈、取代或未取代的CfC4烃基、三氟甲基和三氟甲氧基。在式(V)或(VI)或第二组实施方式中，本发明提供如(VII)所示化合物的第三组
(VII)其中R3是选自以下的成员-013、-012013、-01 = 012-012环丙基、环丙基或-012〇卩3、 取代或未取代的苯基；R5是选自以下的成员取代或未取代的Ci-q烃基、取代或未取代 的-0-Ci-q烃基、-(CH2) n-取代或未取代的芳基、-0- (CH2) n-取代或未取代的芳基、-(CH2) n_取代或未取代的杂芳基、-0-(CH2)n-取代或未取代的杂芳基、_ (CH2) n_取代或未取代的 C3-C9环烃基、-0-(CH2)n-取代或未取代的c3-c9环烃基。在式(V)、(VI)或(VII)或第二组实施方式中，本发明提供如(VIII)所示化合物 的第四组实施方式
(VIII)其中R3和R4独立为-H、_CF3、-0CF3或卤素；R5是选自以下的成员取代或未取 代的Ci-q烃基、取代或未取代的-0-Ci-q烃基、-(CH2)n-取代或未取代的芳基、-0-(CH2) n_取代或未取代的芳基、-(CH2)n-取代或未取代的杂芳基、-0-(CH2)n-取代或未取代的杂 芳基、-(CH2) n-取代或未取代的C3-C9环烃基、-0- (CH2) n-取代或未取代的C3_C9环烃基。在一组实施方式中，本发明提供式(IX)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合 物或溶剂化物
R14 在一个实例中，R15是-H。 (IX) o 在式(IX)中，R11和R12各自独立选自下组-H、卤素、(；_8卤代烷基、-CN、(V8烷 基、Ci_8烷氧基、芳氧基和芳基-CV8烷氧基。在式(IX)所示化合物的一组实施方式中，R11 是-11、-013、-0 3、-^-0013、-(1、？110-、？11-0120120-或？110120-。在式(IX)所示化合物的另 一组实施方式中，R11是-H、-CH3、-CF3、-CN、-OCH3、或-C1。在式(IX)所示化合物的另一组实 施方式中，R12 是-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-0CH3、Ph0-、Ph-CH2CH20-或 PhCH20_。在式 (IX)所示化合物的还有一组实施方式中，R12是-H、-F、-CI、-Br、-CN、-CH3、_〔&、或_0CH3。 在式(IX)所示化合物的一些实施方式中，R11是-H、-CH3、-CF3、-CN、-0CH3、_C1、PhO-、 Ph-CH2CH20-或 PhCH20-，R12 是-H、-F、-CI、-Br、-CN、_CH3、_CF3、-0CH3、PhO-、Ph_CH2CH20_ 或 PhCH20-。在某些情况中，R12是_H。在其它情况中，R11和R12是_H。
在式(IX)中，R13选自下组-H、(V8烷基、C2_8烯基、芳基、C3_8环烷基、芳基-Cm烷 基、c3_8环烷基-Cm烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中R13基团的芳族部分任选被l_3Ra 取代基取代，各立选自卤素、(V8卤代烷氧基、Ci_8烷氧基、Ci_8卤代烷基、-CN和Rb，其 中Rb是任选被选自卤素、-CKHWm卤代烷氧基或(卜8烷氧基的1-2个取代基取代的(V8 烷基；或者任何两个毗邻的Ra取代基与和它们相连的原子一起形成任选被(V8烃基取代的 5-或6-元碳环。在式(IX)所示化合物的一组实施方式中，R13选自下组-！！丄“烷基、C2_8烯基、芳 基、c3_8环烷基、芳基-CV6烷基、C3_8环烷基-CV8烷基和具有选自N、0或S的1-3个杂原子 作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中R13基团的芳基或杂芳基部分任选被1-3个Ra取代 基取代，各Ra独立选自下组卤素、-OCF3、(V8烷氧基、_CF3、-CN、羟基-CV8烷基、Ci_8烷氧 基-Cm烷基、(V8卤代烷基、氰基-CM烷基、(V8卤代烷氧基-CV8烷基；或者任何两个毗邻 的Ra取代基与和它们相连的原子一起形成任选被(V8烷基取代的5-或6-元碳环。在某些 情况中，所述碳环是苯环、环戊烷或环己烷环。在式(IX)所示化合物的另一组实施方式中，R13选自下组i)_H、卤素、(V8烷基、 C2_8烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基-Cm烷基；ii)苯基、苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、2-吡嗪基(pyrizinyl)、3_哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基或1,3,5-三嗪-2-基，它们各 自任选被独立选自-F、Br、C1、I、-CH3、Ci_8 烷基、异丙基、_CF3、-CN、_C(CH3)2CN、_0CF3、
烷氧基或_CHF2的1-3个取代基取代；和iii) 2-噻唑基、4-噻唑基(thiozoly)、5_噻唑基、
2-苯并噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、它们各自任选被(V8烷基取代。在式(IX)所示化合物的还有另一组实施方式中，R13选自下组_H、C1、 Br、-I、-CH3、乙烯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4- 二氟苯基、2，3- 二氟苯基、 2，5- 二氟苯基、2，6- 二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯 苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟 甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙 基、2，2- 二甲基丙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3- (2-氰基丙-2-基)苯基、4- (2-氰 基丙-2-基)苯基、6-氟-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶 基、6-氰基-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-氰基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、2-氰 基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、6-氟-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、 5-氟-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基_2_吡啶 基、5-三氟甲基-2-吡啶基、3- 二氟甲基-4-氟苯基、3- 二氟甲基-5-氟苯基、3-氟-4- 二 氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟-5-三氟甲氧基苯基、3-氟-4-氰基苯基、
3-氟-5-氰基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-三氟甲基_4_氟苯 基、3-三氟甲基-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、 3_氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-吡啶基、5-三 氟甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲 基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、3，4- 二氟苯基、3-5- 二氟苯基、2-嘧啶 基、3-甲基-4-氟苯基、3-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，5- 二氟-4-甲基苯基、 3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-5-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡 啶基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、1-异丙基-4-吡唑基、环己基甲基、环己基、3-甲 基-1- 丁基、环戊基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、5-甲基-2-噻唑 基和4-甲基-2-噻唑基。在式(IX)所示化合物的优选实施方式中，R13是(V8烷基、C3_8环烷基或C3_8环烷 基-Ci_4烷基。在某些例子中，R13是2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲 基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、叔丁基或异丁基。在其它例 子中，R13是2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲 基、环丙基、环丁基、环戊基、或叔丁基。在式(IX)中，R14选自下组Ab烷基、(V8卤代烷基、C3_8环烷基、C3_8环烷基-CV8 焼基、方基、方基-。卜8焼基、8焼氧基、方基"C^g焼氧基、C4—5 杂环烷基、 杂环烷基-CV8 烷基、IT、-NHRd 和 _N(Rd)2，其中 是被选自-OH、-OCWQ^ 烷基、_CH2N(Rd)2、_0C(0)芳 基、Ci_8烷氧基或芳氧基的1-2个成员取代的Ci_8烷基，Rd是Ci_8烷基或芳基-Cm烷基，其 中R14基团的芳族部分任选被独立选自下组的1-3个IT取代基取代卤素、(V8卤代烷基、 (V8 烷基、(V8 烷氧基、-CN 或卤代烷氧基、-OH、-0C (0) 0-Rf、-0C (0) Rf、-0C (0) NHRf、-0C (0) N (Rf) 2、-S (0) Rf、-S (0) 2Rf、-S02NH2、-S (0) 2NHRf、-S (0) 2N (Rf) 2、-NHS (0) 2Rf、-NRfS (0) 2Rf、-C (0) NH2、-c (0) NHRf、-c (0) N (Rf) 2、_C (0) Rf、_C (0) H，其中各 Rf 独立为烷基；R14 基团的环烷基 部分任选被选自卤素或(V8烷基的1-3个取代基取代，或任选与具有选自N、0或S的0-2 个杂原子作为环成员的5-或6-元芳环稠合。在式(IX)所示化合物的一组实施方式中，R14选自下组(V8烷基、(V8卤代烷基、
C3-8环焼基、C3—8环焼基"C^g焼基、方基"C^g焼基、C^g焼氧基、方基"C^g焼氧基、C4-5
杂环
烷基、C4_5杂环烷基-CV8烷基、羟基-Ch烷基、(V8烷基-〔(C^O-CH烷基、芳基-〔(C^O-CH 烷基、Ci_8烷氧基-CV8烷基或芳氧基-CV8烷基、(RdhNCHfC^烷基、-NHRd和_N(Rd)2，其中 Rd是(V8烷基或芳基-Cm烷基；其中R14基团的芳族部分任选被选自下组的1-3个取代基 取代商素、卤代烷基、(V8烷基、Ci_8烷氧基、-CN或卤代烷氧基，R14基团的环烃基部分 任选被选自卤素或Ci_8烷基的1-3个取代基取代，或任选与具有选自N、0或S的0-2个杂 原子作为环成员的5-或6-元芳环稠合。在式(IX)所示化合物的另一组实施方式中，R14选自下组烷基、(V8卤代烷基、 (V8烷氧基、C4_5杂环烷基、C4_5杂环烷基-Cm烷基、羟基-CM烷基、烷基-C^O-CM烷 基、。卜8烧氧基-C^g烧基、-NH (。卜8烧基)禾口 -N (。卜8烧基)2、苯基、苯基-CB烧基、苯基-C^g 烷氧基、苯基-C (0) 0-(V8烷基、苯氧基-Cm烷基或(苯基-CV8烷基)NH-、C3_8环烷基和C3_8 环烷基-Cm烷基，其中各苯基部分任选被独立选自卤素、_CF3、-CN、-CM烷基或-CM烷氧 基的1-3个成员取代；各环烷基任选被选自商素或Ci_8烷基的1-2个取代基取代，或任选与 苯环稠合。在某些例子中，俨选自下组-013、义&、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、苄基、2-氟 苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，2-二甲基丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、环戊基甲 基、Ph(CH3)CH2-、环丙基甲基、环己基甲基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、 PhCH2CH2-、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、 4-氰基苄基、3，4- 二氟苄基、3，5- 二氟苄基、3，6- 二氟苄基、2，6- 二氟苄基、2，4，4-三甲 基戊基、2-氟-6-氯-苄基、2-氟-3-氯-苄基、2-氟-4-氯-苄基、2-氟_5_氯-苄基、 3-氟-4-氯苄基、3-氟-5-氯苄基、3-氟-6-氯苄基、3，4- 二氯苄基、3，5- 二氯苄基、3，6- 二氯苄基、2，6_ 二氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯 节基、2-甲基-3，3，3-三氟丙基、节氧基、2-甲基丁基、CN-CH2CH2CH2-、(CH3)2CHCH(CH3)-、3， 3_ 二甲基丁基、环丙基乙基、4，4，4_三氟丁基、(双环[2.2. 1]庚-2-基)甲基、(1_甲基环 己基)甲基、(1-甲基环戊基)甲基、(CH3)3CCH(0H)-、环丁基甲基、CH3C(O)och2C(CH3)2CH2-、 (OH) CH2C (CH3) 2CH2-、1，1-二氟-2，2- 二甲基丙基、叔丁氧基甲基、叔丁氧基乙基、2- (4-氟苯 基)乙基氨基、4-氟苄基氨基、叔丁基氨基、2-氰基-2-甲基丙基、环戊基乙基、Ph-0-CH2-、 Ph-0-CH(CH3)-、4-苯氧基苄基、PhCH20CH2-、2-四氢吡喃基、3，4-二氯苯氧基甲基、3，5-二 氯苯氧基甲基、3，6_ 二氯苯氧基甲基、2，3-二氯苯氧基甲基、2，4_ 二氯苯氧基甲基、2， 5- 二氯苯氧基甲基、2，6_ 二氯苯氧基甲基、2-氟苯氧基乙基、3-氟苯氧基乙基、4-氟苯 氧基乙基、(四氢吡喃-4-基)甲基、3，3_ 二甲基丁基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧 基苄基、4-三氟甲氧基苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环庚基、2-茚满基 (indanyl)、1_茚满基、异丁基、3，3- 二氟环戊基甲基、4，4_ 二氟环己基、2，2- 二氟环丙基、 (r)-cf3ch(ch3)ch2-、(s)-cf3ch(ch3)ch2-、ch3c(o)och (叔丁基)-、H0CH (叔丁基)-、2-四氢
呋喃基、
其中波浪线表示与分子其余部分的连接点。在式(IX)所示化合物的一组优选实施方式中，R14是芳基-CV4烷基、(V6烷基、c3_8 环烷基、C3_8环烷基-CV4烷基、芳基或c4_5环烷基，其中芳基部分被选自-F、-CF3或-ocf3 的1-2个取代基取代，R14的烷基部分任选被选自-F或-CF3的1-2个取代基取代。在 某些例子中，R14 选自下组3，4_ 二氟苄基、环丁基、-CH(s-OH)-t-Bu, -CH2_t_Bu、-CH2CH( CF3) ch3、(R) -ch2ch(cf3) ch3、(s) -ch2ch(cf3) ch3、-ch2ch(CF3) CH3、环己基甲基、-ch(ch3) CH(CH3)2、4-氟苄基、3-氟苄基、环丁基甲基、-CH2CH2-t-Bu、4-氟苯基、3，4_ 二氟苯 基、-CH (CH3) -t-Bu、(R) -2-四氢呋喃基、_CH2CH (CH3) CF3、环戊基、_CH2CH2CF3、3，3- 二氟环戊 基甲基、4，4_ 二氟环己基和2，2_ 二氟环丙基。在优选的另一组实施方式中，R13是2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、环丙基甲基、环 丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或异丁基，R14选自下组3，4_ 二氟苄基、环丁基、-CH(s-0H) -t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH(CF3) CH3、(R) _CH2CH(CF3) CH3、(S) _CH2CH(CF3) CH3、_CH2CH(CF3) CH3、环己基甲基、-CH(CH3)CH(CH3)2、4-氟苄基、3-氟苄基、环丁基甲基、-CH2CH2-t_Bu、 4-氟苯基、3，4-二氟苯基、-CH(CH3)-t-Bu、(R)-2-四氢呋喃基、_CH2CH(CH3)CF3、环戊 基、-CH2CH2CF3、3，3- 二氟环戊基甲基、4，4- 二氟环己基和2，2- 二氟环丙基。在式(IX)中，Z1是=N-或=(0 16)-，22是=N-或=C(R17)-，其中 R16 和 R17 各自 独立为-Hj^烷基、卤素、-CICm卤代烷基、Ci_8卤代烷氧基、-0『或-则們2，其中『独立 为-H、(V8烷基或芳基-Cm烷基，前提是Z1和Z2不同时为=N-。在一组实施方式中，R16选 自-H、Ci_8烷基、(V8卤代烷基、Ci_8卤代烷氧基、卤素、-OH、Ci_8烷氧基或芳基烷氧基。 在某些例子中，R16 选自-H、-F、-CF3、-0CF3、-CH3、-N(CH3) (CH2Ph)、-OH、烷氧基或苄氧 基。在另一组实施方式中，R17选自-H、(V8烷基、(V8卤代烷基、Ci_8卤代烷氧基、卤素、-0H、 (V8烷氧基或芳基-CV6烷氧基。在某些例子中，R17选自-H、-F、-CF3、-0CF3、-CH3、-N(CH3) (CH2Ph)、-OH、(V4烷氧基或苄氧基。在一个实施方式中，R16和R17是-H。在一个实施方式中，R11和R16是-H。在另一实施方式中，R11和R17是-H。在优选的实施方式中，R11、R16和R17是-H。在式(IX)中，R15是-H、CV8烷基或-C (O)Cp8烷基。在一些实施方式中，R15是-H。在式(IX)所示化合物的以上实施方式中，在各情况中，“烷基"本身或作为另一 取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、直链或支链烃基团；在各情况中，“环烷基"本 身或作为另一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、环状烃类基团；在各情况中，“芳 基"本身或作为另一取代基的一部分是单价单环、双环或多环多不饱和芳族烃基团。在一 些优选的实施方式中，除非另有规定，“芳基”本身或作为另一取代基的一部分表示单价单 环、双环或多环多不饱和未取代芳族烃基团；除非另有规定，“杂芳基”本身或作为另一取代 基的一部分表示含有选自N、0或S的1-5个杂原子的未取代芳基(或环)，其中氮和硫原 子任选被氧化，氮原子任选季铵化。式(IX)的子式在一组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物 如式(IXa)所示 式中，取代基1^、1 12、1 13、1 14、1 15、1 16和1 17如以上式(IX)所定义。在某些 例子中，式中R16和R17各自独立为-H、C1^8烷基、卤素、-CN、C1^8卤代烷基、CV8卤代烷 氧基、-ORg或-N(Rg)2，其中Rg独立为-H、C^8烷基或芳基-C^8烷基。在其它例子中， R15 是-H。在还有其它例子中，R11 是-H、-CH3> -CF3> -OCH3> -Cl、PhO-或 PhCH2O-, R12 是-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3> -CF3> PhO-, PhCH2O-或 _0CH3。在某些例子中，R15 是-H。在 其它例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、 环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第二组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如式(IXa-I)所示 式中，取代基1^、1 13、1 14、1 15、1 16和1 17如上式(IX)所定义。在某些例子中，R15 是-H。在某些例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环 戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第三组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXa-2)所示 式中，取代基1^、1 13、1 14、1 15、1 16和1 17如上式(IX)所定义。在某些例子中，R15 是-H。在某些例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环 戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第四组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXa-3)所示 式中R18选自下组卤素、Ci_8卤代烷氧基、CV8烷氧基、CV8卤代烷基、-CN和Rb。下 标m是0-3的整数。取代基R"、R12、R14、R15、R16和R17如上式(IX)所定义。在某些例子中， R15 是-H。在第五组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXa-4)所示 式中R19选自下组卤素、C"卤代烷氧基、CV8烷氧基、CV8卤代烷基、-CN和Rb。下 标η是0-3的整数。取代基R"、R12、R14、R15、R16和R17如上式(IX)所定义。在某些例子中， R15 是-H。在第六组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXa-5)所示 式中，取代基1^、1 13、1 14、1 15、1 16和1 17如上式(IX)所定义。在某些例子中，R15 是-H。在某些例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第七组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXa-6)所示 式中R23和R24各自独立为-H、C1^8烷基、卤素、Cp8卤代烷基、_CN、-NH2、-NHC1^8烃 基、-N((V8烷基)2或Re ；或者R23和R24与和它们相连的原子一起形成6-元稠合环。在某些 例子中，所述稠合环是苯环或吡啶环。在其它例子中，R23和R24是-H。其它取代基R"、R12、 R13、R14、R15、R16 和 R17 如上式(IX)所定义。在以上第二到第七组实施方式中的某些例子中，R11是-H、-CH3、 -CF3、0CH3、-Cl、 PhO-或 PhCH2O-, R12 是-H、-F、-Cl、-Br、_CN、-CH3> -CF3> PhO-, PhCH2O-或-0CH3。在其它例 子中，R"、R16 和 R17 是-H。在第八组实施方式中，式(IX)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXa-7)所示 式中R13a选自2-甲基丁基、2，2_二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲 基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基，R"、R12、R14、R15、R16和R17 如上式(IX)所定义。在某些例子中，R13a是环丙基、环丁基、环戊基或2，2-二甲基丙基。在第九组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXb)所示 式中取代基R"、R12、R13、R14和R16如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11是_H，R12 是
在其它例子中，R11和R16是-H。在还有其它例子中，R13是2-三氟甲 基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三 氟甲氧基苯基、2，2- 二甲基丙基、环丙基甲基、环丙基、2-噻唑基、苯并噻唑-2-基、6-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶 基。在某些例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊 基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第十组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化 物如子式(IXb-I)所示 式中取代基R"、R13、R14和R16如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11是-H。在其 它例子中，R11和R16是-H。在还有其它例子中，R13是2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、 4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，2- 二甲 基丙基、环丙基甲基、环丙基、2-噻唑基、苯并噻唑-2-基、6-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟 甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基。在某些例子中，R13优 选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第十一组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXb-2)所示 式中取代基R11、R12、R14和R16如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11是-H。在 其它例子中，R11和R16是-H。在第十二组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXb-3)所示 式中取代基R11、R12、R14和R16如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11是-H。在 其它例子中，R11和R16是-H。在第十三组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物如子式(IXb-4)所示 式中取代基R"、R12、R14和R16如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11是-H。在其它 例子中，R11和R16是-H。下标ρ是0-3的整数；R2tl独立选自下组卤素、C"卤代烷氧基、CV8烷 氧基、CV8卤代烷基、-CN和Rb。在某些例子，ρ是1或2，R20独立选自-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-CN、 或-CH3。在第十四组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXb-5)所示 式中取代基R11、R12、R14和R16如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11是-H。 在其它例子中，R11和R16是-H。下标q是0-3的整数；R21独立选自下组卤素、CV8卤 代烷氧基、Cp8烷氧基、Cp8卤代烷基、-CN和Rb。在某些例子中，q是1或2，R21独立选 自-F、-C1、-CF3、-0CF3、-CN或-CH3。在一些例子中，吡啶基是2-吡啶基、3-吡啶基或4- 口比啶基。在以上第九到第十四组实施方式中的某些例子中，R14选自下组3，4_ 二 氟苄基、环丁 基、-CH (s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH (CF3) CH3、(R)-CH2CH(CF3) CH3、 (S)-CH2CH(CF3) CH3、-CH2CH(CF3) CH3、环己基甲基、-CH(CH3) CH(CH3) 2、4-氟节基、3-氟苄基、 环丁基甲基、-012012-{-811、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、-CH(CH3) _t_Bu、(R) -2-四氢呋喃 基、-CH2CH (CH3) CF3、环戊基、-0120120 3、3，3-二氟环戊基甲基、4，4-二氟环己基和2，2-二 氟环丙基。在第十五组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXc)所示 式中取代基R11、R12、R13、R14和R17如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11和R17 是-H。在某些例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第十六组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXc-I)所示 式中取代基R"、R13、R14和R17如上式(IX)所定义。在某些例子中，R11和R17是-H。 在某些例子中，R13优选2-甲基丁基、2，2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲 基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异丁基或叔丁基。在第十七组实施方式中，式IX所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 化物如子式(IXc-2)所示 式中，取代基R"、R13、R14和R17如上式(IX)所定义。下标r是0-3的整数；R22选自 卤素、CV8卤代烷氧基、CV8烷氧基、CV8卤代烷基、-CN或Rb。在某些例子中，R11和R17是-H。在子式IXa、IXa-I、IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb-U IXb_2、 IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-I和IXc_2所示化合物的以上实施方式中，除非另有 规定，在各情况中，“烷基"本身或作为另一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、直 链或支链烃基团；除非另有规定，在各情况中，“环烷基"本身或作为另一取代基的一部分 是未取代的、完全饱和的、环状烃类基团；在各情况中，“芳基"本身或作为另一取代基的 一部分是单价单环、双环或多环多不饱和芳族烃基团。在一些优选的实施方式中，除非另有 规定，“芳基”本身或作为另一取代基的一部分表示单价单环、双环或多环多不饱和未取代 芳族烃基团；除非另有规定，“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分表示含有选自N、0 或S的1-5个杂原子的未取代芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选季铵 化。在还有其它方面，本发明的范围还包括多聚或多价的本发明化合物，包括例如本 发明化合物的二聚体、三聚体、四聚体和更高级同系物或其反应活性类似物等种类。所述多 聚和多价物质可从本发明的一种或多种化合物装配。例如，二聚构建物可以是“同型-二 聚”或“异型-二聚”。此外，本发明化合物或其反应活性类似物连接于寡聚或多聚框架(例 如，聚赖氨酸、葡聚糖、羟乙基淀粉等)的多聚和多价构建物属于本发明范围。框架优选多 功能的(即，具有用于结合本发明化合物的反应活性位点的阵列)。此外，可用一种本发明 化合物或多种本发明化合物衍生框架。此外，在还有其它方面，本发明包括属于本文所述主旨的化合物，其经官能化从而获得与未作相似官能化的类似化合物相比，水溶性增加的化合物。因此，在这些其它方面， 可用水溶性增加的类似基团替代本文所述任何取代基。例如，本发明范围包括，例如用二醇 替代羟基，用季胺、羟胺或相似的水溶性更高的部分替代胺。在优选的实施方式中，通过在 本文所述化合物中对于离子通道的活性不重要的位点用增强母体化合物水溶性的部分进 行取代而赋予额外的水溶性。本领域已知增强有机化合物水溶性的方法。这种方法包括但 不限于用永久荷电的部分，例如季铵，或在生理相关PH下荷电的基团，例如羧酸、胺来官 能化有机分子。其它方法包括给有机分子添加含羟基或胺的基团，例如醇、多元醇、聚醚等。 代表性例子包括但不限于聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚(乙二醇)和聚(丙二醇)。本领域已 知这些化合物的合适官能化化学方法和方案。参见，例如Durm，R.L.等编Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems (多聚药物和药物递送系统)，ACS论坛丛书(ACS Symposium Series)第469卷，American Chemical Society (美国化学协会)，华盛顿，哥伦比亚特区 1991。II.制备化合物可利用易得的起始材料或已知的中间体制备本发明化合物。下述合成方案提供了 制备本发明化合物的示范性合成途径。如以下方案和实施例所示，技术人员可采用各种合成途径制备本发明的化合物和 中间体。技术人员不难明白其它途径或下述途径的改进方式，它们也属于本发明的范围。 方案1和2说明了本文所述化合物的两种通用合成方法，例如式I、II、III、IV、V、VI、VII、 VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb-U IXb_2、IXb_3、 IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-I和IXc_2所示化合物和实施例1_5及表1_5所示化合物。 根据反应方案1-2和合成方法1-5所示流程制备这 些化合物。在方案1和2中，L是离去 基团，例如-Cl、-Br、-I或甲苯磺酸根；R'和R"是非干扰性取代基；X是卤素基团；R13Q是 有机硼烷或有机锌化合物，其中Q可以是-B(0H)2、-B(0R' )2、_ZnX或其它合适的物质。其 它取代基如上式(IX)所定义。方案1
在方案1中，起始材料(aa)可以购得或不难根据文献方法制备。可在有三氟乙酸 存在下使得中间体(cc)环化来制备关键中间体(ee)中的稠合咪唑环。可将化合物(aa) 与TsCl反应形成化合物(bb)，再与取代的酰胺L-CH2C(0)NH2g应制备中间体(cc)。可在 有钯络合物存在下与R13X直接反应，或转化成中间体(ff)和(dd)，再分别与R13Q/钯络合 物和碘代烷/BuLi进一步反应来制备前体化合物(gg)。随后水解前体化合物(gg)产生化 合物(hh)，其与酰基氯C1-C(0)R14进一步反应获得化合物(IX)。或者，如方案2所示，可在回流条件下将化合物(aa)与化合物(jj)反应来制备关 键中间体(ee')中的稠合咪唑环。随后中间体(ee')向化合物(rm)的转化类似于方案 1所述那些。通过水解化合物(nn)并与二苯基磷酸叠氮化物反应形成前体化合物(00)。随 后水解前体化合物(oo)产生化合物(hh)，其与C1C(0)R14进一步反应获得化合物(IX)。
因此，在第一组实施方式中，本发明提供式(IX)所示化合物或其药学上可接受的 盐、水合物或溶剂化物
(IX)R11和R12各自独立选自下组-H、卤素、Ci_8卤代烷基、-CN、烷基、烷氧基、 芳氧基和芳基-Cm烷氧基；R13选自下组-H、Ci_8烷基、C2_8烯基、芳基、C3_8环烃基、芳基烷基、C3_8环烧 基-CV8烷基、杂芳基和杂芳基-CV6烷基，其中R13基团的芳族部分任选被1-3个Ra取代基取 代，各Rlife立选自下组卤素、(V8卤代烷氧基、Ci_8烷氧基、(V8卤代烷基、-CN和Rb，Rb是任 选被选自卤素、-CN、-OH、Ci_8卤代烷氧基或(V8烷氧基的1-2个取代基取代的(V8烷基；或 者任何两个毗邻Ra取代基与和它们相连的原子一起形成任选被Ci_8烷基取代的5-或6-元 碳环；R14选自下组(V8烷基、(V8卤代烷基、C3_8环烷基、C3_8环烷基-Cb烷基、芳基、芳 基烷基、(V8烷氧基、芳基-CV8烷氧基、C5_6杂环烷基、C5_6杂环烷基-CV8烷基、Re、-NHRd 和_N(Rd)2，其中是被选自-OH、-CH2N(Rd)2、-00(0)^^烷基、_0C(0)芳基、烷氧基或 芳氧基的1-2个成员取代的Ci_8烷基，Rd是Ci_8烷基或芳基_(V8烷基，其中R14基团的芳族 部分任选被独立选自下组的1-3个IT取代基取代卤素、卤代烷基、烷基、烷氧 基、-CN 或卤代烧氧基、-OH、-0C (0) 0-Rf、-0C (0) Rf、-0C (0) NHRf、-0C (0) N (Rf) 2、_S (0) Rf、_S (0 )2Rf、-S02NH2、-S (0) 2NHRf、_S (0) 2N (Rf) 2、-NHS (0) 2Rf、_NRfS (0) 2Rf、-C (0) NH2、_C (0) NHRf、_C (0)N (Rf) 2、-C (0) Rf、-C (0) H，其中各Rf独立为烷基；R14基团的环烷基部分任选被选自卤素 或Ci_8烷基的1-3个取代基取代，或者任选与具有0-2个选自N、0或S的杂原子作为环原 子的5-或6-元芳环稠合；R15 是-H 或-CWC^ 烷基；Z1 是=N-或=C(R16)_，Z2 是=N-或=C(R17)-，其中 R16 和 R17 各自独立为-H.C^ 烷基、卤素、-CN、(V8卤代烷基、(V8卤代烷氧基、-0Rg或_N(Rg)2，其中Rg独立为-H、烷 基或芳基-Cm烷基，前提是Z1和Z2不同时为=N-；除非另有规定，在各情况中，“烷基"本身或作为另一取代基的一部分是未取代 的、完全饱和的、直链或支链烃基团；除非另有规定，在各情况中，“环烷基"本身或作为另一取代基的一部分是未取 代的、完全饱和的、环状烃类基团；和在各情况中，“芳基"本身或作为另一取代基的一部分是单价单环、双环或多环 多不饱和未取代芳族烃基团。在一些优选的实施方式中，除非另有规定，“芳基”本身或作为 另一取代基的一部分表示单价单环、双环或多环多不饱和未取代芳族烃基团；除非另有规 定，“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分表示含有选自N、0或S的1-5个杂原子的未 取代芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选季铵化。在第二组实施方式中，本发明提供第一组的化合物，其中R15是-H。在第三组实施方式中，本发明提供第一组的化合物，其中所述化合物如式(IXa) 所示 式中，R16和R17各自独立为-H、Ci_8烷基、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧 基、-0Rg或-N(Rg) 2，其中Rg独立为-H、Ci_8烷基或芳基烷基。在第四组实施方式中，本发明提供第三组的化合物，其中R15是-H。在第五组实施方式中，本发明提供第一组或第三组的化合物，其中所述化合物如
选自以下的结构式所示 式中，R16和R17各自独立为-H、CV8烃基、卤素、CN、C1^8卤代烷基、C1^8卤代烷氧 基、-ORg或-N(Rg)2，其中Rg独立为-H、CV8烷基或芳基-C^8烷基；下标m和η各自独立为 0-3的整数；R13a选自下组环丙基、环丁基、环戊基、环己基和2，2-二甲基丙基；R18和R19各 自独立选自下组卤素、Cp8卤代烷氧基、C1^8烷氧基、CV8卤代烷基、-CN和Rb ；R23及R24各 自独立为-H、CV8烷基、卤素、C1^8卤代烷基、-CN、-NH2、-NHCV8烷基、"N (C1^8烷基)2或Re。在第六组实施方式中，本发明提供第五组的化合物，其中R15是-H。在第七组实施方式中，本发明提供第一组的化合物，其中所述化合物如式(IXb)
所示 在第八组实施方式中，本发明提供第一组或第七组的化合物，其中所述化合物如 选自以下的结构式所示 其中下标ρ和q各自独立为0-3的整数；R2°及R21各自独立选自下组卤素、C^8卤 代烷氧基、C1^8烷氧基、CV8卤代烷基、-CN和Rb。在第九组实施方式中，本发明提供第一组的化合物，其中所述化合物如式(IXc)
所示 在第十组实施方式中，本发明提供第一组或第九组化合物，其中下标!·是0-3的整 数；R22选自卤素、C1^8卤代烷氧基、CV8烷氧基、C"卤代烷基、-CN或Rb。在第^^一组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组中任一组 的化合物，其中 R11 是-H、-CH3> -CF3> -CN、-OCH3> -Cl、PhO-、Ph-CH2CH2O-或 PhCH20_。在第十二组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9和11组中任一组的化 合物，其中 R12 是-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3> -CF3> -OCH3> PhO-、Ph-CH2CH2O-或 PhCH20_。在第十三组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5和6组中任一组的化合物，其中 R11 是-H、-CH3> -CF3> -OCH3> -Cl、PhO-或 PhCH2O-, R12 是-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3> -CF3> PhO-、PhCH2O-或-OCH3。在第十四组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8和9组中任一组的化合 物，其中 Rn 是-H，R12 是-Cl、-CH3 或-CF30在第十五组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13和14组中任
一组的化合物，其中R16选自-H、CV8烷基、Cp8卤代烷基、Cp8卤代烷氧基、卤素、-OH8烷 氧基或芳基-Cp6烷氧基。在第十六组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14和15组中任一组的化合物，其中R17选自-H、Cp8烷基、CV8卤代烷基、CV8卤代烷氧基、卤素、-0H、 CV8烷氧基或芳基-CV6烷氧基。在第十七组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、14、15和16
组中任一组的化合物，其中 R16 选自-H、-F、-CF3> -OCF3> -CH3> -N(CH3) (CH2Ph)、-OH、C1^4 烷 氧基或苄氧基。在第十八组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16
和17 组中任一组的化合物，其中 R17 选自-H、-F、-CF3、-0CF3、-CH3、-N(CH3) (CH2Ph)、-OH、C^4
烷氧基或苄氧基。在第十九组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17和18组中任一组的化合物，其中R16和R17是-H。在第二十组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18和19组中任一组的化合物，其中R13选自下组-H、烷基、C2_8烯基、芳基、C3_8 环烷基、芳基-Cp6烷基、C3_8环烷基-CV8烷基和具有选自N、0或S的1-3个杂原子作为环 成员的5-或6-元杂芳基，其中R13基团的芳基或杂芳基部分任选被1-3个Ra取代基取代， 各Ra独立选自下组卤素、-OCF^Ch烷氧基、-CF3、-CN、羟基-CV8烷基、Cp8烷氧基-C^8烷 基、CV8卤代烷基、氰基-CV8烷基、C"卤代烷氧基-C^8烷基；或者任何两个毗邻的Ra取代 基与和它们相连的原子一起形成任选被Cp8烃基取代的5-或6-元碳环。在第二—^一组实施方式中，本发明提供第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19和20组中任一组的化合物，其中R13选自i)-H、卤素、C^8烷基、C2_8烯基、 C3_8环烷基、C3_8环烷基-CV8烷基；ii)苯基、苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡 嗪基(pyrizinyl)、3_哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基，它们各自任选 被独立选自-F、Br、Cl、I、-CH3、C1^8 烷基、异丙基、-CF3> _CN、-C(CH3)2CN, -OCF3> C1^4 烷氧基 或-CHF2的1-3个取代基取代；和iii)2-噻唑基、4-噻唑基(thiozoly)、5_噻唑基、2-苯 并噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、它们各自任选被C"烃基取代。在第二十二组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20和21组中任一组的化合物，其中R13选自下组-H、Cl、Br、-I、-CH3、乙 烯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4_ 二氟苯基、2，3_ 二氟苯基、2，5_ 二氟苯 基、2，6_ 二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯 苯基、4-氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯 基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙基、2， 2_ 二甲基丙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-(2_氰基丙-2-基)苯基、4_(2_氰基 丙-2-基)苯基、6-氟-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、 6-氰基-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-氰基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、2-氰基 苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、6-氟-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、 5-氟-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基_2_吡啶 基、5-三氟甲基-2-吡啶基、3- 二氟甲基-4-氟苯基、3- 二氟甲基-5-氟苯基、3-氟-4- 二 氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟-5-三氟甲氧基苯基、3-氟-4-氰基苯基、 3-氟-5-氰基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-三氟甲基_4_氟苯 基、3-三氟甲基-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-吡啶基、5-三 氟甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲 基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、3，4- 二氟苯基、3-5- 二氟苯基、2-嘧啶 基、3-甲基-4-氟苯基、3-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，5- 二氟-4-甲基苯基、 3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-5-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡 啶基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲 氧基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、1-异丙基-4-吡唑基、环己基甲基、环己基、3-甲 基-1- 丁基、环戊基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、5-甲基-2-噻唑 基和4-甲基-2-噻唑基。在第二十三组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21和22组中任一组的化合物，其中R13是2-三氟甲基苯基、3-三氟甲
基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2， 2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丙基、2-噻唑基、苯并噻唑-2-基、6-三氟甲基-2-吡啶基、 3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基。在第二十四组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22和23组中任一组的化合物，其中R13是2-三氟甲基苯基、3-三氟 甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、 2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。在第二十五组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20和21组中任一组的化合物，其中R13是C1^烷基、C3_8环烷基或C3_8环 焼基-C1-4焼基。在第二十六组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25组中任一组的化合物，其中R13选自下组:2_甲基丁
基、2，2-二甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或异丁基。在第二十七组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26组中任一组的化合物，其中R14选自下组烷
基、Cp8商代烧基、C3_8环烧基、C3_8环烧基"C1^烧基、方基"C^8烧基、(V8烧氧基、方基"C^8 烷氧基、c5_6杂环烷基、C5_6杂环烷基-Cp8烷基、羟基-CV8烷基、Ci_8烷基-C(O)O-Ch8烷基、 芳基-C(O)O-CV8烷基、C1^8烷氧基-Ch8烷基或芳氧基-C^8烷基、-NHRd和-N(Rd)2，其中Rd 是Cp8烷基或芳基-CV8烷基；其中R14基团的芳族部分任选被选自下组的1-3个取代基取 代商素、CV8卤代烷基、CV8烷基、C"烷氧基、-CN和卤代烷氧基，R14基团的环烷基部分任 选被选自卤素或CV8烷基的1-3个取代基取代，或任选与具有选自N、0或S的0-2个杂原 子作为环成员的5-或6-元芳环稠合。在第二十八组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26和27组中任一组的化合物，其中R14选自下组
CV8烷基、Ci_8卤代烷基、CV8烷氧基、C5_6杂环烷基、C4_5杂环烷基-Cp8烷基、羟基-CV8烷基、 CV8烷基-C (0) O-Cp8烷基、Ci-8烷氧基-Cp8烷基、-NH (C1^8烷基)和-N (C1^8烷基)2、苯基、苯 基_(V8烧基、苯基-C1-S烧氧基、苯基-C(O)O-CV8烧基、苯氧基"C1-S烧基或(苯基-CV8烧 基)NH-X3-S环烷基和C3_8环烷基-CV8烷基，其中各苯基部分任选被独立选自下组的1-3个成员取代卤素、-cf3、-cn, -c1^8烷基或-cp8烃氧基；各环烃基部分任选被选自卤素或cv8 烃基的1-2个取代基取代，或者任选与苯环稠合。在第二十九组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27和 28 组中任一组的化合物，其中 r14 选自下 组-ch3、-cf3>4-氟苯基、3，4_ 二氟苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，2- 二 甲基丙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、环戊基甲基、ph (ch3) ch2-、环丙基甲基、环己 基甲基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、PhCH2ch2-,2-三氟甲基苄基、3-三 氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、3，4_ 二氟苄基、 3,5- 二氟苄基、3，6- 二氟苄基、2，6- 二氟苄基、2，4，4-三甲基戊基、2-氟_6_氯-苄基、 2-氟-3-氯-苄基、2-氟4-氯-苄基、2-氟-5-氯-苄基、3-氟-4-氯苄基、3-氟-5-氯 苄基、3-氟-6-氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、3，6-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2-甲 基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-甲基-3，3，3-三氟 丙基、苄氧基、2-甲基丁基、cn-ch2ch2ch2-、(ch3)2chch(ch3) _、3，3-二甲基丁基、环丙基乙 基、4，4，4-三氟丁基、(双环[2.2. 1]庚-2-基)甲基、(1-甲基环己基)甲基、(1-甲基环 戊基)甲基、(ch3)3cch(oh)-、环丁基甲基、ch3c (o)och2c (ch3) 2ch2-、(oh) ch2c (ch3)2ch2-u, 1-二氟-2，2-二甲基丙基、叔丁氧基甲基、叔丁氧基乙基、2-(4_氟苯基)乙基氨基、4-氟苄 基氨基、叔丁基氨基、2-氰基-2-甲基丙基、环戊基乙基、ph-o-ch2-、ph-o-ch(ch3) _、4-苯氧 基苄基1110120012-、2-四氢吡喃基、3，4-二氯苯氧基甲基、3，5-二氯苯氧基甲基、3，6-二氯 苯氧基甲基、2，3- 二氯苯氧基甲基、2，4- 二氯苯氧基甲基、2，5- 二氯苯氧基甲基、2，6- 二氯 苯氧基甲基、2-氟苯氧基乙基、3-氟苯氧基乙基、4-氟苯氧基乙基、(四氢吡喃-4-基)甲 基、3，3- 二甲基丁基、2-三氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、4-三氟甲氧基苄基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环庚基、2-茚满基(indanyl)、1_茚满基、异丁基、3，3- 二 氟环戊基甲基、4，4-二氟环己基、2，2-二氟环丙基、(r)-cf3ch(ch3) ch2-、(s) -cf3ch(ch3)
ch2-, ch3c(o)och(叔丁基)_、hoch(叔丁基)_、2_ 四氢呋喃基、
OC(O)CH3、 OC(O)CH3、
I-^zl S^Oi ImO其中波浪线表示与分子其余部分的 接点。 0h、 oh、 o 禾卩 o ，在第三十组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28和 29 组中任一组的化合物，其中 r14 选自下 组3，4-二氟苄基、环丁基、-ch(s-oh)-t-bu、-ch2-t_bu、-ch2ch(cf3)ch3、(r)-ch2ch(cf3) ch3、(s) -ch2ch (cf3) ch3、-ch2ch (cf3) ch3、环己基甲基、-ch (ch3) ch (ch3) 2、4-氟苄基、3-氟苄 基、环丁基甲基、-ch2ch2-t-bu、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、-01(013)4-811、(r) -2-四氢呋喃 基、-ch2ch (ch3) cf3、环戊基、-0120120 3、3，3-二氟环戊基甲基、4，4-二氟环己基和2，2-二 氟环丙基。在第三4^一组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30组中任一组的化合物，其中1 11、1 16
禾口 r17 是-h。在第三十二组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 和 31 组中任一组的化合物，其中 R11
和R16是-H。在第三十三组实施方式中，本发明提供第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31 和 32 组中任一组的化合物，其
中R11和R17是-H。在另一方面，本发明提供包含以上任一组(S卩，1-33组)所述的化合物和药学上可 接受的赋形剂的药物组合物。在以上1-33组实施方式中，除非另有规定，在各情况中，‘‘烷基〃本身或作为另 一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、直链或支链烃基团；除非另有规定，在各情况 中，“环烷基"本身或作为另一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、环状烃类基团； 在各情况中，“芳基"本身或作为另一取代基的一部分是单价单环、双环或多环多不饱和 芳族烃基团。在一些优选的实施方式中，除非另有规定，“芳基”本身或作为另一取代基的一 部分表示单价单环、双环或多环多不饱和未取代芳族烃基团；除非另有规定，“杂芳基”本身 或作为另一取代基的一部分表示含有选自N、0或S的1-5个杂原子的未取代芳基(或环)， 其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选季铵化。在另一方面，本发明提供调节对象中钾离子通道活性的方法，所述方法包括给予 有此需要的所述对象有效量的第1-33组中任一所述化合物来调节钾通道的活性。在另一方面，本发明提供增加细胞中通过电压依赖性的钾通道的离子流的方法， 所述方法包括将该细胞与足以调节钾离子通道的用量的第1-33组中任一所述化合物接 触。在另一方面，本发明提供通过调节钾离子通道来治疗、预防、抑制或缓解中枢或 外周神经系统疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的第 1-33组中任一所述化合物。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自偏头痛、共济失调、 帕金森病、双相性精神障碍、三叉神经痛、痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、 癫痫发作、癫痫、中风、听觉和视觉丧失、阿尔茨海默病、年龄相关的记忆丧失、学习缺乏 (Iearningdeficiency)、焦虑、运动神经元病和尿失禁。在还有另一方面，本发明提供通过调节电压-依赖性的钾通道来治疗以下疾病的 方法癫痫、视网膜变性、疼痛、焦虑、神经元变性和双相性精神障碍，所述方法包括给予需 要这种治疗的对象有效量的第1-33组中任一所述化合物。在一些实施方式中，所述病症或 疾病选自癫痫、癫痫发作、视网膜变性、疼痛、焦虑、神经元变性、听觉丧失和双相性精神障 碍。在某些例子中，疼痛选自神经性疼痛、糖尿病性疼痛、躯体疼痛、皮肤疼痛、内脏疼痛、 炎性疼痛、癌症疼痛、偏头痛或肌肉骨骼疼痛。在一个例子中，所述病症或疾病是癫痫或癫 痫发作。在另一例子中，所述病症或疾病是听觉丧失。在还有其它例子中，所述病症或疾病 是疼痛或焦虑。在还有其它例子中，病症或疾病是神经元变性。在另一例子中，所述病症或 疾病是视网膜变性。III.对KCNQ通道调节剂的试验测定本发明化合物打 开钾离子通道的能力的试验是本领域公知的。本领域技术人 员能确定合适的试验以便研究本发明所选化合物对特定离子通道的活性。为简明起见，以 下讨论部分集中于KCNQ2作为代表性例子，然而，所述讨论同样适用于其它钾离子通道。
KCNQ单体以及KCNQ等位基因和多态性变体是钾通道的亚基。可采用各种体外和 体内试验，例如检测电流、检测膜电位、检测离子流，如钾或铷，检测钾浓度、检测第二信使 和转录水平，采用钾依赖性酵母生长试验，和采用，例如电压敏感性染料、放射性示踪剂和 膜片夹钳电生理学方法来评估包含KCNQ亚基的钾通道的活性。此外，可采用这种试验检验包含KCNQ的通道的活化剂。如本文它处所述，钾通道 的活化剂(打开剂)可用于治疗可归因于钾通道的各种疾病。这种调节剂也可用于研究 KCNQ提供的通道多样性和KCNQ提供钾通道活性的调节作用。利用重组或天然产生的生物学活性KCNQ2，或利用天然细胞，例如表达M-电流的 神经系统的细 胞来检验本发明的假定的钾通道调节剂，例如式I、II、III、IV、V、VI、VII、 VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb-U IXb_2、IXb_3、 IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-I和IXc_2中任一所示化合物或第1_33组中任一所述化合 物。KCNQ可以是分离的，在细胞中共表达或表达，或在细胞衍生的膜中表达。在这种试验 中，KCNQ2单独表达从而形成同型钾通道或与第二亚基(例如，另一 KCNQ家族成员，优选 KCNQ3)共表达从而形成异型钾通道。采用上述体外或体内试验检验调节作用。将用潜在的 钾通道活化剂处理的样品或试样与未用测试化合物处理的对照样品比较来检验调节程度。 将对照样品(未用活化剂处理)指定为相对钾通道活性数值100。当与对照相比，钾通道活 性数值为110%、更优选130%、更优选170%以上时，称包含KNCQ2的通道得到活化。增加 离子流的化合物可通过提高包含KCNQ2的通道打开的可能性，降低其关闭的可能性，增加 经通道的电导性和/或增加通道的数量或表达从而导致离子流密度可检测的增加。还可通过EC50表示本发明化合物的活性。在一些实施方式中，本发明化合物在钾 离子通道试样中的EC50为约5nM到约10 μ M。在其它实施方式中，这些化合物的EC50为约 5ηΜ到约3 μ Μ。在还有其它实施方式中，这些化合物的EC50为约5ηΜ到约0. 5 μ Μ。可通过测定表达包含，例如KCNQ2、KCNQ2/3的钾通道的细胞或膜的极化(即，电 位)或M-电流的改变来评估离子流的改变。测定细胞极化改变的优选方法是采用电压-夹 钳和膜片夹钳技术，以"细胞粘附"模式、“内向外"模式、“外向内"模式、“穿孔细 胞"模式、“一或两个电极"模式或"全细胞"模式来检测电流或电压改变(参见，例如 Ackerman等，New Engl. J. Med. 336 1575-1595 (1997))。采用标准方法可方便地测定全细胞 电流(参见，例如Hamil等，Pflugers. Archiv. 391 :85 (1981))。其它已知的试验包括利用 电压敏感性染料的荧光试验和放射性标记铷流试验(参见，例如Vestergarrd-Bogind等， J. Membrane Biol. 88 :67_75 (1988) ；Daniel 等，J. Pharmacol. Meth. 25 185-193 (1991)； Holevinsky 等，J. Membrane Biology 137:59-70(1994))。通过将化合物应用于接触并包 含具有感兴趣通道的细胞的浴溶液(bath solution)对化合物进行试验，所述化合物能增 加经过天然细胞中发现的M-电流通道或经过包含KNCQ2或异型多聚物KCNQ亚基的通道 蛋白的钾流(参见，例如 Blatz 等，Nature 323:718-720(1986) ；Park, J. Physiol. 481 555-570(1994))。待检验化合物通常为IpM到100mM。可根据电流或离子流的改变或根据电流和离子流改变的结果来检测测试化合物 对通道功能的作用。根据离子，例如钾或铷离子流的增加或降低来检测电流或离子流的改 变。可采用各种标准方法检测阳离子。可通过离子浓度改变直接检测，或可通过膜电位或利 用离子的放射性标记来间接检测它们。测试化合物对离子流所致的结果极为不同。因此，可利用任何合适的生理学改变来评估测试化合物对本发明通道的影响。可通过毒素结合试验 检测测试化合物的作用。当利用完整的细胞或动物测定功能结果时，还可检测各种作用，例 如递质释放(例如，多巴胺)、激素释放(例如，胰岛素)、已知和未表征遗传学标记的转录 改变(例如，northern印迹)、细胞体积改变(例如，红细胞中的体积改变)、免疫反应(例 如，T细胞活化)、细胞代谢改变，例如细胞生长或pH改变、和胞内第二信使，例如Ca2+或环 状核苷酸改变。KCNQ2直向同源物通常对包含KCNQ2的通道赋予相似的特性，如上所述。在优选的 实施方式中 ，检验与怀疑是KCNQ2同源物的化合物接触的细胞增加还是降低真核细胞，例 如爪蟾(如非洲爪蟾(Xenopus Iaevis))卵母细胞或哺乳动物细胞，如CHO或HeLa细胞中 的离子流。以与KCNQ2相似的方式影响通道的化合物视作KCNQ2的同源物或直向同源物。可采用筛选试验(例如上述的)检验本发明化合物打开电压_门控的 (voltage-gated)钾通道的能力。这些试验的结果示于表1-5，其中数据显示为所检验化合 物相对彼此的效力。表1-5中的化合物编号与实施例1-5中所示化合物相互参照。IV.钾通道调节剂的药物组合物在另一方面，本发明提供包含药学上可接受的赋形剂和本文所述化合物的药物 组合物。在一组示范性实施方式中，这些化合物如式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、 IXa、IXa-I、IXa-2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb_l、IXb_2、IXb_3、IXb_3、IXb_4、 IXb-5、IXc、IXc-I和IXc-2所示。在另一实施方式中，本发明提供包含实施例1_5和表1_5 所示化合物的药物组合物。 IVa.化合物的制剂(组合物)可采用口服、胃肠外和局部等各种剂型制备和给予本发明化合物。因此，可通过注 射，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给予本发明化合物。还可通过吸入， 例如鼻内给予本文所述化合物。此外，可透皮给予本发明化合物。因此，本发明还提供包含 药学上可接受的运载体或赋形剂和本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。 本发明还提供包含药学上可接受的运载体或赋形剂和式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、 IX、IXa、IXa-I、IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb-U IXb_2、IXb_3、IXb_3、 IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-I和IXc_2所示化合物或它们药学上可接受的盐的药物组合物。对于从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的运载体可以是固体或液 体。固体形式的制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体运 载体可以是一种或多种物质，其还可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或包 封材料。在粉末中，运载体是精细分级的固体，其是含精细分级的活性组分的混合物。在片 剂中，活性组分与具有所需结合特性的运载体以适当比例混合并压缩成所需形状和大小。粉末和片剂优选含有5%或10%到70%的活性化合物。合适的运载体是碳酸镁、 硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 低融点蜡、可可油等。术语“制品”应包括含有包封材料作为运载体的活性化合物制剂，从 而提供胶囊，其中运载体包围活性组分(以及其它运载体或没有其它运载体)，因而与之结 合。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口服 给予的固体剂型。
对于制备栓剂，首先融化低融点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，将活性 组分均勻分散在其中，例如通过搅拌。然后将融化的均勻混合物倾倒入方便的大小分级模 型，冷却，从而固化。液体形式的制品包括溶液、悬液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外制 品，可将液体制品配制成水性聚乙二醇溶液。可将活性组分溶解于水中并视需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂 来制备适合口服的水性溶液。可将精细分级的活性组分分散于含粘稠物质，例如天然或合 成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知助悬剂的水中来制备适 合口服的 水性悬液。还包括固体形式制品，其应在使用前不久转化成液体形式制品以便口服给予。这 种液体形式包括溶液、悬液和乳液。除活性组分外，这些制品可含有着色剂、调味剂、稳定 齐U、缓冲齐 、人工和天然甜味齐 、分散剂、增稠剂、增溶剂等。药物制品优选单位剂型。在这种形式中，可将制品再分成含有合适量活性组分的 单位剂量。单位剂型可以是包装制品，该包装含有不连续量的制品，例如小瓶或安瓿中的小 包片剂、胶囊和粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂(cachet)或锭剂本身，或者可 以是数量适当的任何这些包装形式。依据具体的应用和活性组分的效力，单位剂量制品中活性组分的含量可以不同， 或者可在0. Img到lOOOOmg，更常见是1. Omg到lOOOmg，最常见是IOmg到500mg之间调节。 如果需要，组合物还可含有其它相容的治疗剂。IVb.有效剂量本发明提供的药物组合物包括含有治疗有效量，S卩，对于实现其所需目的有效的 用量的活性成分的组合物。对于具体应用的实际有效量取决于所治疗的病症等。例如，当 以治疗疼痛或焦虑的方法给药时，这些组合物含有对于实现所治疗病症的临床相关程度降 低有效用量的活性成分。类似地，当利用药物组合物治疗或预防中枢或外周神经系统疾病， 例如帕金森病时，治疗有效量会将该疾病的一种或多种特征性症状(例如，震颤)降低至预 定压力阈值以下。本领域技术人员能测定本发明化合物的治疗有效量，特别是借鉴了本文 内容。对于本文所述的任何化合物，最初可从细胞培养试验测定治疗有效量。目标血浆 浓度是能调节，例如活化或打开KCNQ通道的活性化合物的那些浓度。在优选的实施方式 中，KCNQ通道活性改变至少30%。目前能诱导KCNQ通道钾流改变至少约50%、70%或甚 至90%或更高的活性化合物的目标血浆浓度是优选的。可监测患者中KCNQ通道的改变百 分比以评估所得血浆药物浓度是否合适，并上调或下调剂量以获得所需改变百分比。本领域熟知还可从动物模型测定人用的治疗有效量。例如，可配制人剂量以获得 已发现在动物中有效的循环浓度。预测抗惊厥剂剂量的特别有用的动物模型是最大电休克 试验(Fischer RS, Brain Res. Rev. 14 :245_278 (1989))。可如上所述通过监测 KCNQ 通道 活化并上调或下调剂量来调节人中的剂量。还可从已知显示相似药理学活性的化合物，例如瑞替加滨的人数据确定治疗有效 剂量(Rudnfeldt 等，Neuroscience Lett. 282 73-76 (2000)) 普通技术人员能依据上述方法和本领域熟知的其它方法调节剂量，从而实现人中的最大疗效。例如，当本发明化合物用于预防和/或治疗示范性疾病，例如癫痫，所给予化合物的循环浓度为约0. 001 μ M到20 μ M认为是有效的，优选约0. 01 μ M到5 μ Μ。作为预防和治疗示范性疾病，例如癫痫的优选给药方式，口服给予本文所述化合 物的患者剂量通常是约1毫克/天到约10，000毫克/天，更常见是从约10毫克/天到约 1，000毫克/天，最常见是从约1毫克/天到约500毫克/天。就患者体重来说，通常的剂 量是从约0. 01到约150毫克/公斤/天，更常见是从约0. 1到约15毫克/公斤/天，最常 见是从约0. 5到约10毫克/公斤/天。对于其它给药方式，可单独调整剂量和间隔以提供对于所治疗的具体临床适应症 有效的所给予化合物的血浆水平。例如，如果急性癫痫发作是最主要的临床表现，那么在一 个实施方式中，每天可多次给予较高浓度的本发明化合物。或者，如果患者仅是罕见、周期 性或不规则地显示周期性癫痫发作，那么在一个实施方式中，给予最低有效浓度的本发明 化合物并采用较低频率的给药方案可能更理想。这样能提供与各疾病的严重程度相当的治 疗方案。采用本文提供的指导，可设计有效的预防性或治疗性治疗方案，其不导致实质毒 性但仍完全有效地治疗特定患者表现出的临床症状。这种设计应包括考虑诸如化合物效 力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的给药方式和所选择 药剂的毒性状况等因素而小心地选择活性化合物。V.增加电压依赖件的钾通道中离子流的方法在还有另一方面，本发明提供增加通过细胞中电压依赖性的钾通道的离子流的方 法。该方法包括将含有该目标离子通道的细胞与增强钾通道活性有效量的本文上述本发明 化合物接触。在一个实施方式中，该方法包括将含有该目标离子通道的细胞与钾通道调节 量的式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-I、IXa-2、IXa-3、IXa_4、IXa-5、IXa-6、 IXa-7、IXb-I、IXb_2、IXb_3、IXb_3、IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 中任一所示化合物 接触。例如，化合物的含量足以增强钾离子通道活性。在该方面，本发明提供的方法可用于诊断病症，所述的病症是可通过调节经过电 压依赖性的钾通道的离子流而治疗的病症，或本发明提供的方法用于测定患者是否对通过 打开钾通道而起作用的治疗剂有反应。具体地说，可获得患者的细胞样品，使之与本发明化 合物接触，检测离子流并与没有本发明化合物存在下的细胞离子流相比，所述化合物是例 如式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、 IXa-7、IXb-I、IXb_2、IXb_3、IXb_3、IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 中任一所示化合物 或第1-33组中任一的化合物。离子流增加通常表明患者对离子通道打开剂的治疗方案有 反应。VI.治疗电压依赖性的钾通道介导病症的方法上述第1-33 组中任一的化合物或式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、 IXa-U IXa-2、 IXa_3、 IXa_4、 IXa_5、 IXa_6、 IXa-7, IXb-U IXb_2、 IXb_3、 IXb_3、 IXb_4、 IXb-5、IXc、IXc-I或IXc-2所示化合物或它们在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物可 通过调节经过电压依赖性的钾通道的钾离子流而用于治疗各种病状、病症和疾病。更具体 地说，本发明提供可用于治疗中枢或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相性精神障碍、三叉神经痛、痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、癫痫发 作、癫痫、听觉和视觉丧失、阿尔茨海默病、年龄相关的记忆丧失、学习缺乏、焦虑和运动神 经元病)以及用作神经保护剂(例如，防止中风等)的化合物、组合物和方法。本发明化合 物可用作治疗痉挛状态，例如癫痫大发作、小发作、精神运动性癫痫或局灶性癫痫发作的药 齐U。本发明化合物还可用于治疗疾病状态，例如胃食管反流疾病和胃肠运动不足疾病。本发明化合物还可用于治疗、预防、抑制和缓解压迫性尿失禁(urge urinaryincontinence)，也称为膀胱不稳定性(bladder instability)、神经原性膀胱、排 泄功能障碍、机能亢进膀胱(hyperactive bladder)或逼尿肌过度活跃。本发明方法还包括 预防和治疗混合型应激和压迫性尿失禁，包括与继发性状况相关的那些，例如前列腺肥大。 本发明方法可用于在正经历或怀疑具有膀胱不稳定性或尿失禁的哺乳动物中诱导、辅助或 维持所需的膀胱控制。这些方法包括预防、治疗或抑制膀胱相关的泌尿疾病和膀胱不稳定 性，包括特发性膀胱不稳定性、夜间遗尿症、夜尿症、排泄功能障碍和尿失禁。本发明方法还 可治疗或预防前列腺肥大的继发性膀胱不稳定性。本文所述化合物还可用于促进需要时的 排尿临时延迟。本发明化合物还可用于稳定膀胱和治疗或预防哺乳动物的失禁，压迫性尿 失禁、应激尿失禁或压迫性与应激尿失禁的组合，也称为混合型压迫和应激尿失禁。这些方 法包括辅助预防或治疗继发性状况相关的尿失禁，例如前列腺肥大。受者可采用这些方法 控制紧急和频繁的排尿。本发明方法包括治疗、预防、抑制和缓解压迫性尿失禁，也称为膀 胱不稳定性、神经原性膀胱、排泄功能障碍、机能亢进膀胱、逼尿肌过度活跃、逼尿肌反射亢 进或膀胱不受约束。如上所述，本发明方法包括治疗、预防、抑制或缓解过度活跃或不稳定的膀胱、神 经原性膀胱、感觉膀胱尿急或反射亢进膀胱(hyperreflexic bladder) 0这些应用包括 但不限于膀胱活性和不稳定性的那些应用，其中尿急与前列腺炎、前列腺肥大、间质性膀 胱炎、尿路感染或阴道炎有关。本发明方法还可用于辅助抑制或校正频率_紧急综合征 (Frequency-Urgency Syndrome)和惰性膀胱(Iazybladder)的状况，也称为罕见的排泄机 能障碍(infrequent voiding syndrome)。本发明方法还可用于治疗、预防、抑制或限制与 其它药物给予相关或所致的尿失禁、泌尿不稳定性(urinary instability)或尿急，所述其 它药物包括利尿剂、加压素拮抗剂、抗胆碱药、镇静药或催眠剂、麻醉药、α -肾上腺素能激 动剂、α -肾上腺素能拮抗剂或钙通道阻断剂。此外，本发明化合物可用于治疗疼痛，例如神经性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、偏头 痛和肌肉骨骼疼痛。所述化合物还可用于治疗本身可能是疼痛起源的病症，例如炎性病症， 包括关节炎病症(例如，类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和通风性关节炎)和 非关节炎性病症(例如，成疝的、破裂的和脱垂的椎间盘综合征、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎、纤 维肌痛综合征和韧带扭伤和局部肌骨骼劳损相关的其它病症)。特别优选的本发明化合物 是致溃疡弱于其它抗炎药(例如，布洛芬、萘普生和阿司匹林)。此外，本发明化合物可用于 治疗与骨骼肌紧张性(skeletal muscle tone)升高相关的病症和疼痛。生理疼痛是设计用于 警示来外部环境的潜在伤害性刺激所致危险的重要保护机 理。该体系通过特定的一组基础感觉神经元起作用，并通过外周传导机制由有害刺激活化 (综述参见Millan，1999, Prog. Neurobiol.，57，1-164)。这些感觉纤维已知是伤害感受器， 其特征在于传导速度慢的小直径轴突。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续时间和数量，以及刺激的位置，因为它们在结构上有组织地向脊髓凸起。伤害感受器在主要有两类的伤 害感受性神经纤维上发现A-δ纤维(有髓鞘)和C纤维(无髓鞘)。在背角中直接，或通 过脑干接力核(brain stem relay nuclei)的复杂处理后，伤害感受器输入所产生的活性 转移至腹侧基底丘脑，然后到达皮层，在该处对疼痛产生知觉。疼痛通常可分为急性或慢性。急性疼痛突然开始并且持续时间短(通常12周或 不到)。其通常与特定诱因相关，例如特定伤害，其常是剧烈而严重的。就是该种疼痛可在 外科手术、牙科手术、应力或扭伤所致特定伤害后产生。急性疼痛通常不导致任何持续的心 理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续3个月以上并导致显著的心理和情绪问题。 慢性疼痛的共同例子是神经性疼痛(例如，疼痛的糖尿病 性神经病、疱疹后神经痛)、腕管 综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和慢性手术后疼痛。当疾病或外伤对身体组织造成实质性伤害时，伤害感受器活化的特征改变，并且 伤口周围局部的和伤害感受器终止处中心的外周(神经)致敏。在急性疼痛中，这些机制 可用于促进保护行为从而更好地产生修复过程。正常的预期是一旦损伤痊愈，敏感性即回 复正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，超敏感性远比愈合过程长，常是神经系统损伤所 致。该损伤常导致适应不良和活性异常相关的感觉神经纤维异常(Woolf和Salter，2000， Science,288，1765-1768)。当患者症状的特征在于不适和敏感性异常时，则存在临床疼痛。患者倾向于非常 不均勻，可能存在各种疼痛症状。这些症状包括1)可以是钝痛、烧灼或刺痛的自发疼痛； 2)对有害刺激的疼痛反应放大(痛觉过敏)；和3)正常无害刺激产生的疼痛(异常性疼 痛-Meyer等，1994，Textbook of Pain (疼痛教材)，13-44)。虽然患有各种形式的急性和 慢性疼痛的患者可能具有相似症状，但潜在的机制可能不同，因此，可能需要不同的治疗方 案。因此，疼痛还可根据不同的病理生理学分成许多不同亚类，包括伤害性、炎性和神经性 疼痛。组织损伤或可能导致损伤的强烈刺激能诱导伤害性疼痛。损伤部位的伤害感受器 传导刺激活化疼痛传入器(pain afferent)，并且在它们终止的水平活化脊髓中的神经元。 然后沿脊椎道向上传递至大脑，在大脑中感知疼痛(Meyer等，1994，疼痛教材，13-44)。伤 害感受器的活化激活了两类传入神经纤维。有髓鞘的A-δ纤维快速传递，并负责剧烈和刺 痛的疼痛感知，而无髓鞘C纤维传递速度较慢并传递钝痛或酸痛。中等到严重的急性伤害 性疼痛是中枢神经系统外伤、应力/扭伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎所致疼痛、手术后 疼痛(任何类型外科手术后的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的主要特征。癌 症疼痛可以是慢性疼痛，例如肿瘤相关疼痛(如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或癌症 治疗相关疼痛(例如，化疗后综合征、慢性手术后疼痛综合征或放疗后综合征)。癌症疼痛 还可在对化疗、免疫疗法、激素治疗或放疗的反应中产生。背痛可以是成疝的或破裂的椎间 盘或腰部小平面关节(lumber facet joint)、骶髂关节、脊柱旁肌肉或后纵韧带异常所致。 背痛可自然消退，但在一些持续超过12周的患者中变成慢性病，它尤其使人衰弱。目前将神经性疼痛定义为神经系统中原发病损或机能障碍引起或导致的疼痛。外 伤和疾病可导致神经损伤，因此术语“神经性疼痛”包括不同病因的许多疾病。这包括但 不限于外周神经病、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症疼痛、HIV神经 病、幻肢痛、腕管综合征、中风后中枢疼痛和长期酒精中毒、甲状腺机能减退、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。神经病疼痛是病理性的，因 为它没有保护作用。它常在初始诱因消失后仍存在，通常持续数年，显著降低患者的生活质 量(Woolf和Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为 它们即使在相同疾病的患者中也常是异质的(Woolf和DeCOSterd，1999，疼痛增刊(Pain Suppl,) 6, S141-S147 ；Woolf 和 Mannion, 1999，Lancet, 353，1959-1964)。它们包括自发性 疼痛，可以是连续的和爆发性的或异常诱发的疼痛，例如痛觉过敏(对于有害刺激的敏感 性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。炎性过程是一系列复杂的生物化学和细胞事件，对组织损伤或外来物质的存在起 反应而激活，从而导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo，1994, Textbook ofPain (疼痛教材)， 45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿病是发达国家中最 常见的慢性炎性病症 之一，类风湿性关节炎是残疾的常见诱因。类风湿性关节炎的确切病因尚未知，但最新的假 设提示遗传和微生物因素可能是重要的(Grennan和Jayson，1994，Textbook of Pain (疼 痛教材)，397-407)。据估计，几乎有一千六百万美国人具有骨关节炎(OA)或变性关节 病症状，他们中大多数在60岁以上，随着人群进一步老龄化该数字预计增加至四千万，从 而使之成为巨大的公共健康问题(Houge禾口 MersfeIder，2002，Ann Pharmacother.，36， 679-686 ;McCarthy 等，1994，Textbook of Pain (疼痛教材)，387-395)。大多数骨关节炎 患者因为相关的疼痛而寻求医学关注。关节炎对心理和生理功能有显著影响，已知其是随 后生命中残疾的主要诱因。强直性脊柱炎也是导致脊柱和骶髂关节关节炎的类风湿病。其 包括生存期间间歇性发作的背痛到影响脊柱、外周关节和其它身体器官的严重慢性疾病。另一类炎性疼痛是内脏疼痛，包括炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏疼痛是与包 括腹腔器官在内的内脏相关的疼痛。这些器官包括性器官、脾脏和消化系统的一部分。可 将内脏相关的疼痛分成消化道内脏疼痛和非消化道内脏疼痛。常见的导致疼痛的胃肠道 (GI)疾病包括功能性肠紊乱(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI疾病包括目前仅能适度控 制的各种疾病状态，就FBD而言，包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性 腹痛综合征(FAPS)，就IBD而言，包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎，所有这些均定期 产生内脏疼痛。其它类型的内脏疼痛包括痛经、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛和骨盆痛。应该注意，一些类型的疼痛具有多种病因，因此，可分类至一个以上的领域，例如， 背痛和癌症疼痛既是伤害性疼痛又是神经性疼痛。其它类型的疼痛包括 肌肉-骨骼疾病导致的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非-类风 湿性)关节病、非关节性风湿病、营养障碍病(dystrophinopathy)、糖原分解、多肌炎和脓 性肌炎；·心脏和内脏疼痛，包括心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现像、 scleredoma和骨骼肌缺血导致的疼痛；头痛，例如偏头痛(包括偏头痛伴先兆和偏头痛不伴先兆)、丛集性头痛、紧张型 头痛混合头痛和血管疾病相关头痛；和口面头痛，包括牙痛、耳痛、口腔烧灼综合征和颞下 颂肌盘膜痛。本发明化合物还可用于治疗焦虑(例如，焦虑障碍)。精神障碍的诊断和统计手册 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) ( HH -1987 ^jl^iT ^国精神病协会(American Psychiatric Association)出版，华盛顿，哥伦比亚特区，参见第 235-253页)将焦虑障碍定义为具有焦虑症状和回避行为作为特征的精神病。这种疾病包 括泛化性焦虑症、单纯型恐怖症和惊恐性障碍.焦虑还可以是其它精神病相关的症状，例如强制性障碍、创伤后精神紧张性障碍、 精神分裂、心境障碍和严重的抑郁性障碍(major depressive disorder)，以及器官临床病 症相关的症状，包括但不限于帕金森病、多发性硬化症和其它身体残疾性疾病。鉴于以上发现，本发明提供增加电压依赖性的钾通道，特别是负责M-电流的那些 通道中离子流的化合物、组合物和方法。本文所用的术语“M-电流”、“负责M-电流的通道” 等指缓慢活化的、非活化的、缓慢灭活的电压-门控K+通道。在各种神经元细胞中，M-电 流在接近动作电位产生阈值的电压下是活跃的，因此，是神经元兴奋性的重要调节因素。最近，证明电压依赖性的钾通道家族的成员直接参与中枢或外周神经系统的疾 病。本文提供的稠环杂环显示能用作钾通道调节剂。在一些实施方式中，本发明提供通过调节电压依赖性的钾通道来治疗中枢或外周 神经系统疾病或病症的方法。在该方法中，给予需要这种治疗的对象有效量的式Ι、Π、ΙΙΙ、 IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb-U IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-I 和 IXc-2 所示化合物或第 1-33 组中任一组的 化合物。在一个实施方式中，本发明提供通过调节钾离子通道来治疗、预防、抑制护缓解中 枢或外周神经系统疾病或病症的方法。该方法包括给予需要这种治疗的对象(即，哺乳动 物或人)有效量的式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-I、IXa-2、IXa-3、IXa_4、 IXa-5、IXa-6、IXa_7、IXb-U IXb_2、IXb-3, IXb-3, IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 所示 化合物或第1-33组中任一组的化合物。本文提供的化合物可用作钾通道调节剂，并通过调节电压依赖性的钾通道而在疾 病或病症的治疗中具有治疗性应用。本发明化合物的钾通道靶标是本文所述的电压依赖 性的钾通道，例如KCNQ钾通道。如上所述，这些通道可包括KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNQ5和 KCNQ6的同型多聚体和异型多聚体。两种蛋白质，例如KCNQ2和KCNQ3的异型多聚体称为， 例如KCNQ2/3、KCNQ3/5等。可用本发明化合物和组合物治疗的疾病可包括但不限于中枢 或外周神经系统疾病(例如，偏头痛、共济失调、帕金森病、双相性精神障碍、三叉神经痛、 痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、癫痫发作、癫痫、听觉和视觉丧失、阿尔茨 海默病、年龄相关的记忆丧失、学习缺乏、焦虑和运动神经元病)。本发明化合物和组合物还 可用作神经保护剂(例如，防止中风等)。在优选的实施方式中，待治疗的病症或疾病是癫 痫或癫痫发作。在另一优选的实施方式中，所述病症或疾病是听觉丧失。在治疗癫痫或其它神经学疾病的治疗性应用中，本发明药学方法所用的化合物是 初始给药剂量是每天约0.001毫克/公斤到约1000毫克/公斤。更常见的每日剂量是约 0.1毫克/公斤到约100毫克/公斤。然而，剂量可以根据患者的需要、所治疗疾病的严重 程度和所用化合物而有所不同。实施者能决定具体情况的合适剂量。通常，治疗开始时的 剂量较低，其低于化合物的最佳剂量。随后，少量地增加剂量直至获得特定条件下的最佳作 用。为方便起见，可视需要将每日总剂量分成几部分，并在一日中分别给予。
在一组实施方式中，本发明提供本文所述化合物或以上第1-33组中任一的化合 物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以便用作药物。在一个实施方式中，所述化合物如式 I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、 IXa-6、IXa-7、IXb-l、IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb-4、IXb-5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 中任一所示。 在另一实施方式中，所述化合物如式 IX、IXa、IXa-I、IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、 IXa-7, IXb-U IXb_2、IXb_3、IXb_3、IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 禾口 IXc_2 中任一所示。在另一组实施方式中，本发明提供本文所述化合物或以上第1-33组中任一的化 合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以便用于治疗、预防、抑制或缓解中枢或 外周神经系统疾病或病症。示范性疾病或病症包括偏头痛、共济失调、帕金森病、双相性精 神障碍、三叉神经痛、痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、癫痫发作、癫痫、中 风、听觉和视觉丧失、阿尔茨海默病、年龄相关的记 忆丧失、学习缺乏、视网膜变性、疼痛、焦 虑、神经元变性、运动神经元病和尿失禁。在一个实施方式中，所述化合物如式I、II、III、 IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、IXb-U IXb-2、IXb-3、IXb-3、IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 中任一所示。在还有另一组实施方式中，本发明提供本文所述化合物或以上第1-33组中任一 的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物来制备治疗、预防、抑制或缓解中枢 或外周神经系统疾病或病症的药物。示范性疾病或病症包括偏头痛、共济失调、帕金森病、 双相性精神障碍、三叉神经痛、痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、癫痫发作、 癫痫、中风、听觉和视觉丧失、阿尔茨海默病、年龄相关的记忆丧失、学习缺乏、视网膜变性、 疼痛性焦虑、神经元变性、运动神经元病和尿失禁。在一个实施方式中，所述化合物如式I、 II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、IXa、IXa-U IXa_2、IXa_3、IXa_4、IXa_5、IXa_6、IXa_7、 IXb-U IXb-2、IXb-3、IXb-3, IXb_4、IXb_5、IXc、IXc-I 和 IXc_2 中任一所示。
实施例提供以下实施例是为了说明而非限制本发明。可如下所示，采用技术人员已知的各种反应合成本发明范围内的化合物。本领域 技术人员还应知道可采用其它方法合成本发明的目标化合物，本文件主体所述的方法并非 穷尽性的，而是为感兴趣的化合物广泛提供适用而和实际的途径。本专利要求保护的某些分子可存在不同对映体、非对映体和互变体形式，这些化 合物的所有这种变体要求得到保护。本领域技术人员还应知道在有机化学的标准后处理过程中常使用酸和碱。在本专 利所述的实验流程中，如果母体化合物具有必需的固有酸性或碱性，也可产生它们的盐。在以下实施例中，除非另有表述，温度是摄氏度(°C)；操作在室温或环境温度 下(通常是约18_25°C)进行；利用旋转蒸发仪在水浴温度最高为60°C下减压(通常是 4. 5-30mmHg)蒸发溶剂；反应历程后一般进行TLC，提供反应时间只是为了说明；融点未经 校正；产物显示满意的1H-NMR和/或微量分析数据；提供产量仅为了说明；还利用了以下 缩写:mp (融点)、L(升)、mL(毫升)、mmol (毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min (分钟)和 h (小时)。采用以下详述的5种相关方法制备化合物。实施例1-5说明了各方法以及采用该 方法制备的化合物。实施例1
制备N-(3-环丙基-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺(g)方法1 合成N-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-苯磺酰胺⑷在吡啶(IOOmL)中，用对 甲苯磺酰氯(47. 5g，0. 25mol)分批处理2-氨基-5-氟吡啶(25g，0. 22mol)，并在80°C加热 2小时。浓缩冷却的物质以除去大多数吡啶。依次用200ml乙酸乙酯和200ml水稀释得到 的粘性溶液。搅拌得到的悬液约1小时以打碎固体，然后过滤。依次用水和冷乙酸乙酯洗 涤滤饼，干燥获得59g浅棕色固体。RfO. 43，50%乙酸乙酯/己烷；MS m/z 266 (M+H)。合成2-(5-氟-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)_基)乙酰胺(b)；在N,N-二甲基甲酰胺(370mL)中，用N-(5-氟-吡啶-2-基)-4_甲基-苯磺酰胺(化合物这，50g， 0. 2mol)分批处理氢化钠(5.0g，0.21mol)。搅拌20分钟后，一次性加入碘代乙酰胺(30g， 0. 2mol)。室温下搅拌反应过夜。除去溶剂得到棕色固体。用500ml乙酸乙酯和IOOmL水 稀释粗产物并搅拌2小时。过滤收集固体，经干燥得到36g 2-(5-氟-2-(甲苯磺酰基亚氨 基)吡啶-1(2H)_基)乙酰胺。RfO. 37，纯乙酸乙酯；MS m/z 324 (M+H)。合成2，2，2-三氟-N_(6-氟咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺(i 将 2- (5-氟-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1 (2H)-基)乙酰胺(化合物h，36g，0. 1 lmol)溶 解于360mL 二氯甲烷，用135ml TFAA处理，室温下搅拌1小时。除去溶剂，将残留物溶解于 乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠中，搅拌直至放气停止。分离有机相，硫酸钠干燥，过滤并浓缩 成淡黄色固体(33g)。快速层析(0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化粗制固体获得17g 2,2, 2-三氟-N-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-乙酰胺。RfO. 39，50%乙酸乙酯/己烷； MS m/z 248 (M+H)。
合成N-(3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，2，2_三氟-乙酰胺(dl 将N-溴琥珀酰亚胺(2. 96g，0. 0166mol)加入2，2，2-三氟-N-(6-氟-咪唑并[1,2-a] 口比 啶-2-基)_乙酰胺(化合物￡，3.74g，0.0151mol)的乙腈(70mL)溶液，并在室温下搅拌。 室温下搅拌反应混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，将粗制产物溶解于乙酸乙酯，用水 洗涤，收集有机层，Na2S04干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化粗产物(50 %乙酸乙酯/己烷) 从而得到灰白色固体状产物。RfO. 47，50%乙酸乙酯/己烷；MS m/z 327 (M+H)。合成N-(3-环丙基-6-氟-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，2，2_三氟-乙酰胺 (e)将四(三 苯基膦)钯(0) (0. 0797g,0. 000069mol)加入0. 50M环丙基溴化锌的四氢呋 喃(4. ImL)溶液和N-(3-溴-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 (化合物d，0. 225g，0. 000690mol)的四氢呋喃(20. OmL)溶液中，反应加热回流3小时。加 入另一份四氢呋喃配制的0. 50M环丙基溴化锌(4. ImL)和四(三苯基膦)钯(0) (0. 080g)， 加热混合物回流过夜。真空浓缩反应，通过柱层析(50%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得 到黄色固体状N-(3-环丙基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-2，2，2-三氟-乙酰胺。 RfO. 46，50% 乙酸乙酯 / 己烷；MS m/z 287 (M+H)。合成3-环丙基-6-氟-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基胺(立将水(1. OmL)配制的 6. OOM氢氧化钠加入N- (3-环丙基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙 酰胺(化合物豆，0. 197g,0. 000617mol)的甲醇(2. OOmL，0. 0494mol)和四氢呋喃(2. OmL, 0. 0246mol)溶液中，55°C搅拌反应混合物36小时。真空浓缩反应混合物至干，通过柱层 析(5%甲醇/ 二氯甲烷)将粗产物纯化成黄色固体。1 ).41，5%甲醇/二氯甲烷；1^ m/z 192(M+H)。合成N-(3_环丙基-6-氟-咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基-丁酰 胺(El:将叔丁基乙酰氯(0. 040mL,0. 00029mol)加入3-环丙基-6-氟-咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基胺(化合物 ￡，0. 054g，0. 00027mol)的吡啶(0. 0637g,0. 00081mol)在乙腈 (5. OOmL)中的溶液，室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物，通过柱层析(50%乙 酸乙酯/己烷到纯乙酸乙酯)纯化粗产物获得黄色固体状N-(3-环丙基-6-氟-咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-基)-3，3_ 二甲基-丁酰胺。RfO. 41，5% 甲醇 / 二氯甲烷；MS m/z 289 (M+H)。 SH-SY5Y_EC50(μ Μ) :2·5464.按照方法1制备以下化合物，在一个实施方式中，2-氨基哒嗪用作制备含有咪唑 并[l，2-b]哒嗪部分的化合物67、68、74、76和78的起始物质。以下各化合物后的编号对 应于表1所列化合物的编号。以下是方法1所制备化合物的清单2，2，2-三氟-N-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺83，3-二甲基-N-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丁酰胺92，2，2-三氟-N-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺102，2，2-三氟-N-(6-氟-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺112，2，2-三氟-N-(5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺122-(4-氟苯基)-N-(5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺13 N-(3-环丙基-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺14N-(6-氟-3-新戊基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺15
N-(6-氟-3-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺16N-(6-氟-3-新戊基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰胺17N-(6-氟-3-(4-氟苄基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯基)乙酰胺 183，3-二甲基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺 19N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺202-(4-氟苯基)-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺21N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_苯氧基苯基) 乙酰胺224，4，4-三氟-3-甲基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 丁酰胺234，4-二甲基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)戊酰胺 24N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (3_ (三氟甲氧基) 苯基)乙酰胺25N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_ (三氟甲氧基) 苯基)乙酰胺262-(4-氯苯基)-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰 胺27N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺284,4,4-三氟-N_(6-氟-3_(4_(三氟甲基)苄基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-3_甲基丁酰胺29N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁 酰胺30N-(3-异戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 31N-(3_(环己基甲基)-6_(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺32N-(3-环己基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 332-(1-甲基环戊基)-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺342-(3-氯苯基)-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰 胺35N-(3-异戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺36N-(3_(环己基甲基)-6_(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺37N-(3-环己基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺382-(4-氟苯基)-N-(3-异戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰 胺39N-(3_(环己基甲基)-6_(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯 基)乙酰胺40N-(3-环己基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰 胺412-(3-氯苯基)-N-(3-异戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰 胺422-(3-氯苯基)-N-(3-(环己基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺432-(3-氯苯基)-N-(3-环己基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰 胺44N-(3-异戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (1-甲基环戊基) 乙酰胺45N-(3_(环己基甲基)-6_(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_(1-甲基环 戊基)乙酰胺46N-(3-环己基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (1-甲基环戊基) 乙酰胺47N-(3-环戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 48N-(3-环戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺49N-(3-环戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰 胺50N-(3_新戊基_6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺 (eyelopentanecarboxamide)51N-(3_(环己基甲基)-6_(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺 52N-(3-异戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺53N-(3-环己基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺54N-(3-环戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺55N-(3-环戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (1-甲基环戊基) 乙酰胺562-环丙基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺 573-甲基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)戊酰胺58N-(3_新戊基_6-(三氟甲基)咪 唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环己烷甲酰胺 (eyelohexanecarboxamide)59
3，3，3-三氟-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙酰胺 60N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_ (三氟甲基) 苯基)乙酰胺61N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺623-甲基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺63N-(3_新戊基_6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环丙烷甲酰胺 (eyelopropanecarboxamide)64N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 65N-(3_(环己基甲基)-6_氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺663，3-二甲基-N-(6-甲基-3-新戊基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)丁酰胺674，4，4-三氟-3-甲基-N-(6-甲基-3-新戊基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)丁酰 胺68N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲 基丁酰胺69N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰 胺702-(2，2-二氟环戊基)-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺712-环戊基-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，_a]吡啶_2_基)乙酰胺724，4-二氟-N-(3-新戊基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环己烷甲 酉先胺(cyclohexanecarboxamide) 73N-(3-环丙基-6-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺74N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4_ 二氟环己烷甲 酰胺75N-(3-环丙基-6-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲基丁酰胺 76N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (3，4_ 二氟苯基) 乙酰胺77N-(3_环丙基-6-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_4，4_ 二氟环己烷羧酰胺78N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (2，4_ 二氟苯基) 乙酰胺79N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (3，5_ 二氟苯基) 乙酰胺80N-(3-环丙基-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺813，3-二甲基-N-(3-(噻唑-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺824，4，4-三氟-3-甲基_N_(3_(噻唑_2_ 基)_6_(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丁酰胺832-(4-氟苯基)-N-(3-(噻唑-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺84N-(3-环丙基-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，2_ 二氟环丙烷甲 酰胺85
4，4，4-三氟-3-甲基-N-(3-新戊基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺864，4-二氟-N-(3-新戊基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环己烷甲酰胺873，3- 二甲基-N-(3-新戊基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺88(R)-N_(3-环丙基_6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4，4_三 氟-3-甲基丁酰胺89(S)-N_(3-环丙基_6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4，4_三 氟-3-甲基丁酰胺90表1列出了在用于选择化合物的FLIPR(荧光成像平板读数计)试验中，本发明代 表性化合物在SH-SY5Y天然细胞系中的效力、纯度、计算分子量和实测分子量。表1中的化 合物编号对应于以上实施例1所列的各化合物编号。表 1 ‘‘ +〃 表示 ΙΟμΜ > EC50 > 3μΜ‘‘ ++〃 表示 3 μ M > EC50 > 0. 5 μ M‘‘ +++〃 表示 EC50 < 0. 5 μ M实施例2制备Ν-(6_氟-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4_氟-苯基)乙酰胺 (92)方法2 合成2-溴-2-苯基乙酰胺Qi)将苯乙酰胺(3.0g，0.022mol)溶解于二氯甲烷(60mL)并加入N-溴琥珀酰亚胺(4.0g，0.022mol)。室温下，在紫外光下搅拌反应24小时。 将混合物倒入水中，分层。依次用水(2x 50mL)和盐水(lx 50mL)洗涤有机层。干燥(硫 酸钠)有机层，然后经二氧化硅层析(40%乙酸乙酯/己烷)得到2-溴-2-苯基乙酰胺，化 合物 h。RfO. 37，40% 乙酸乙酯 / 己烷；MS m/z 216 (M+H)。合成2-(5_氟-2_(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)_基)-2_苯基乙酰胺Q) 将氢化钠(0. 040g,0. 0017mol)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冷却至0°C。加入 N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲苯磺酰胺(化合物37g,0. 0014mol)并搅拌15分钟。加入 2-溴-2-苯基乙酰胺h(0. 3g，0. OOlmol)，然后将反应暖至室温并搅拌24小时。将反应体 系倒入水中，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，然后经二氧化硅层析(50%乙酸乙酯/己烷)得到 2- (5-氟-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1 (2H)-基)-2-苯基乙酰胺(化合物j)。RfO. 42， 50% 乙酸乙酯 / 己烷；MS m/z 400 (M+H)。合成2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺(k)将 2-(5_氟-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)_基)-2_苯基乙酰胺(化合物j，0. 370g， 0. 00093mol)溶解于二氯甲烷(5. OmL)并加入三氟乙酸酐(2. OmL, 0. 014mol)。室温下搅拌 反应2小时。除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯，然后用饱和的NaHC03(3X50mL)洗涤。除 去溶剂获得干净的2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-a]批啶_2_基)乙酰胺。 RfO. 41，70% 乙酸乙酯 / 己烷；MS m/z 324 (M+H)。合成6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]卩比啶_2_胺(1)将2,2,2-三 氟-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-a]批啶_2_基)乙酰胺(化合物k，0. 190g,0. 0006mol) 溶解于甲醇(8. OmL)和水(2ml)中。向其中加入碳酸钾(0. 2g，0. 002mol)。用微波在100°C 加热反应45分钟。浓缩溶剂，将残留物在水(IOOmL)和乙酸乙酯(IOOmL)之间分配。分离 诸层，干燥(硫酸镁)有机层，然后经二氧化硅层析(55 40 5,DCM 乙腈MeOH)得到 6-氟-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺。RfO. 40, (55 40 5，DCM 乙腈MeOH)； MS m/z 228 (M+H)。合成N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰胺(巡) 将6-氟-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-胺(化合物1，0. 075g，0. 00033mol)溶解于四氢呋 喃(5. OmL)并加入吡啶(29uL，0. 00036mol)。Rxn冷却至0°C并加入4-氟苯基乙酰氯(48uL， 0. 00036mol)。在0°C搅拌反应30分钟。除去溶剂，将粗产物在水(25mL)和EtOAc (25mL)之 间分配。分离诸层，用水(3x 20mL)洗涤有机层。干燥(硫酸镁)有机层，然后经二氧化硅 层析(70%乙酸乙酯/己烷)得到N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-2-(4-氟 苯基)乙酰胺。RfO. 37，70% 乙酸乙酯 / 己烧；MS m/z 364(M+H)。SH_SY5Y_EC50 ( μ Μ) 0.7321。按照方法2制备以下化合物。在一个实施方式中，2-氨基哒嗪用作制备含有咪唑 并[1,2-b]哒嗪部分的化合物271、272、305、306、308、309、316、339和346的起始物质。在 另一实施方式中，2-氨基嘧啶用作制备含有咪唑并[l，2-a]嘧啶部分的化合物317-325和 329-333的起始物质。以下各化合物后的编号对应于表2所列化合物的编号。以下是方法2所制备化合物的清单2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺91
N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-2_(4_氟苯基)乙酰胺92N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺932-环戊基-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺943，3，3-三氟-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙酰胺95 N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺964，4，4-三氟-N-(6-氟-3-苯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺972-环戊基-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺982-(4-氟苯基)-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺
993，3-二甲基-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺
1002-苯基-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺101N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯基)乙酰胺 102N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺1033，3，3-三氟-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙酰胺
1044，4，4-三氟-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺
105N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺1062-环戊基-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺1074，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丁酰胺108N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基丙酰胺1092-苯基-N-(3-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙酰胺1102-(4-氟苯基)-N-(3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺111N-(3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺 112N-(3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺113N-(3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基丙酰胺 114N-(3-(2，4-二氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺115N-(3_(2，4-二氟苯基)-6_氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 116N-(3-(2，4-二氟苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯基)乙酰 胺1172-环戊基-N-(3-(2，4-二氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺118N-(3-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺119N-(3-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺1202-(4-氟苯基)-N-(3-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺121 N-(3-(2，4-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯 基)乙酰胺122N-(3-(2，4-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲 基丁酰胺123N-(3-(2，4-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_苯基乙 酰胺1242-环戊基-N-(3-(2，4-二氟苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺125N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基) 乙酰胺126N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺 127N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺1282-环丙基-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺129N-(6-氯-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺130N-(6-氯-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯基)乙酰胺 131N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_甲氧基苯基)乙酰 胺132N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_甲基丁酰胺133N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_苯基丙酰胺134N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_ (三氟甲基)苯基) 乙酰胺1352-(2，4-二氟苯基)-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰 胺1362-(4-氰基苯基)-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺 1372_(双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基)-N_(6_ 氟 _3-(4_ 氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)乙酰胺138N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，5，5_三甲基己酰胺1392-(2-氯-4-氟苯基)-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺1402-(2-氯-6-氟苯基)-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺1412-(3，4-二氯苯基)-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰 胺142N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_对-甲苯基乙酰胺143
4，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3_甲基丁 酰胺1442-(4-氯苯基)-N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺 1456-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基氨基甲酸苄酯146N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_甲基戊酰胺147N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰胺148N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺149N-(3-(4-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺150N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)己_5_酰胺151N-(6-溴-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺152N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺153N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯 基)乙酰胺154N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺1552-环戊基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺1562-环己基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺157N-(3-(2-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺158N-(6-氰基-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺159N-(6-氰基-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺1606-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基氨基甲酸苄酯161N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁酰胺162N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺163N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基) 乙酰胺164N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺 165N-(3-(4-氟苯基)-6-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺166N-(3-(4-氟苯基)-6-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺167N-(3-(4-氟苯基)-7-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺168N-(3-(4-氟苯基)-7-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺169
2-环戊基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 乙酰胺1702-环丙基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 乙酰胺1713-环丙基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丙酰胺172
4，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺1735，5，5-三氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 戊酰胺174N-(3-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)_6_ 氟咪唑并[1,2-a]吡啶 _2_ 基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺175N-(3-(3-(2-氰基丙-2-基)苯基)_6_ 氟咪唑并[1,2-a]吡啶 _2_ 基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺176N-(3-(4-氰基苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺1773，3-二甲基-N-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)_6_(三氟甲基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)丁酰胺178N-(6-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (1-甲基环戊基)乙酰 胺179N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(1-甲基环 戊基)乙酰胺180N-(6_氟_3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_羟基_3， 3_ 二甲基丁酰胺181N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺182N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯 基)乙酰胺183N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁 酰胺1842-环丁基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺185N-(3-(4-氟苯基)-6-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_ (三氟甲基)苯 基)乙酰胺186N-(3_(4-氟苯基)-7_甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_(4_(三氟甲基)苯 基)乙酰胺187N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_4，4_ 二甲基戊 酰胺1884-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基氨基)_2，2_ 二甲 基-4-氧代丁基乙酸酯189
N-(6_氟-3-(4_(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4_羟基_3， 3_ 二甲基丁酰胺1904-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基氨基)_2，2_ 二 甲基-4-氧代丁基乙酸酯191N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4_羟基_3， 3_ 二甲基丁酰胺192N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (1-甲基 环戊基)乙 酰胺1932-环丁基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺1944,4,4-三氟-N_(6-氟-3_(4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-3_甲基丁酰胺195N-(3-(3-( 二氟甲基)-4-氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲 基丁酰胺196N-(3-(4-氰基-3-氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰 胺197N-(6-氟-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺198N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺199N-(6-氟-3-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3， 3_ 二甲基丁酰胺200N-(6-氟-3-(3-氟-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺2012，2-二氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3， 3_ 二甲基丁酰胺2022-(4-氟苯基)-N-(3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺2032-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰 胺2042-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙 酰胺2052-叔丁氧基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺206N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰 胺2072-叔丁氧基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺208N-(3-(3，4-二氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲基 丁酰胺209
N-(3-(3，4-二氟苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰胺210N-(3-(3，4-二氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺211N-(3_(3，4-二氟苯基)-6_氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 2121-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_ (4_氟苯乙 基)脲2131-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_ (4_氟苄基) 脲2141-叔丁基-3-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)脲 215N-(6，7-二氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺216N-(6，7-二氯-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟 苯基)乙酰胺2173-氰基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3_甲 基丁酰胺218N-(6，7_ 二氯_3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_4，4， 4-三氟-3-甲基丁酰胺2193-环戊基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙 酰胺220N-(3-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺2212-环戊基-N-(3-(4-氟苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺2223，3-二甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺 2232-环戊基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺2243，3-二甲基-N-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰 胺2252-环戊基-N-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺 226N-(3_(3，5-二氟苯基)-6_氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 227N-(3-(3，5-二氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙酰胺228N-(3-(3，5-二氟苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰 胺229N-(3-(3，5-二氟苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲基 丁酰胺230N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯氧基乙 酰胺231
N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯氧基丙 酰胺232N-(6，7-二氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲 基丁酰胺233N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3，3_三甲基 丁酰胺234
N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3，3_三甲 基丁酰胺235N-(6，7-二氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟 苯基)乙酰胺2362-(苄氧基)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 乙酰胺2372-(4-氯苯基)-N_(6-氟-3_(4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)乙酰胺2382-(3-氯苯基)-N_(6-氟-3_(4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)乙酰胺239N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (3_氟苯 基)乙酰胺2402-(3，4-二氟苯基)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-2-基)乙酰胺2412-(3，5-二氟苯基)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-2-基)乙酰胺242(R)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)四氢呋 喃-2-甲酰胺243(S)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)四氢呋 喃-2-甲酰胺244N-(7-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲 基丁酰胺245N-(7-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_苯基乙 酰胺2462-(2，4-二氯苯氧基)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-2-基)乙酰胺247N-(6_氟-3-(4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)四氢呋 喃-3-甲酰胺248N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基 丁酰胺249N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3_(4_氟苯 氧基)丙酰胺250N-(6_氟_3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺2513，3，3-三氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丙酰胺252(R)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_甲氧 基-2-苯基乙酰胺253 (S)-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_甲氧 基-2-苯基乙酰胺254N-(6-氟-3-(4-氟-3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺255^(3-(2，4-二氟-3-甲基苯基)-6_氟咪唑并[1，21]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺256N-(3-(4-氯-3-甲基苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰 胺257N-(3-(3-氯-4-甲基苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰 胺258N-(6-氰基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺259N-(6-氰基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯 基)乙酰胺2603-叔丁氧基-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 丙酰胺261N-(6，8-二氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺2623，3，3-三氟-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丙酰胺2632-环戊基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 乙酰胺2642-环丙基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 乙酰胺2652-环丁基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 乙酰胺2663，3，3-三氟-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丙酰胺2672-环戊基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺2682-环丙基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺2692-环丁基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺270
N-(6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺271N-(6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_2_ (4_氟苯基) 乙酰胺272N-(6_ 氟-3-p-tol 基咪唑并[l，2_a]吡啶 _2_ 基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 273
3-环丙基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丙酰胺2744，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺2754,4,4-三氟-N_(6-氟-3_(3_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-3_甲基丁酰胺2763-叔丁氧基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 丙酰胺277N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基 丁酰胺278N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_4，4_ 二甲基 戊酰胺2793-环丙基-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙 酰胺2804，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺2814,4,4-三氟-N_(6-氟-3_(3_(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-3_甲基丁酰胺282N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_4，4_ 二甲基戊 酰胺283N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3，3_三氟丙酰胺284N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_4，4，4_三氟丁酰胺285N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-2_(1_甲基环戊基)乙酰 胺2863-叔丁氧基N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丙 酰胺287N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁 酰胺288N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺 289N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰 胺290N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环庚烷甲酰 胺291
N-(6_氟-3-(4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，3_ 二氢-IH-茚(indene)-2-甲酰胺(carboxamide) 292N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环庚烷甲酰 胺293N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环庚烷甲酰胺 294N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_苯 基乙酰胺295N-(6-氟-3-(3_氟_4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2- (4-氟苯基)乙酰胺296N-(6-氟-3-(3_氟_4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺2972-(3-氯苯基)-N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)乙酰胺298N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_ (三氟甲基)苯基) 乙酰胺2992-(3-氯苯基)-N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺3002-(4-氯苯基)-N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺301N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_环戊基乙酰胺3024，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)丁酰胺303N-(6-氟-3-(3_氟_4_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基)-2- (1-甲基环戊基)乙酰胺3043，3-二甲基-N_(6-甲基-3_(3_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)丁酰胺3052-(4_氟苯基)-N_(6-甲基_3_(3_(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)乙酰胺3063，3，3-三氟-N-(7-甲氧基_3-(4_(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)丙酰胺3073，3-二甲基-N-(6-甲基_3_ (3_ (三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基) 丁酰胺3082-(4_氟苯基)-N_(6-甲基_3-(3_(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)乙酰胺3092-(4-氯苯基)-N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a] 口比 啶-2-基)乙酰胺3102-环戊基-N_(6-氟-3-(3_氟_4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)乙酰胺311N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2， 3_ 二甲基丁酰胺312
4，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-3_甲基丁酰胺313N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁酰胺314N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲基丁酰 胺315 4，4，4-三氟-3-甲基-N-(6-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)丁酰胺316N-(6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)_2_ (4_氟苯基) 乙酰胺317N-(6_氯_3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)_4，4，4_三 氟-3-甲基丁酰胺318N-(6-氯-3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺319N-(6-氯-3-(3-氯苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)_2_(4_氟苯基)乙酰胺 320N-(6-氯-3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲基丁 酰胺321N-(6-氯-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺3223，3-二甲基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)丁酰 胺3232-(4-氟苯基)-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙 酰胺3244，4，4_三氟-3-甲基_N_ (3_ (3_ (三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧 啶-2-基)丁酰胺3254，4-二氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 环己烷甲酰胺3264，4-二氟-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 环己烷甲酰胺3274，4-二氟-N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环 己烷甲酰胺328N-(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺329N-(3-(3-氯苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)-2_(4_氟苯基)乙酰胺330N-(3-(3-氯苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)_4，4，4_三氟_3_甲基丁酰胺331N-(6-氟-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺332N-(6-氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺333N-(6-氟-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环丁 烷甲酰胺334
N-(3-(3-氯苯基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环丁烷甲酰胺3353，3-二甲基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺 3364，4，4-三氟-3-甲基-N-(3-(3_(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺3372-(4-氟苯基)-N_(3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰 胺338N-(6-甲氧基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_3，3_ 二甲 基丁酰胺339(S)-1-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基氨基)_3， 3- 二甲基-1-氧代丁 -2-基乙酸酯340(3)4-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_羟基_3， 3_ 二甲基丁酰胺3413，3-二甲基-N-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰 胺3424，4，4_三氟-3-甲基_N_ (3_ (3_ (三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a] 口比 唳-2-基)丁酰胺3432-(4-氟苯基)-N_ (3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙 酰胺3444，4-二氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)哌 唳-1-甲酰胺345N-(6-甲氧基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺346表2列出了在用于选择化合物的FLira试验中，本发明代表性化合物在SH-SY5Y 天然细胞系中的效力、纯度、计算分子量和实测分子量。表2中的化合物编号对应于以上实 施例2所列的各化合物编号。表2
271
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299
300
02
03
04
06 01
05 09
3 3
3 3
310
3
“ +〃 表示 10iiM > EC5(I > 3iiM〃 ++〃 表示 3uM> EC50 > 0. 5liM‘‘ +++〃 表示 EC50 < 0. 5UM实施例3制备N- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并 氟丙酰胺(Mi)方法
合成3_(苯并[d]噻唑-2-yl)_6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶-2-胺(nil:用 60ml2 1 的二噁烷/乙醇溶液稀释2，2，2-三氟-N-(6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-乙酰胺 (化合物 ￡，6g, 0. 02mol)、2_ 溴-1，3-苯并噻唑(6. 8g, 32mmol)、碳酸钾(7000mg，0. 05mol) 和三苯基膦(1000mg，0. 005mol)，并用乙酸钯(500mg,0. 002mol)处理。100°C加热反应过 夜。冷却反应，过滤得到的固体并用二氯甲烷洗涤，然后干燥得到黄色固体状3-(苯并[d] 噻唑-2-基)-6_氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺。RfO. 37，70%乙酸乙酯/己烷；MS m/z 285(M+H)。合成N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6_氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3， 3_三氟丙酰胺(381)用3, 3, 3-三氟丙酰氯(0. 134mL，0.001 lmol)处理3_(苯并[d]噻 唑-2-基)-6_氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(化合物m,250mg,0. 0009mol)，室温下振荡 约45分钟。除去溶剂，通过柱层析(50%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到白色固体状 N-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-6_氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3，3，3-三氟丙酰胺。 RfO. 32，70% 乙酸乙酯 / 己烷；MS m/z 395 (M+H)。SH_SY5Y_EC50 (ii M) :2. 1258。按照方法3制备以下化合物。在一个实施方式中，2-氨基哒嗪用作制备含有咪唑 并[l，2-b]哒嗪部分的化合物382、385-390、394-397和415的起始物质。在另一实施方式 中，2-氨基嘧啶用作制备含有咪唑并[l，2-a]嘧啶部分的化合物326和377的起始物质。 以下各化合物后的编号对应于表2所列化合物的编号。 胺349 胺350 胺352
以下是方法3所制各化合物的清单
N-(6-氟-3-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰胺347 N-(6-氟-3-(吡啶-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰胺348 N-(6-氟-3-(6-氟吡啶-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰
N-(3-(6-氰基吡啶-3-基)-6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰
N-(6-氟-3-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰胺351 N-(6-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰
N-(6-氟-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)-3，3-二甲基丁酰胺353
N-(3-(5-氰基吡啶-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰 胺354N-(6-氟-3-(5-(三氟甲基)吡啶_3_基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺355N-(3，3-二甲基丁酰基)-N-(6-氟-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)_3，3- 二甲基丁酰胺356N-(3，3-二甲基丁酰基)-N-(6-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-基)-3，3-二甲基丁酰胺357N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶 _2_ 基)-N-(3，3_ 二甲 基丁酰基)_3，3- 二甲基丁酰胺358N-(6-氟-3-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺359N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺360N-(6-氟-3-(6-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺361N-(6-氟-3-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺362N-(3-(5-氯吡啶-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺
363N-(3-(4-氯吡啶-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺
364N-(6-氟-3-(4-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁 酰胺365N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺366N-(6-氟-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺367N-(6-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁酰 胺3684，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(5-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3_甲 基丁酰胺369N-(6-氟-3-(1-异丙基-IH-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 _2_ 基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺370N-(6-氟-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺371N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_4，4_ 二甲基戊 酰胺372N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2，3_ 二甲基丁 酰胺373
N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶 _2_ 基)_4，4，4_ 三 氟-3-甲基丁酰胺374N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (1-甲基环 戊基)乙酰胺375N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6_(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3， 3_ 二甲基丁酰胺376N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)嘧啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二 甲基丁酰胺377N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环戊烷甲酰胺 378N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基) 乙酰胺379N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_环戊基乙酰 胺380N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3，3_三氟丙 酰胺381N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺3824，4，4-三氟-N-(6-氟-3-(噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3_甲基 丁酰胺383N-(6-氟-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰胺 384N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_2_ (4_氟苯 基)乙酰胺385N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-6_甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_4，4，4_三 氟-3-甲基丁酰胺3863，3-二甲基-N-(6-甲基-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)丁酰胺 3874，4，4-三氟-3-甲基-N-(6-甲基-3-(噻唑_2_基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基) 丁酰胺3884，4-二氟-N-(6-甲基-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)环己烷甲 酰胺3892-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)乙酰 胺3904，4-二氟-N-(6-氟-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)环己烷甲酰 胺391N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-5-甲基咪唑 并[l，2_a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基 丁酰胺392N-(3_(苯并[d]噻唑-2-基)-5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟苯基)乙酰胺3933，3-二甲基4_(6-甲基_3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)丁酰胺3942-(4-氟苯基)-N-(6-甲基-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)乙酰胺395 4，4，4-三氟-3-甲基-N-(6-甲基-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1， 2-b]哒嗪-2-基)丁酰胺3964，4_ 二氟-N_(6-甲基_3_(4_(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_b]哒 嗪-2-基)环己烷羧酰胺3973，3-二甲基-N-(6-(三氟甲基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)丁酰胺3984，4，4-三氟-3-甲基_N_ (6_ (三氟甲基)_3_ (4_ (三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑 并[1，2-a]吡啶-2-基)丁酰胺3992-(4-氟苯基)-N-(6-(三氟甲基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-基)乙酰胺4004，4，4_三氟-N_(6-氟_3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基)-3-甲基丁酰胺4014，4-二氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 环己烷羧酰胺4022-(4-氟苯基)-N-(3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 乙酰胺4033，3-二甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺4044，4，4_三氟-3-甲基-N-(3-(4_(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a] 口比 啶-2-基)丁酰胺4053，3-二甲基-N-(3-(噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丁酰胺4062-(4-氟苯基)-N-(3-(噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺4074，4，4-三氟-3-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丁酰胺 4084，4-二氟-N-(3-(噻唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环己烷甲酰胺409N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_ (4_氟 苯基)乙酰胺4104，4-二氟-N-(3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环 己烷甲酰胺4112，2-二氟-N-(6-氟-3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 环丙烷甲酰胺4122，2-二氟-N-(3-(4-(三氟甲基)吡啶_2_基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)环 丙烷甲酰胺4133，3-二甲基-N-(3-(噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丁酰胺414
N-(6-甲氧基-3-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2_b]哒嗪_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰 胺4153，3-二甲基-N-(3-(2-甲基噻唑-4-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺
4163，3-二甲基-N-(3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丁酰胺
4174，4，4-三氟-3-甲基_N-(3-(5_甲基噻唑_2_基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基) 丁酰胺418表3列出了在用于选择化合物的FLira试验中，本发明代表性化合物在SH-SY5Y 天然细胞系中的效力、纯度、计算分子量和实测分子量。表3中的化合物编号对应于以上实 施例3所列的各化合物编号。表3 ‘‘ +〃 表示 ΙΟμΜ > EC50 > 3μΜ‘‘ ++"表示 3 μ M > EC50 > 0. 5 μ M‘‘ +++〃 表示 EC50 < 0. 5 μ M实施例4制备3，3_ 二甲基-Ν_[5-甲基_3_(3_三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2_a] 口比 啶-2-基]-丁酰胺方法4 合成5-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_羧酸乙酯(n)将2-氨基_6_甲基吡啶(5g， 0. 05mol)溶解于四氢呋喃(IOOmL)。加入溴丙酮酸乙酯(9g，0. 05mol)，混合物回流4小时。 冷却反应物，过滤形成的固体得到6克5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。RfO. 45， 2% 甲醇 / 二氯甲烷；MS m/z 205 (M+H)。
合成3-溴-5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸乙酯(o) :0°C，将N-溴琥珀 酰亚胺(0. 288g,0. 00162mol)分批加入5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸乙酯(化合 物n，0.3g，0. OOlmol)的乙腈(7mL)溶液。0°C，搅拌反应15分钟。除去溶剂，然后加入水 (IOmL)和乙酸乙酯(10mL)。随后分离诸层，干燥(硫酸镁)有机层，然后除去。利用30% 乙酸乙酯/己烷对粗产物进行层析得到淡棕色固体状3-溴-5-甲基-咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-羧酸乙酯。Rf 0. 35，80%乙酸乙酯/己烷；MS m/z 284 (M+H)。合成5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_2_羧酸乙酯(吐 存微波小瓶中混合3-溴-5-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(化合物2，0.6g， 0. 002mol)、碳酸钾(0. 6g，0. 004mol)、三苯基膦(0. 06g，0. 0002mol)、3_(三氟甲基)苯基硼 酸(0. 4g,0. 002mol)和二(乙酸)二 (三苯基膦)钯(II) (0. 08g，0. OOOlmol)。用氩气吹 扫混合物。加入异丙醇(20mL)和水(3mL)。微波加热(120°C )混合物25分钟。除去溶剂， 然后加入水(IOmL)和乙酸乙酯(10mL)。分离诸层，干燥(硫酸镁)有机层，然后除去(溶 剂)。利用50%乙酸乙酯/己烷对粗产物进行层析得到350mg白色固体状5-甲基-3-(3-三 氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。Rf 0.42，50%乙酸乙酯/己烷；1^ m/z 349 (M+H)。合成5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_羧酸(a)将氢氧 化钾(0. 2g，0. 003mol)加入5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧 酸乙酯(化合物n，0.35g，0. OOlOmol)的甲醇(0. 4mL)和水(4. 7mL)悬液中。80°C搅拌1 小时。除去甲醇，将6N HCl加入残留物中直至pH约为5。过滤形成的白色固体得到290mg 白色固体状5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸。Rf 0.20， 100% 乙酸乙酯；MS m/z 319(M-H)。合成[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基]-氨基甲酸 叔丁酯(r)将5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸(0. 28g, 0. 00087mol)溶解于叔丁醇(化合物 a，6mL，0. 06mol)和三乙胺(0. 15mL，0. OOlOmol)。加 入二苯基磷酸叠氮化物(0. 23mL，0. OOlOmol)，85°C搅拌6小时。然后冷却反应，加入水并 蒸发溶剂。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，然后干燥(硫酸镁)并真空除去(溶剂)。 利用60%乙酸乙酯/己烷对粗产物进行层析得到130mg黄色固体状[5-甲基_3_(3_三氟 甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯。Rf 0.40，60%乙酸乙酯； MS m/z 392 (M+H)。合成5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基胺(s)将1， 4_ 二噁烷(0. 8mL)配制的4M氯化氢加入[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物r，0. 14g，0. 00036mol)。室温下搅拌混合物 2小时。蒸发溶剂得到0. Ig黄色油状物。RfO. 42，100%乙酸乙酯；MS m/z 292 (M+H)。
合成3，3_ 二甲基-N_[5-甲基_3_(3_三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基]-丁酰胺(m)将5_甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基 胺(化合物s，0. 05g，0. 0002mol)溶解于乙腈(0. 9mL)和吡啶(0. 03mL，0. 0003mol)。加入叔 丁基乙酰氯(0. 028mL,0. 00020mol)，室温下搅拌混合物4小时。除去溶剂，然后加入乙酸乙 酯和饱和的碳酸氢钠。分离诸层，干燥(硫酸镁)有机层，然后除去(溶剂)。利用60%乙 酸乙酯/己烷对粗产物进行层析得到39mg白色固体状3，3-二甲基-N-[5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-丁酰胺。RfO. 27，100%乙酸乙酯；MS m/z 390 (M+H)。SH-SY5Y_EC50 0.3399。按照方法4制备以下化合物。以下各化合物后的编号对应于表4所列化合物的编号。
以下是通过方法4制备的化合物的清单3，3-二甲基-N-(5-甲基_3_ (3_ (三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丁酰胺4194，4，4-三氟-3-甲基-N-(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a] 口比 啶-2-基)丁酰胺420表4列出了在用于选择化合物的FLira试验中，本发明代表性化合物在SH-SY5Y 天然细胞系中的效力、纯度、计算分子量和实测分子量。表4中的化合物编号对应于以上实 施例4所列各化合物后的化合物编号。表 4

“ +〃 表示 ΙΟμΜ > EC50 > 3μΜ“ ++〃 表示 3μΜ > EC50 > 0· 5μΜ“ +++〃 表示 EC50 < 0. 5 μ M实施例5制备3，3，3-三氟-N-(6-氟_3_甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丙酰胺(Jl方法5 合成N-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(1)将2_氨基_5_氟吡啶(4. 0g， 0. 036mol)溶解于吡啶(40mL)并加入对-甲苯磺酰氯(7. 5g，0. 039mol)。80°C，加热反 应24小时，然后冷却，真空除去吡啶。将残留物在水(IOOmL)和乙酸乙酯(IOOmL)之间 分配。分离诸层用水(3xl00mL)洗涤有机层，然后干燥，除去溶剂得到干净的N-(5-氟吡 啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺 I0 RfO. 42,50% E/H ；MS m/z 267 (M+H)。合成2-(5_氟-2_(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1 (2H)-yl)乙酰胺⑵将 氢化钠(0. 43g，0. 018mol)与N，N- 二甲基甲酰胺(67. 4mL)混合，并加入N- (5-氟吡 啶-2-基)-4_甲基苯磺酰胺^4.0g，0.015mol)。室温下搅拌反应10分钟。加入碘代乙酰 胺(3. 3g，0.018mol)，室温下搅拌混合物24小时。将反应体系倒入水(IOOmL)中，并用乙酸 乙酯(4x75mL)萃取。合并有机层，然后用硫酸镁干燥并除去溶剂。利用含5%甲醇的二氯 甲烷对粗产物进行层析得到2-(5-氟-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1 (2H)-基)乙酰胺 2。RfO. 26，5% 甲醇.二氯甲烷；MS m/z 324 (M+H)。合成2，2，2-三氟-N-(6-氟咪唑并[1，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺⑶将 2-(5-氟-2-(甲苯磺酰基亚氨基)吡啶-1(2H)_基)乙酰胺(1.5g,0. 0046mol)与二氯甲 烷(18mL)混合，并加入三氟乙酸酐(10mL，0.09mol)。室温下搅拌反应30分钟。除去溶剂， 将残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，然后用饱和的NaHC03(3X50mL)洗涤。硫酸镁干燥有机 层，除去溶剂。残留物经二氧化硅层析(70%乙酸乙酯/己烷)得到2，2，2-三氟-N-(6-氟 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺3。RfO. 35，70%乙酸乙酯/己烷；MS m/z 248 (M+H)。合成2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-碘代咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)乙酰胺(公将2，2，2-三氟-N-(6-氟咪唑并[1,2-a]批啶_2_基)乙酰胺(O. 89g，0. 0036mol)溶解于乙腈 (20mL)并在0°C冷却。加入N-碘代琥珀酰亚胺(0. 89g，0. O(MOmol)，搅拌反应30分钟。将 混合物倒入水中(IOOmL)，用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，除去 溶剂。残留物经二氧化硅层析(60%乙酸乙酯/己烷)得到2，2，2-三氟-N- (6-氟-3-碘代 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺4。RfO. 40，60%乙酸乙酯/己烷；MS m/z 374_)。合成2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺姐将 2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-碘代咪唑并[1,2-a]批啶 _2_ 基)乙酰胺(0. 500g,0. 00134mol) 溶解于四氢呋喃(16mL)并在-78°C冷却。加入N-丁基锂(2摩尔，环己烷配制，1. 6mL)， 将反应暖至-20°C，15分钟，然后冷却至_78°C。加入甲基碘(110微升，0. 0017mol)，使反 应体系暖至室温。将反应体系倒入冰水，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。干燥(硫酸镁)合 并的有机层，除去溶剂。残留物经二氧化硅层析(50%乙酸乙酯/己烷)得到2，2，2_三 氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺互。RfO. 47，50%乙酸乙酯/己 烷；MS m/z262(M+H)。合成6-氟-3-甲基咪唑并[l，2_a]批啶_2_胺(虹将2，2，2_三 氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)乙酰胺(0. 188g,0. 00072mol)溶解于 甲醇(4. OmL)和水(0. 5mL)中。加入碳酸钾(0. 40g，0. 0029mol)，100°C微波加热45分钟。 浓缩溶剂，将残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离诸层，干燥(硫酸镁) 有机层，然后经二氧化硅层析(55 40 5，DCM 乙腈MeOH)得到6-氟-3-甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-2-胺。RfO. 47, (55 40 5，DCM 乙腈MeOH) ；MS m/z 166 (M+H)。合成3，3，3-三氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丙酰胺(立将 6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-胺(0. 033g,0. 00020mol)溶解于二氯甲烷(3. OmL)， 加入N，N- 二异丙基乙胺(0. 070mL, 0. 00040mol)。将反应冷却至0°C，加入3，3，3-三氟丙酰 氯(29uL，0. 00024mol)。将混合物暖至室温，搅拌1小时。除去溶剂，残留物经二氧化硅层析 (70%乙酸乙酯/己烷)得到3，3，3-三氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基) 丙酰胺。Rf 0. 43，70% 乙酸乙酯 / 己烧；MS m/z 276 (M+H)。SH_SY5Y_EC50 ( μ Μ) :10。按照方法5制备以下化合物。以下各化合物后的编号对应于表5所列化合物的编 号。2，2，2-三氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰胺421N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_2_(4_氟苯基)乙酰胺422N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺4233，3，3-三氟-N-(6-氟-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)丙酰胺424N-(6-氟-3-乙烯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)-2_(4_氟苯基)乙酰胺4252-(4-氟苯基)-N-(7-(三氟甲基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)乙酰 胺4263，3，3-三氟-N-(7-(三氟甲基)-3-乙烯基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基)丙酰胺 427N-(5_(苄基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_基)_3，3_ 二甲基丁酰胺 表5列出了在用于选择化合物的FLira试验中，本发明代表性化合物在SH-SY5Y 天然细胞系中的效力、纯度、计算分子量和实测分子量。表5中的化合物编号对应于以上实 “+〃 表示 10iiM > EC50 > 3uM
‘‘++"表示 3uM > EC50 > 0. 5uM
“+++〃 表示 EC5。< 0. 5uM
实施例6
材料与方法
SH-SY5Y细胞(小鼠神经母细胞瘤、大鼠神经胶质瘤杂交细胞系)功能性表达 M-电流(Robbins 等，J. Physiol. 451 :159_85 (1992))。SH-SY5Y M-电流可能由(至少部 分)KCNQ2、KCNQ3和KCNQ5构成，因为据报道这些基因在分化的SH-SY5Y细胞中强烈表达 (Selyanko 等，J. Neurosci. 19(18) :7742_56 (1999) ；Schroeder 等，J. Biol. Chem. 275 (31) 24089-95(2000))并且KCNQ3负显性构建物降低这些细胞中的M-电流(Selyanko等， J. Neurosci. 22(5) :RC212 (2002))。在37°C，5% C02加湿气氛的培养箱中，将SH-SY5Y供养在补充了 10%胎牛血清、 0. 05mM吡哆醇、0. ImM次黄嘌呤、400nM氨基蝶呤、16mM胸苷、50 u gmF1庆大霉素和10mM HEPES的DMEM(高葡萄糖)中。将细胞接种在96孔板中，这些平板的区别在于在研究前向 生长培养基中加入10 y M PGE1和50 ii M异甲基丁基黄嘌呤(isomethylbutylxanthine)。通过在含有5mM DiBAC的Ear 1平衡盐溶液(EBSS)中温育1小时，给分化的 SH-SY5Y细胞加载电压敏感性染料。加载后，将含有的5mM DiBAC的药物溶液加入各孔。在 25分钟期间每30秒检测荧光改变。检测最大荧光改变，表示为在有阳性对照试剂存在下获 得的最高反应的百分比。实施例7抗-惊厥活性的体内大鼠试验先以每笼4只饲养雄性Wistar大鼠一周，常规白天/黑夜周期(0600-1800白天)， 再进行抗-惊厥测试。用于诱导电休克癫痫发作的设备得自犹他州盐湖城的沃尔奎斯特仪 器公司(ffalhquist Instrument Co.，Salt Lake City，UT)。休克水平设置为 150mA，持续 时间为0.2秒。在大鼠的每只眼中滴入一滴丙美卡因溶液，将电极置于眼睛上并给予电 击。检测后肢伸展的等待时间，精确到0.1秒。如果在6秒内未发生伸展，则该大鼠评分为受保护的并记录6秒的数值。将KCNQ打开剂在含0.5%羧甲基纤维素的水中或在含0. 5%甲基纤维素的水中勻 浆，通过钢制18-号大鼠饲管口服给予，给药体积为每公斤体重2毫升。在单剂量筛选试验 中，采用t-检验比较载体组和KCNQ打开剂组的癫痫等待时间。通常利用的打开剂剂量为 10mg/kg。然而，可采用剂量-反应实验测试打开剂，所用剂量为1、3、10和30mg/Kg。在单剂量筛选试验中，采用t_检验比较载体组和10mg/kg组的癫痫等待时间。采 用邓氏方法(Durmett’ s method) (JMP 5. 1版，SAS)对剂量反应研究中的癫痫等待时间 进行分析并比较所用剂量组与载体组。在所有情况中，如果05，则认为作用显著。表 6和7提供筛选的例子和剂量_反应数据。表 6 +2-3只动物受保护++4_6只动物受保护+++7-8只动物受保护表7 神经性疼痛的体内大鼠试验采用类似于Kim 和 Chung (Kim, S. H.和 Chung, J. M. (1992)Pain50 :355_363)所
述方法的数据损伤模型在大鼠中诱导神经性疼痛病症。利用体重200-300克的大鼠(雄 性Sprague-Dawley，马萨诸塞州威尔明顿市查尔斯河公司(Charles River, Wilmington, MA))。除测试期间，大鼠可以随意进食和饮水，用氟烷(halothane)麻醉大鼠，使L5脊神经 暴露，小心地分离并用4. 0丝制缝线在背根神经节的远端紧紧扎牢。缝合伤口，让动物在各 自笼中恢复。为测试L5神经结扎后KCNQ打开剂对触觉异常性疼痛的作用，测定范弗雷触 觉收缩阈值(Von Frey tactile withdrawal threshold)。将测试动物置于由盒壁隔开的 盒中，该盒具有丝网底层，从而能接触脚爪的跖面。利用固定在手柄上，各自长约3cm，直径和刚度顺次增加的一组校准的尼龙纤维(范弗雷发丝)进行触觉测试。以中等发丝开始，将 纤维的顶端置于大鼠脚爪的跖面，施加压力使之略微弯曲。如果大鼠通过抬升其脚爪作出 反应，则测试下一根较弱的发丝。未能在4秒后抬升后爪，，则评分为负反应，施加下一根较 强的发丝。对反应首次改变后(包括该次)的总共6次反应应用迪克逊上下方法(Dixon's Up-DownMethod)来测定50%脚爪收缩阈值。如前所述，采用方差分析和适当的后验比较 (post-hoc comparison) (P < 0. 05)进行数据分析。采用最小二乘线性回归估计ED5(1值。进行异常性疼痛的基线测量后立即进行对象选择和化合物给予。只选择发现是异 常性疼痛的大鼠(平均50%克收缩阈值< 5)作为每日研究的对象。样品大小随可用的异常 性疼痛动物数量而有所不同，通常每个处理组5-8只。将KCNQ打开剂在含0. 5%羧甲基纤 维素的水中或在含0.5%甲基纤维素的水中勻浆，通过钢制18-号大鼠饲管口服给予，给药 体积为每公斤体重2毫升。剂量范围是l-100mg/kg，其中典型的实验利用1、3、10和30mg/ kg产生ED5(I值。打开剂通常在测试前30分钟到2小时给予。在化合物给予后的各时间间 隔检测其它脚爪收缩阈值。该试验中评估了实例153和19。实例153的ED5(1值为1. 9mg/ kg，实例 19 的 ED5Q 为 10mg/kg。炎性疼痛的体外大鼠模型在该急性炎症模型中，将角叉藻聚糖注射入脚爪导致局部炎症和热痛觉增敏，这 由存在热刺激时，发炎脚爪的逃脱等待时间(escape latency)减少证明。具有抗_痛觉增 敏活性的化合物可增加(或延长)发炎脚爪的逃脱等待时间。为诱导炎症，将无菌水配制的50 y L入_角叉藻聚糖的1 %溶液皮下注射入大 鼠(Sprague Dawley大鼠，样品大小=8只/治疗组)右后爪的跖面。将通常剂量为 l-100mg/kg的KCNQ打开剂在含0. 5%羧甲基纤维素的水中或在含0. 5%甲基纤维素的水 中勻浆，通过钢制18-号大鼠饲管口服给予，给药体积为每公斤体重2毫升，30分钟后注 射角叉藻聚糖。角叉藻聚糖注射后，在打开剂或载体给予后的合适时间(通常是T_，所测 试化合物的最高血浆水平的时间)进行行为测试。为评估热诱发的脚爪收缩反应，利用商 品化购得的Hargreaves盒(加利福尼亚州大学圣迭戈分校麻醉学系(UCSD Department ofAnesthesiology)，圣迭戈；拉霍亚，加利福尼亚州，刺激强度5. 25amps)。将大鼠置于透 明塑料制成各室中的薄玻璃表面上。小的高强度射灯用作热刺激，其固定在玻璃下的可移 动臂上并具有可安置在脚爪下的反射基底。以秒检测收缩反应的时间，将其指定为反应等 待时间。测试每只动物的右和左后爪(发炎和未发炎的脚爪)，数据报道为在5分钟时期内 取得的三次检测值的平均值。实例153的ED5(1为0. 5-lmg/kg。应该知道，本文所述的实施例和实施方式仅是出于说明的目的，本领域技术人员 鉴于此可想到各种改进或改变，这种改进或改变应属于本申请的公司和权限以及随附权利 要求的范围。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用全文纳入本文。
权利要求
一种式(IX)所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物R11和R12各自独立选自下组-H、卤素、C1-8卤代烷基、-CN、C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳氧基和芳基-C1-8烷氧基；R13选自下组-H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基、C3-8环烷基、芳基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-8烷基、杂芳基和杂芳基-C1-6烷基，其中R13基团的芳族部分任选被1-3个Ra取代基取代，每个Ra独立选自下组卤素、C1-8卤代烷氧基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基、-CN和Rb，其中，Rb是任选被选自卤素、-CN、-OH、C1-8卤代烷氧基或C1-8烷氧基的1-2个取代基取代的C1-8烷基；或者任何两个毗邻Ra取代基与和它们相连的原子一起形成任选被C1-8烷基取代的5-或6-元碳环；R14选自下组C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-8烷基、芳基、芳基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、芳基-C1-8烷氧基、C4-5杂环烷基、C4-5杂环烷基-C1-8烷基、Rc、-NHRd和-N(Rd)2，其中Rc是被选自-OH、-OC(O)C1-8烷基、-CH2N(Rd)2、-OC(O)芳基、C1-8烷氧基或芳氧基的1-2个成员取代的C1-8烷基，Rd是C1-8烷基或芳基-C1-8烷基，其中R14基团的芳族部分任选被独立选自下组的1-3个Re取代基取代卤素、C1-8卤代烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-CN 或卤代烷氧基、-OH、-OC(O)O-Rf、-OC(O)Rf、-OC(O)NHRf、-OC(O)N(Rf)2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-SO2NH2、-S(O)2NHRf、-S(O)2N(Rf)2、-NHS(O)2Rf、-NRfS(O)2Rf、-C(O)NH2、-C(O)NHRf、-C(O)N(Rf)2、-C(O)Rf、-C(O)H，其中各Rf独立为C1-8烷基；R14基团的环烷基部分任选被选自卤素或C1-8烷基的1-3个取代基取代，或者任选与具有0-2个选自N、O或S的杂原子作为环原子的5-或6-元芳环稠合；R15是-H或-C(O)C1-8烷基；Z1是＝N-或＝C(R16)-，Z2是＝N-或＝C(R17)-，其中R16和R17各自独立为-H、C1-8烷基、卤素、-CN、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-ORg或-N(Rg)2，其中Rg独立为-H、C1-8烷基或芳基-C1-8烷基，前提是Z1和Z2不同时为＝N-；在各情况中，″烷基″本身或作为另一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、直链或支链烃基团；在各情况中，″环烷基″本身或作为另一取代基的一部分是未取代的、完全饱和的、环状烃类基团；和在各情况中，″芳基″本身或作为另一取代基的一部分是单价单环、双环或多环多不饱和芳族烃基团。FPA00001105939900011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R15是-H。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IXa)所示 式中，R16和R17各自独立为-H、(V8烷基、卤素、-CICh卤代烷基、Cb卤代烷氧基、-ORg 或-N (Rg) 2，其中Rg独立为-H、CV8烷基或芳基-CV8烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R15是-H。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如选自以下的结构式所示 式中，R16和R17各自独立为-Η、(^8烷基、卤素、CH8卤代烷基、Cb卤代烷氧基、-ORg 或-N (Rg) 2，其中Rg独立为-H、CV8烷基或芳基-CV8烷基； 下标m和η各自独立为0-3的整数；R13a选自下组环丙基、环丁基、环戊基、环己基和2，2-二甲基丙基； R18和R19各自独立选自下组卤素、CV8卤代烷氧基、C1^8烷氧基、C"卤代烷基、-CN和 Rb ；和R23和R24各自独立为-H、C1^8烷基、卤素、CV8卤代烷基、-CN、-NH2、-NHCV8烷基、_N ((V8 烷基)2或[
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R15是-H。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IXb)所示
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物如选自以下的结构式所示 式中，下标P和q各自独立为0-3的整数；R2°及R21各自独立选自下组卤素、Cp8卤代 烷氧基、C1^8烷氧基、CV8卤代烷基、-CN和Rb。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式(IXc)所示
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示 式中，下标r是0-3的整数；R22选自卤素、C"卤代烷氧基、CV8烷氧基、CV8卤代烷 基、-CN 或 Rb。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，Rn 是-H、-CH3> -CF3> -CN、-OCH3> -Cl、PhO-、Ph-CH2CH2O-或 PhCH20_。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，R12是-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3、-OCH3、PhO-、Ph-CH2CH2O-或 PhCH2O-。
13.如权利要求3-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R11 是-H、-CH3> -CF3、-OCH3、-Cl、PhO-或 PhCH2O-, R12 是-H、-F、-Cl、-Br、_CN、-CH3、-CF3、PhO-、 PhCH2O-或-OCH3。
14.如权利要求7-9中任一项所述的化合物，其特征在于，R11是-H，R12是-Cl、-CH3 或-CF3。
15.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，R16选自-Η、(^8烷基、C"卤 代烷基、C"卤代烷氧基、卤素、-OH、C1^8烷氧基或芳基-CV6烷氧基。
16.如权利要求1-6和9-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R17选自-H、C1^8烷 基、C"卤代烷基、CV8卤代烷氧基、卤素、-OH、C1^8烷氧基或芳基-Cp6烷氧基。
17.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，R16选 自-H、-F、-CF3> -OCF3> -CH3> -N(CH3) (CH2Ph)、-OH、C1^4 烷氧基或苄氧基。
18.如权利要求1-6和9-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R17选 自-H、-F、-CF3> -OCF3> -CH3> -N(CH3) (CH2Ph)、-OH、C1^4 烷氧基或苄氧基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R16和R17是-H。
20.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R13选自下组-！！丄“烷基、 c2_8烯基、芳基、C3_8环烷基、芳基-Cp6烷基、C3_8环烷基-Ch8烷基和具有选自N、0或S的1-3 个杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳基，其中R13基团的芳基或杂芳基部分任选被1-3个 Ra取代基取代，每个Ra独立选自下组卤素、_0CF3、C1^8烷氧基、_CF3、-CN、羟基-C^8烷基、 CV8烷氧基-Ch8烷基、Ci_8卤代烷基、氰基-Cp8烷基、Ci_8卤代烷氧基-CV8烷基；或者任何两 个毗邻的Ra取代基与和它们相连的原子一起形成任选被Ci_8烷基取代的5-或6-元碳环。
21.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R13选自i)-H、卤素、Cp8烷基、ii)苯基、苄基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧 啶基或1，3，5-三嗪-2-基，它们各自任选被独立选自-F、Br、Cl、I、-CH3> 烷基、异丙 基、-CF3、-CN, -C (CH3) 2CN、-OCF3> Ch烷氧基或-CHF2的1-3个取代基取代；禾口i i i) 2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-苯并噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、 它们各自任选被C"烷基取代。
22.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R13选自下组-H、Cl、 Br、-I、-CH3、乙烯基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4- 二氟苯基、2，3- 二氟苯基、 2，5- 二氟苯基、2，6- 二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯 苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟 甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、环丙 基、2，2- 二甲基丙基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3- (2-氰基丙-2-基)苯基、4- (2-氰 基丙-2-基)苯基、6-氟-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶 基、6-氰基-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-氰基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、2-氰 基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、6-氟-2-吡啶基、3-氟-2-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、 5-氟-2-吡啶基、6-三氟甲基-2-吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基_2_吡啶 基、5-三氟甲基-2-吡啶基、3- 二氟甲基-4-氟苯基、3- 二氟甲基-5-氟苯基、3-氟-4- 二氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氟-5-三氟甲氧基苯基、3-氟-4-氰基苯基、 3-氟-5-氰基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-三氟甲基_4_氟苯 基、3-三氟甲基-4-甲氧基苯基、3-三氟甲基-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、 3_氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-三氟甲基-3-吡啶基、5-三 氟甲基-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲 基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、苯并噻唑-2-基、3，4- 二氟苯基、3-5- 二氟苯基、2-密啶 基、3-甲基-4-氟苯基、3-甲基-5-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，5- 二氟-4-甲基苯基、 3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-5-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡 啶基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲 氧基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、1-异丙基-4-吡唑基、环己基甲基、环己基、3-甲 基-1- 丁基、环戊基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、5-甲基-2-噻唑 基和4-甲基-2-噻唑基。
23.如权利要求7或8所述的化合物，其特征在于，R13是2-三氟甲基苯基、3-三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2， 2_ 二甲基丙基、环丙基甲基、环丙基、2-噻唑基、苯并噻唑-2-基、6-三氟甲基-2-吡啶基、 3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基或5-三氟甲基-2-吡啶基。
24.如权利要求9或10所述的化合物，其特征在于，R13是2-三氟甲基苯基、3-三氟 甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、 2-氯苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
25.如权利要求1-7和9-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R13是C"烷基、C3_8 环烷基或C3_8环烷基-Cy烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，R13选自下组2_甲基丁基、2，2_二甲基 丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 叔丁基或异丁基。
27.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R14选自下组(V8烷基、CV8 齒代焼基、C3—8环焼基、C3-8环焼基-C1-S焼基、方基-C1-S焼基、C1-S焼氧基、方基-C1-S焼氧基、 c4_5杂环烷基、C4_5杂环烷基-CV8烷基、羟基-Cp8烷基、CV8烷基-C (O) O-Ch8烷基、芳基-C (0) O-CV8烷基、C1^8烷氧基-CV8烷基或芳氧基-CV8烷基、-NHRd和-N (Rd) 2，其中Rd是C1^烷基 或芳基-Cp8烷基；其中R14基团的芳族部分任选被选自下组的1-3个取代基取代卤素、CV8 卤代烷基、CV8烷基、C1^8烷氧基、-CN和卤代烷氧基，R14基团的环烷基部分任选被选自卤素 或C"烷基的1-3个取代基取代，或任选与具有选自N、0或S的0-2个杂原子作为环成员 的5-或6-元芳环稠合。
28.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R14选自下组而_8烷基、CV8 卤代烷基、CV8烷氧基、c4_5杂环烷基、c4_5杂环烷基-Cp8烷基、羟基-CV8烷基、CV8烷基-C (0) CKV8烧基、C1-S烧氧基-C1-S烧基、-NH (Cu烧基)禾口 -N (Cu烧基)2、苯基、苯基-Cu烧基、 苯基-CV8烷氧基、苯基-C(O)O-Cp8烷基、苯氧基-Ch8烷基或(苯基-CV8烷基)NH-、C3_8环 烷基和C3_8环烷基-Ch8烷基，其中各苯基部分任选被独立选自下组的1-3个成员取代卤 素、-CF^-CKm烷基或-C1^烷氧基；各环烷基部分任选被选自卤素或C^8烷基的1-2个 取代基取代，或者任选与苯环稠合。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，R14选自下组-CH3、-CF3、4-氟苯基、3， 4- 二氟苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2，2- 二甲基丙基、2，2，2-三氟乙基、3， 3，3_三氟丙基、环戊基甲基、Ph(CH3)CH2-、环丙基甲基、环己基甲基、2-甲氧基苄基、3-甲氧 基苄基、4-甲氧基苄基、PhCH2CH2-、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、 2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、3，4- 二氟苄基、3，5- 二氟苄基、3，6- 二氟苄基、2， 6- 二氟苄基、2，4，4-三甲基戊基、2-氟-6-氯-苄基、2-氟_3_氯-苄基、2-氟_4_氯-苄 基、2-氟-5-氯-苄基、3-氟-4-氯苄基、3-氟-5-氯苄基、3-氟-6-氯苄基、3，4_ 二氯 苄基、3，5_ 二氯苄基、3，6_ 二氯苄基、2，6_ 二氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基 苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-甲基-3，3，3-三氟丙基、苄氧基、2-甲基丁基、 CN-CH2CH2CH2-、(CH3)2CHCH(CH3)-、3，3-二甲基丁基、环丙基乙基、4，4，4_ 三氟丁基、(双环 [2.2. 1]庚-2-基)甲基、(1-甲基环己基)甲基、(1-甲基环戊基)甲基、(CH3)3CCH(OH)-、 环丁基甲基、CH3C (O)OCH2C (CH3) 2CH2-、(OH) CH2C(CH3)2CH2-U, 1_ 二氟 _2，2- 二甲基丙基、叔 丁氧基甲基、叔丁氧基乙基、2-(4_氟苯基)乙基氨基、4-氟苄基氨基、叔丁基氨基、2-氰 基-2-甲基丙基、环戊基乙基、Ph-0_CH2-、Ph-0-CH(CH3)-、4-苯氧基苄基、PhCH2OCH2-、2-四 氢吡喃基、3，4- 二氯苯氧基甲基、3，5- 二氯苯氧基甲基、3，6- 二氯苯氧基甲基、2，3- 二氯苯 氧基甲基、2，4- 二氯苯氧基甲基、2，5- 二氯苯氧基甲基、2，6- 二氯苯氧基甲基、2-氟苯氧基 乙基、3-氟苯氧基乙基、4-氟苯氧基乙基、(四氢吡喃-4-基)甲基、3，3_二甲基丁基、2-三 氟甲氧基苄基、3-三氟甲氧基苄基、4-三氟甲氧基苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环辛基、环庚基、2-茚满基、1-茚满基、异丁基、3，3_ 二氟环戊基甲基、4，4_ 二氟环己基、2， 2- 二氟环丙基、(R) -CF3CH (CH3) CH2-, (S) -CF3CH (CH3) CH2-, CH3C (0) OCH (叔丁基)-、HOCH (叔丁 基)-、2-四氢呋喃基、 其中波浪线表示与分子其余部分的连接点。
30.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R14选自下组3，4_二 氟苄基、环丁 基、-CH (s-OH)-t-Bu、-CH2-t-Bu、-CH2CH (CF3) CH3、(R)-CH2CH(CF3) CH3、 (S)-CH2CH(CF3) CH3、-CH2CH(CF3) CH3、环己基甲基、-CH(CH3) CH(CH3) 2、4-氟节基、3-氟苄基、 环丁基甲基、-012012-{-811、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、-CH(CH3) _t_Bu、(R) -2-四氢呋喃 基、-CH2CH (CH3) CF3、环戊基、-0120120 3、3，3-二氟环戊基甲基、4，4-二氟环己基和2，2-二 氟环丙基。
31.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R11、R16和R17是-H。
32.如权利要求7或8所述的化合物，其特征在于，R11和R16是-H。
33.如权利要求9或10所述的化合物，其特征在于，R11和R17是-H。
34.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物和药学上可接受的 赋形剂。
35.一种调节对象中钾离子通道活性的方法，所述方法包括给予有此需要的所述对象有效量的权利要求1-10中任一项所述化合物来调节钾通道 的活性。
36.一种增加细胞中通过电压依赖性的钾通道的离子流的方法，所述方法包括将该细胞与足以调节钾离子通道用量的权利要求1-10中任一项所述化合物接触。
37.一种通过调节钾离子通道来治疗、预防、抑制或缓解中枢或外周神经系统疾病或病 症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的对象有效量的权利要求1-10中任一项所述所述化合物。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自偏头痛、共济失调、 帕金森病、双相性精神障碍、三叉神经痛、痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、 癫痫发作、癫痫、中风、听觉和视觉丧失、阿尔茨海默病、年龄相关的记忆丧失、学习缺乏、视 网膜变性、疼痛、焦虑、神经元变性、运动神经元病和尿失禁。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症选自癫痫、癫痫发作、视 网膜变性、疼痛、焦虑、神经元变性、听觉丧失和双相性精神障碍。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述疼痛选自神经性疼痛、糖尿病性疼 痛、躯体疼痛、皮肤疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、偏头痛或肌肉骨骼疼痛。
41.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述病症或疾病是癫痫或癫痫发作。
42.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述病症或疾病是听觉丧失。
43.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述病症或疾病是疼痛或焦虑。
44.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述病症或疾病是神经元变性。
45.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述病症或疾病是视网膜变性。
全文摘要
提供可通过调节经过电压依赖性的钾通道的钾离子流而用于治疗疾病的化合物、组合物和方法。更具体地说，本发明提供可用于治疗中枢或外周神经系统疾病(例如偏头痛、共济失调、帕金森病、双相性精神障碍、三叉神经痛、痉挛、情感障碍、脑肿瘤、精神障碍、肌纤维抽搐、癫痫发作、癫痫、癫痫发作、视网膜变性、听觉和视觉丧失、阿尔茨海默病、年龄相关的记忆丧失、学习缺乏、焦虑、神经元变性和运动神经元病、维持膀胱控制或治疗尿失禁)和用作神经保护剂(例如防止中风等)的杂环、组合物和方法，所述治疗是通过调节与所述病症的发作或复发相关的钾通道进行。
文档编号A61K31/535GK101842011SQ200880112438
公开日2010年9月22日 申请日期2008年8月18日 优先权日2007年8月17日
发明者G·S·阿马托, L·A·沃尔夫-古维亚, M·G·巴奥利, M·J·苏托, R·N·阿特金森, T·E·克里斯托 申请人:安克进药物公司