专利名称：可用于抑制1型11β-羟基类固醇脱氢酶的6-取代的磺酰基氮杂双环[3.2.1]辛烷类的制作方法
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本申请要求2007年8月15日提交的临时申请USSN60/955,985的权益，该临时申请通过引用并入本文。
发明领域 本发明涉及可用于抑制I型11β-羟基类固醇脱氢酶的6-取代的磺酰基-1，3，3-三烷基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物、含有该化合物的药物组合物，以及使用这种化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶的表达相关的病况的方法。
背景技术：
糖皮质激素是调节包括脂肪代谢、功能和分布的多种代谢和内稳态过程的类固醇激素。糖皮质激素还对发育、神经生物学、炎症、血压、代谢和程序性细胞死亡具有深刻和多样的影响。
糖皮质激素的作用依赖于以下因素1)糖皮质激素的循环水平；2)循环中的糖皮质激素的蛋白质结合，3)靶组织内部的细胞内受体浓度；以及4)统称为11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)的糖皮质激素活化和糖皮质激素钝化酶的组织特异性前受体(pre-receptor)代谢。已克隆并表征了两种不同的11-β-HSD同工酶。这两种被称为I型11-β-HSD和II型11-β-HSD的同工酶分别催化不同的糖皮质激素活性形式和非活性形式的相互转换。例如，人体中主要的内源性产生的糖皮质激素为皮质醇。I型11-β-HSD和II型11-β-HSD催化激素活性的皮质醇和非活性的皮质酮的相互转化。I型11-β-HSD广泛分布于人体组织中，并且已在肺、睾丸、中枢神经系统中检测到其表达，在肝脏和脂肪组织中最丰富。相反地，II型11-β-HSD的表达主要发现于肾脏、胎盘、结肠和唾液腺组织中。
I型11-β-HSD的上调能导致升高的细胞糖皮质激素水平和增强的糖皮质激素活性。这依次可以导致增加的肝葡萄糖生成、脂肪细胞分化和胰岛素抵抗。在II型糖尿病中，胰岛素抵抗是高血糖症发展中的重要致病因素。在1型和2型糖尿病中，持续的或不受控制的高血糖症均与大血管和/或微血管并发症的增加的发病率相关，所述并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜疾病。甚至在不存在严重的高血糖症的情况下，胰岛素抵抗也是代谢综合征的成分，其以升高的血压、高空腹血糖水平、腹部肥胖、增加的甘油三酯水平和/或减少的HDL胆固醇为特征。此外，已知糖皮质激素可抑制葡萄糖刺激的从胰腺β细胞分泌胰岛素。因此，I型11-β-HSD的抑制预期有益于代谢综合征、肥胖、肥胖相关紊乱、高血压、动脉硬化、脂质紊乱、II型糖尿病、胰岛素抵抗、胰腺炎和相关病况的处理。
轻度认知损伤是衰老的通常特征，其可最终与痴呆的进展有关。在某些大脑亚区长期接触过量的糖皮质激素被认为对认知功能的下降有作用。I型11β-HSD的抑制预期将减少在大脑中对糖皮质激素的接触，并且防止对神经元功能的有害的糖皮质激素影响，所述影响包括认知损伤、痴呆和/或抑郁、特别是与阿尔茨海默病相关的影响。
糖皮质激素还对皮质类固醇诱导的青光眼有作用。这种特殊的病理学是以眼内压力的显著增加为特征的，这一问题不解决可以导致部分视野损失并最终失明。I型11β-HSD的抑制预期将减少局部糖皮质激素浓度并且因此减少眼内压力，对青光眼和其他视觉紊乱的处理产生有益影响。
最后，糖皮质激素可以对骨骼组织产生不利影响。持续接触过量的糖皮质激素可以产生骨质疏松症和增加的骨折风险。I型11β-HSD的抑制可在成骨细胞和破骨细胞中减少局部糖皮质激素浓度，对包括骨质疏松症的骨疾病的处理产生有益影响。
鉴于前文，明确并且持续需要靶向I型11β-HSD的新化合物。
发明简述 在其许多实施方式中，本发明提供了一类新的作为I型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的杂环化合物、包含所述化合物的药物组合物，以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶的表达相关的病况的方法。
一方面，本发明公开了一种化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I所示的一般结构
其中 R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且 R2-R4独立地表示烷基； 以下化合物除外，其中 R2-R4各自表示甲基；并且 R1表示苯基，所述苯基被以下基团取代取代的烷氧基羰基、取代的烷基羰基氧基、取代的磺酰基氨基、取代的羰基氨基、或未取代或取代的氨基羰基； 并且排除下列化合物 1，3，3-三甲基-6-[(苯基甲基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(4-氨基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 1，3，3-三甲基-6-[[4-(5-苯基-2-噁唑基)苯基]磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(2-甲基-5-叔丁基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[[5-2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基]-2-羟基苯基]磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 1，3，3-三甲基-6-[[5-[2-[[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-噻吩基]磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2-1]辛烷； 1，3，3-三甲基-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 3-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酸； 3-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酸甲酯； 1，3，3-三甲基-6-[(3-硝基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酸； 1，3，3-三甲基-6-[(2，3，5，6-四甲基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 1，3，3-三甲基-6-[(2-硝基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(5-溴-2-乙氧基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(2，5-二溴苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(5-溴-6-氯-3-吡啶基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 1，3，3-三甲基-6-苯基磺酰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷； 6-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮； 6-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮； 3-((1R，5S)-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶； 2，2，2-三氟-1-(8-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮； 6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；和 6-[(3-氨基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
式I的化合物(包括除外的和排除的)以及其盐、溶剂合物、酯和前药是I型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂，并且能够用于代谢综合征、肥胖、肥胖相关的紊乱、高血压、动脉粥样硬化、脂质紊乱、II型糖尿病、胰岛素抵抗、胰腺炎以及相关病况的治疗。
另外，本发明提供了一种治疗有需要的患者代谢综合征的方法，包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
其中 R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且 R2-R4独立地表示烷基。
本发明另一种实施方式为一种治疗有需要的患者肥胖或与肥胖相关紊乱的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
其中 R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且 R2-R4独立地表示烷基。
本发明的另一实施方式为一种治疗有需要的患者II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
其中 R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且 R2-R4独立地表示烷基。
本发明的另一种实施方式为一种治疗有需要的患者动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
其中 R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且 R2-R4独立地表示烷基。
发明详述 在一种实施方式中，本发明公开了某些由结构式I表示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中各个部分如上文所述。
在另一种实施方式中，本发明包括式I的化合物，以及其盐、溶剂合物、酯或前药，其中 R1表示苯基、萘基、苄基、苯乙烯基(stryryl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、苯并噻吩基或苯并噁二唑基，其各自任选被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基烷基、环烷基和吗啉代的取代基取代；并且 R2-R4各自表示烷基。
表1显示了本发明典型化合物的结构。所述表和表中的化合物均无意于也不应该解释为以任何方式限制本发明。
表1
如上文所用并且贯穿本文，除非另外指明，下列术语应该被理解为具有如下含义 “患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳类动物。
“烷基”是指直链的或支链的且在链中包含大约1个至大约20个碳原子的脂肪族烃基基团。优选的烷基基团在链中包含大约1个至大约12个碳原子。更优选的烷基基团在链中包含大约1个至大约6个碳原子。支链的是指一个或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基基团连接至线性烷基链。“低级烷基”是指可以是直链或支链的在链中具有大约1个至大约6个碳原子的基团。“烷基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如，＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基基团，其可以为直链或支链的并且在链中含有大约2个至大约15个碳原子。优选的烯基基团在链中具有大约2个至大约12个碳原子；并且更优选在链中有大约2个至大约6个碳原子。支链的是指一个或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基基团连接至线性烯基链。“低级烯基”是指在链中有大约2个至大约6个碳原子，该链可为直链的或支链的。“烯基”可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基基团的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、叔丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指通过从上文所定义的烷基基团中除去一个氢原子(ahydrogen atom)所获得的双官能化基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以为直链的或支链的并且在链中含有大约2至大约15个碳原子。优选的炔基基团在链中具有大约2至大约12个碳原子；更优选在链中具有大约2至大约4个碳原子。支链的是指一个或多个诸如甲基、乙基或丙基的低级烷基基团连接至线性炔基链。“低级炔基”是指在链中有大约2至大约6个碳原子，其可以为直链的或支链的。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的或任选被一个或多个可以为相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指包含大约6个至大约14个碳原子，优选大约6个至大约10个碳原子的芳香性单环或多环的环体系。所述芳基基团可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述“环体系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定义。合适的芳基基团的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有大约5至大约14个环原子，优选大约5至大约10个环原子的芳香性单环或多环的环体系，其中的一个或多个环原子为不同于碳的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基含有大约5至大约6个环原子。所述“杂芳基”可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述“环体系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别地作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。“杂芳基”还可以包括如上文所定义的杂芳基稠合至上文所定义的芳基。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包括低级烷基基团。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分键接。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包括低级烷基基团。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分键接。
“环烷基”是指含有大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子的非芳香性单环或多环环体系。优选的环烷基环含有大约5至大约7个环原子。所述环烷基可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述“环体系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定义。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指如上文定义的环烷基部分通过烷基部分(上文定义)连接至母核。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指含有大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子的非芳香性的单或多环环体系，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有大约5至大约7个环原子。所述环烯基可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，所述“环体系取代基”可以是相同的或不同的并且如本文所定义。合适的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指如上文定义的环烯基基团通过烷基基团(上文定义)连接至母核。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环体系取代基”是指与芳香的或非芳香的环体系相连的取代基，其，例如，取代该环体系上的可用(available)氢。环体系取代基可以是相同的或不同的，每个环体系取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基，烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、氧代、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如，＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2、其中Y1和Y2可以是相同的或者不同的并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环体系取代基”还可以是单一的部分，该部分同时取代环体系上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上的一个H)。此种部分的实例为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其来自诸如
的部分。
在优选实施方式中，R1表示任选被一个或多个环取代基取代的苯基。在一种特别优选的实施方式中，环取代基键合在苯环的对位上。在另一种特别优选的实施方式中，环取代基是支链烷基。在另一种特别优选的实施方式中，环取代基包含羟基或醚键。
“杂芳基烷基”是指如上文所定义的杂芳基部分通过烷基部分(上文所定义)连接至母核。合适的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指含有大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳香性的饱和单环或多环环体系，其中，环体系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合。环系统中没有相邻的氧和/或硫原子出现。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子。在杂环基环中任何-NH可被保护为诸如，例如，-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也可视为本发明的一部分。所述杂环基可以任选地被一个或多个“环体系取代基”取代，该“环体系取代基”可以使相同的或不同的并且如本文所定义。所述杂环基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”还可以是指环体系的相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团(例如羰基)取代。此类部分的实例为吡咯烷酮(pyrrolidone)
“杂环基烷基”是指上文所定义的杂环基部分通过烷基部分(上文定义)连接至母核。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指含有大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子的非芳香性的单环或多环环体系，其中，环体系中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如单独的氮、氧或硫或其组合，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系统中没有出现相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基含有大约5至大约6个环原子。在杂环烯基根名之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别地作为环原子。杂环烯基可以任选被一个或多个环体系取代基取代，其中“环体系取代基”如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化至相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的杂环烯基基团的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”还可是单一的部分(如羰基)同时取代环体系中相同碳原子上的两个可用氢。此类部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)
“杂环烯基烷基”是指如上文定义的杂环烯基部分通过烷基(上文定义)部分连接至母核。
应该注意到，本发明的含杂原子环体系中碳原子上的羟基与N、O或S不相邻，并且碳上的N或S基团与另一个杂原子不相邻。因此，例如，在环中
-OH不与标记2和5的碳原子直接相连。
还应注意到，互变异构体形式，例如，部分
在本发明的某些实施方式中被视为等价物。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基基团。与母体部分键接是通过烷基。合适的炔基烷基基团的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基基团。合适的芳烷基基团的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分键接是通过烷基。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前文所述。优选的羟基烷基包含低级烷基。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基基团的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个基团如前文所述。与母体部分键接是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基基团的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基基团如前文所述。与母体部分键接是通过羰基。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如前文所述。合适的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分键接是通过醚氧。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基基团如前文所述。合适的芳氧基基团的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分键接是通过醚氧。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基基团如前文所述。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分键接是通过醚氧。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基基团如前文所述。合适的烷硫基基团的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。与母体部分键接是通过硫。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基基团如前文所述。合适的芳硫基基团的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。与母体部分键接是通过硫。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基基团如前文所述。合适的芳烷基硫基基团的非限制性实例包括苄基硫基。与母体部分键接是通过硫。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基基团的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。与母体部分键接是通过羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基基团的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分键接是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基基团的非限制性实例为苄氧基羰基。与母体部分键接是通过羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基基团为低级烷基那些基团。与母体部分键接是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。与母体部分键接是通过磺酰基。
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自给定基团的基团取代，条件是在现有情况下没有超过指定原子的正常化合价，并且取代形成了稳定的化合物。只有此类组合形成稳定化合物的情况下，取代基和/或变量的组合才是允许的。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物，该化合物足够稳固从而能够从反应混合物中分离至可使用程度的纯度，并能够配制成有效的治疗剂。
术语“任选取代的”是指用指定的基团、根或部分任选取代。
关于化合物的术语”纯化的”、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″，是指该化合物从合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语”纯化的”、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″，是指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员熟知的方法(例如色谱法、重结晶作用等)后的物理状态，其有充分的纯度，可通过本文中所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征。
还应注意的是，在本文的正文、方案、实施例及表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
当化合物中的官能基被称为″被保护的″时，这表示该基团呈被修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除该被保护的位置处的不想要的副反应。适当保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。
当任何变量(例如，芳基、杂环基、R2等)在任何组成部分(constituent)或式I中出现超过一次时，其定义在每次出现时与其在每个其他出现之处的定义是独立的。
本文所用术语“组合物”意欲涵盖包含指定数量的指定成分的产品，以及由于指定数量的指定成分的组合而直接或间接产生的任何产品。
本发明化合物的前药与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文。前药的讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.论集系列14，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社。″前药″一词意指会在体内转变而产生式(I)化合物或此化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前药用途的讨论提供于T.Higuchi and W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”，A.C.S.论集系列的第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社，1987。
例如，如果式(I)化合物或此化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包括通过以诸如以下基团置换该酸基的氢原子所形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶子基-、吡咯烷子基-(pyrrolidino-)或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇官能基，则前药可通过以诸如基团置换该醇基的氢原子而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基及α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
如果式(I)化合物并入了胺官能基，则前药可通过以诸如以下基团置换该胺基团中的氢原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在，该溶剂例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化的与未溶剂化的形式两者。″溶剂合物″意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够被分离，例如，当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等，AAPSPharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型的、非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所要量的所要溶剂(有机的或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中，作为溶剂合物(或水合物)。
“有效量”或“治疗有效量”意欲描述本发明化合物或组合物的数量，该数量有效抑制上述疾病并因此产生所希望的治疗、缓解、抑制或预防效果。
式(I)化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。在本文中提及式(I)化合物，应理解为包括提及其盐，除非另有指出。当在本文中采用时，″盐″一词表示以无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式(I)化合物包含碱性基团部分(例如但不限于吡啶或咪唑)与酸性基团部分(例如但不限于羧酸)两者时，可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，尽管其它盐也可使用。式(I)化合物的盐可以下述方式形成，例如使式(I)化合物与一定量例如等量的酸或碱在例如盐会沉淀于其中的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。
举例的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、柳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于从碱性药物化合物形成药学上可使用盐的酸类例如讨论于P.Stahl等，Camille G.(eds.)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；以及The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容并入本文供参考。
举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐例如钙与镁盐，与有机碱的盐(例如有机胺类)例如二环己基胺、叔丁基胺的盐，以及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，该试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基及二丁基酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。
所有此种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受的盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯类包括下列组群(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基基团部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基、或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨醚)。所有此类互变异构体形式都考虑作为本发明的一部分。
式(I)化合物可包含不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构体形式存在。考虑式(I)化合物的所有立体异构体形式及它们的混合物包括外消旋混合物形成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物并入双键或稠合环，反式和顺式以及它们的混合物均涵盖在本发明范围内。
非对映异构体混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，被分离成其单个的非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，分离非对映异构体，及使单个非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些式(I)化合物还可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体还可利用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物还可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式被包含在本发明的范围内。例如，此类化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式也被包含在本发明中。
本发明的化合物(包括此类化合物的盐、溶剂合物、酯及前药以及前药的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，意欲涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)也是如此。(例如，如果式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及混合物被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式也被包含在本发明内)。
本发明化合物的单个立体异构体可例如基本上不合其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前药″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明还包含以同位素方式标记的本发明化合物，它们与本文所述的那些相同，但以下情况除外，即一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
某些以同位素方式标记的式(I)化合物(例如以3H与14C所标记的)可使用于化合物和/或底物组织分布检测中。经氚化(意即3H)与碳-14(意即14C)同位素是特别优选的，因其易于制备与可检测性。再者，以较重的同位素例如氘(意即2H)取代，可提供由于较大的代谢稳定性所造成的某些治疗益处(例如，增加体内半生期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可能是优选的。以同位素方式标记的式(I)化合物一般可使用类似下文方案和/或实施例中揭示的程序制备，其方式是以适当同位素方式标记的试剂取代未以同位素方式标记的试剂。
式(I)化合物的多晶型物，以及式(I)化合物的盐、溶剂合物、酯及前药的多晶型物，欲意被包含于本发明中。
在本文中使用的″肥胖″一词，是指过重且具有身体质量指数(BMI)为25或更大的患者。在一种实施方案中，肥胖患者具有BMI为25或更大。在另一种实施方案中，肥胖患者具有BMI为25至30。在另一种实施方案中，肥胖患者的BMI大于30。在又另一种实施方案中，肥胖患者的BMI大于40。
在本文中使用的″肥胖相关紊乱″一词是指(i)由于具有BMI为25或更大的患者所造成的紊乱；与(ii)进食紊乱及其它与过量食物摄取有关的紊乱。肥胖相关紊乱的非限制性实例包括水肿、呼吸短促、睡眠窒息、皮肤紊乱及高血压。
在本文中使用的″代谢综合征″一词，是指一组使得患者更容易罹患心血管疾病和/或2型糖尿病的危险因素。如果患者具有下列五个危险因素的一个或多个时则该患者被认为是具有代谢综合征 1)中枢/腹部肥胖，当通过腰围度量时，在男性中大于40英寸，而在女性中大于35英寸； 2)大于或等于150mg/dL的禁食三酸甘油酯含量； 3)HDL胆固醇含量在男性中低于40mg/dL，或在女性中低于50mg/dL； 4)血压大于或等于130/85mm Hg；及 5)禁食葡萄糖含量大于或等于110mg/dL。
优选剂量是约0.001-5mg/kg体重/天的式I化合物。尤其优选的剂量是约0.01-5mg/kg体重/天的式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
在一种实施方案中，本发明提供了在患者中治疗病况的方法，此方法包括给予该患者一种或多种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种不为式I化合物的其它治疗剂，其中所给予的量一起有效治疗或预防病况。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的其它治疗剂的非限制性实例包括抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的任何药剂、可用于治疗心血管疾病的任何药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、丙丁酚(probucol)衍生物、IBAT抑制剂、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆甾醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物甾烷醇(stanol)、植物甾烷醇的脂肪酸酯类或两种或多种此类其它治疗剂的任何组合。
可用于本发明方法中以治疗病况的抗肥胖剂的非限制性实例包括CB1拮抗剂或逆激动剂，例如利莫那班(rimonabant)、神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、组织胺H3受体拮抗剂或逆激动剂、代谢速率增强剂、营养物吸收抑制剂、瘦素、食欲抑制剂及脂肪酶抑制剂。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的食欲抑制剂的非限制性实例包括类大麻素受体1(CB1)拮抗剂或逆激动剂(例如利莫那班)；神经肽Y(NPY1、NPY2、NPY4及NPY5)拮抗剂；亲代谢性谷氨酸盐亚型5受体(mGluR5)拮抗剂(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶与3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑色素聚集激素受体(MCH1R与MCH2R)拮抗剂；褪黑激素受体激动剂(例如晒黑素-II与Mc4r激动剂)；血清素摄取抑制剂(例如右旋酚氟拉明与氟西汀)；血清素(5HT)输送抑制剂(例如帕罗西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(Sertaline)及丙咪嗪)；去甲肾上腺素(NE)输送抑制剂(例如地昔帕明、苯噻丙胺(talsupram)及诺米吩辛(nomifensine))；葛瑞林(ghrelin)拮抗剂；瘦素或其衍生物；类阿片拮抗剂(例如纳美芬(nalmefene)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮及纳曲酮(nalterxone))；阿立新拮抗剂；蛙皮素(bombesin)受体亚型3(BRS3)激动剂；缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂；睫状神经营养因子(CNTF)或其衍生物(例如布它宾代(butabindide)与阿索开(axokine))；单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)；似胰高血糖素肽1(GLP-1)激动剂；托吡酯(topiramat)；及植物医药(phytopharm)化合物57。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的代谢速率增强剂的非限制性实例包括乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC2)抑制剂；β肾上腺素能受体3(β3)激动剂；二酰基甘油酰基转移酶抑制剂(DGAT1与DGAT2)；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂(例如浅蓝菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如茶碱、己酮可可豆碱、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力农、米力农、环己喹酰胺、罗利普兰(rolipram)及西洛司特)；甲状腺激素β激动剂；解偶联蛋白质活化剂(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸及视黄酸)；酰基-雌激素(例如油酰基-雌酮)；类皮质糖拮抗剂；11-β羟基类固醇脱氢酶类型1(11βHSD-1)抑制剂；褪黑激素-3受体(Mc3r)激动剂；及硬脂酰基-CoA去饱和酶-1(SCD-1)化合物。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的营养物吸收抑制剂的非限制性实例包括脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特(orlistat)、制脂菌素、四氢制脂素、茶叶皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯)；脂肪酸输送抑制剂；二羧酸盐输送抑制剂；葡萄糖输送抑制剂；及磷酸盐输送抑制剂。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂及其混合物。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例包括依泽替米贝和适用于相同目的的其他化合物。在一种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的HMG-CoA还原酶抑制剂，包括但不限于他汀类，例如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、瑞苏伐他汀(resuvastatin)、利伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-环氧丙烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的角鲨烯合成抑制剂，包括但不限于角鲨烯合成酶抑制剂；角鲨烯他汀1(squalestatin 1)；及角鲨烯环氧化酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-双噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的胆汁酸螯合剂，包括但不限于消胆胺(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能够结合胆汁酸类的季铵阳离子性基团，例如
或QUESTRAN
消胆胺，其可得自Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保(colestipol)(二乙三胺与1-氯-2，3-环氧丙烷的共聚物，例如
片剂，其可得自Pharmacia)、考来维仑(colesevelam)盐酸盐(例如
片剂(以环氧氯丙烷交联，再以1-溴癸烷及(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙基胺盐酸盐))，其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，例如3，3-爱尔恩(ioene)、N-(环烷基)烷基胺类及聚氨葡糖(poliglusam)、不溶性季铵化聚苯乙烯、皂角苷，及其混合物。适当无机胆固醇螯合剂包括柳酸铋加上蒙脱土、氢氧化铝及碳酸钙抗酸药。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的丙丁酚衍生物，包括但不限于AGI-1067及其它揭示于美国专利案号6,121,319与6,147,250中的。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的IBAT抑制剂，包括但不限于苯并硫杂环庚烯类，例如包含2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂环庚烯1，1-二氧化物结构的治疗化合物，例如揭示于国际公报WO 00/38727中的。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的烟酸受体激动剂，包括但不限于具有吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的那些，包括可以得到的酸形式、盐、酯类、两性离子及互变异构体。可用于本发明方法中的烟酸受体激动剂的其它实例包括烟酸、烟酸戊四醇酯、烟碱呋喃糖及阿西莫司。适当烟酸产物的实例为
(尼克酸缓释片剂)，其可得自Kos医药公司(Cranbury，NJ)。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的ACAT抑制剂，包括但不限于阿伐麦布(avasimibe)、HL-004、来西贝特(lecimibide)及CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]-甲基]-N-庚基脲)。参阅P.Chang等，“Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”，Drugs 2000Jul；60(1)；55-93，其并入本文供参考。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的CETP抑制剂，包括但不限于国际公报WO 00/38721与美国专利6,147,090中所揭示的，其并入本文供参考。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的LDL-受体活化剂，包括但不限于HOE-402，一种四氢咪唑基-嘧啶衍生物，其直接刺激LDL受体活性。参阅M.Huettinger等，“Hypolipidemic activity of HOE-402is Mediated byStimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的天然水溶性纤维包括但不限于欧车前、瓜尔胶、燕麦及果胶。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的植物甾烷醇的脂肪酸酯类，包括但不限于
人造酪中所使用的二氢谷甾醇酯。
可用于本发明方法中以治疗病况的抗糖尿病剂的非限制性实例包括胰岛素敏化剂、β-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-IV抑制剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合物、抗高血压剂、钠葡萄糖吸收输送子2(SGLT-2)抑制剂、胰岛素与含胰岛素的组合物及如上文所提出的抗肥胖剂。
在一种实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。在一种实施方案中，胰岛素促分泌素为磺酰脲。
可用于本发明方法中的磺酰基脲类的非限制性实例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺环己脲、格列胺脲、格列齐特、格列喹酮、格列本脲及甲磺氮
脲。
在另一种实施方案中，胰岛素促分泌素为美各里替尼(Meglitinide)。
可用于本发明方法中以治疗病况的美各里替尼的非限制性实例包括瑞格列奈、米格列奈及那格列奈。
在又另一种实施方案中，胰岛素促分泌素为GLP-1或GLP-1拟似物。
可用于本发明方法中的GLP-1拟似物的非限制性实例包括Byetta-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利拉鲁肽(Liraglutinide)、CJC-1131(ConjuChem，艾塞那肽-LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(ZealandPharmaceuticals)及揭示于国际公报WO 00/07617中的化合物。
可用于本发明方法中的胰岛素促分泌素的其它非限制性实例包括乙先素(exendin)、GIP及分泌活素。
在另一种实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。
可用于本发明方法中的胰岛素敏化剂的非限制性实例包括PPAR活化剂或激动剂，例如曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮及恩格列酮；双缩胍，例如二甲双胍与苯乙双胍；PTP-1B抑制剂；及葡萄糖激酶活化剂。
在另一种实施方案中，抗糖尿病剂为β-葡萄糖苷酶抑制剂。
可用于本发明方法中的β-葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括米格列醇、阿卡波糖及伏格列波糖。
在另一种实施方案中，抗糖尿病剂为肝葡萄糖输出降低剂。
可用于本发明方法中的肝葡萄糖输出降低剂的非限制性实例包括Glucophage与Glucophage XR。
在又再另一种实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素，包括胰岛素的所有配方，例如胰岛素的长效与短效形式。
可口服给药的胰岛素与含有胰岛素的组合物，其非限制性实例包括AL-401，得自AutoImmune，以及揭示于美国专利案号4,579,730；4,849,405；4,963,526；5,642,868；5,763,396；5,824,638；5,843,866；6,153,632；6,191,105；及国际公报WO 85/05029中的组合物，其每一件均并入本文供参考。
在另一种实施方案中，抗糖尿病剂为DPP-IV抑制剂。
可用于本发明方法中的DPP-IV抑制剂的非限制性实例包括西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、登那列汀(denagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿洛列汀(alogliptin)、阿洛列汀苯甲酸盐、Galvus(Novartis)、ABT-279与ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、BI-A与BI-B(Boehringer Ingelheim)、SYR-322(Takeda)、NP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)和RO-0730699(Roche)。
在进一步实施方案中，抗糖尿病剂为SGLT-2抑制剂。
可用于本发明方法中的SGLT-2抑制剂的非限制性实例包括达达格列嗪(dapagliflozin)与色格列嗪(sergliflozin)、AVE2268(Sanofi-Aventis)及T-1095(Tanabe Seiyaku)。
可用于本发明方法中以治疗病况的抗高血压剂的非限制性实例包括β-阻断剂与钙通道阻断剂(例如地尔硫
维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平(amlopidine)及米贝拉地尔(mybefradil))、ACE抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利、依那普利、螺普利、谢拉诺普利(ceranopril)、折诺普利(zefenopril)、福辛普利、西拉坐普利(cilazopril)及奎那普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、依贝沙坦及缬沙坦)、肾素抑制剂及内皮肽受体拮抗剂(例如西塔生坦(sitaxsentan))。
在一种实施方案中，抗糖尿病剂为一种会减缓或阻断淀粉与某些糖类分解的药剂。
会减缓或阻断淀粉与某些糖类分解且适用于本发明组合物与方法中的抗糖尿病剂的非限制性实例包括α-葡萄糖苷酶抑制剂，及用于增加胰岛素生产的某些肽。α-葡萄糖苷酶抑制剂帮助身体降低血糖，其方式是延迟所摄取碳水化合物的消化，从而造成餐后血糖浓度上的较少上升。适当α-葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖；某些多胺类，如在WO 01/47528中所揭示的(并入本文供参考)；伏格列波糖。增加胰岛素生产的适当肽的非限制性实例包括安林肽(amlintide)(CAS登入号122384-88-7，得自Amylin；普拉林肽、乙先素(exendin)，某些具有似胰高血糖素肽-1(GLP-1)激动剂活性的化合物，如在国际公报WO 00/07617中所揭示的。
可用于本发明方法中以治疗或预防病况的其它特定的另外治疗剂，包括但不限于利莫那班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2-甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、晒黑素-II、右旋酚氟拉明、氟西汀、帕罗西丁、芬氟拉明、氟戊肟胺(fluvoxamine)、舍曲林(sertaline)、丙咪嗪、地昔帕明、苯噻丙胺、诺米吩辛(nomifensine)、瘦素、纳美芬、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮(nalterxone)、布它宾代(butabindide)、阿索开(axokine)、西布曲明、托吡酯(topiramat)、植物医药(phytopharm)化合物57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可豆碱、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨力农、米力农、环己喹酰胺、罗利普兰(rolipram)、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、视黄酸、油酰基-雌酮、奥利斯特、制脂菌素(lipstatin)、四氢制脂素、茶叶皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯。
在一种实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一种实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物与抗糖尿病剂。
在另一种实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物与抗肥胖剂。
在一种实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一种实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物与抗糖尿病剂。
在另一种实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物与抗肥胖剂。
在一种实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物，以及一种或多种其它治疗剂，选自抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的任何药剂、可用于治疗心血管疾病的任何药剂、胆固醇生物合成抑制剂、固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、丙丁酚衍生物、IBAT抑制剂、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆甾醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物甾烷醇(stanol)及植物甾烷醇的脂肪酸酯类。
在一种实施方案中，该其它治疗剂为胆固醇生物合成抑制剂。在另一种实施方案中，胆固醇生物合成抑制剂为HMG-CoA还原酶抑制剂。在另一种实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类。在又再另一种实施方案中，他汀类为洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀。
在一种实施方案中，该其它治疗剂为胆固醇吸收抑制剂。在另一种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。在另一种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为角鲨烯合成酶抑制剂。在另一种实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
在一种实施方案中，该其它治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与胆固醇生物合成抑制剂。在另一种实施方案中，该其它治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与他汀类。在另一种实施方案中，该其它治疗剂包括依泽替米贝与他汀类。在另一种实施方案中，该其它治疗剂包括依泽替米贝与辛伐他汀。
在一种实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。
在另一种实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物与抗糖尿病剂。
在另一种实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予式(I)化合物与抗肥胖剂。
在一种实施方案中，用于治疗或预防心血管疾病的本发明组合疗法包括给予一种或多种式(I)化合物，及另一种可用于治疗或预防心血管疾病的药剂。
当对需要此种给药的患者给予组合疗法时，在组合中的治疗剂，或包含该治疗剂的一种或多种药物组合物，可以任何顺序给予，例如相继地、共同地、一起、同时等。各种活性物质在此种组合疗法中的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。
在一种实施方案中，一种或多种式I化合物是当另一种治疗剂施加其预防或治疗作用时的期间给予，或反之。
在另一种实施方案中，一种或多种式I化合物与另一种治疗剂，是以当此种药剂作为单一疗法用以治疗病况时所常用的剂量给予。
在另一种实施方案中，一种或多种式I化合物与另一种治疗剂是以低于当此种药剂是作为单一疗法用以治疗病况时所常用剂量的剂量给予。
在又再另一种实施方案中，一种或多种式I化合物与另一种治疗剂是协同地发生作用，且是以低于当此种药剂是作为单一疗法用以治疗病况时所常用剂量的剂量给予。
在一种实施方案中，一种或多种式I化合物与另一种治疗剂是存在于相同组合物中。在一种实施方案中，此组合物适用于口服给药。在另一种实施方案中，此组合物适用于静脉内给药。
一种或多种式I化合物与另一种治疗剂可加成地或协同地发生作用。协同组合可允许利用组合疗法的一种或多种药剂的较低剂量和/或一种或多种药剂的较不频繁给药。一种或多种药剂的较低剂量或较不频繁给药可降低疗法的毒性，而不会减少疗法的功效。
在一种实施方案中，一种或多种式I化合物与另一种治疗剂的给药可抑制病况对此类药剂的抗药性。
在一种实施方案中，当治疗患者糖尿病或糖尿病并发症时，另一种治疗剂为抗糖尿病剂，其不为式I化合物。在另一种实施方案中，另一种治疗剂为一种可用于减少式I化合物的任何可能副作用的药剂。此种可能副作用包括但不限于恶心、呕吐、头痛、发热、嗜睡、肌肉疼痛、腹泻、一般疼痛及在注射位置上的疼痛。
可用多种药理学试验确定本发明化合物的药理学性质。已经用本发明的化合物及其盐进行了下文描述的示例性药理学试验。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及药学上可接受的载体。
术语“药物组合物”还意欲涵盖本体组合物和独立的剂量单元，所述本体组合物和独立的剂量单元包含一种以上(例如，两种)药学活性物质例如本发明的化合物和其他药物(选自本文所述的那些其他药物)以及任何药学上无活性的赋形剂。本体组合物和各独立的剂量单元可包含固定量的前述“一种以上药学活性物质”。本体组合物是还没有形成为独立的剂量单元的物质。示例性剂量单元是口服剂量单元例如片剂、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明药物组合物治疗患者的方法也意欲涵盖前述本体组合物和独立的剂量单元。
对于从本发明描述的化合物制备药物组合物而言，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁(magnesium state)、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，宾夕法尼亚。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。以下述作为实例，可指出水或水-丙二醇溶液用于肠胃外注射，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂也可包括鼻内给药。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。
还包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化成液体形式制剂供口服或肠胃外给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明化合物还可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，这是本领域为此目的的常规方式。
本发明化合物也可皮下递送。
本发明化合物优选口服给药。
优选地，此药物制剂呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性成份，例如达到所要目的的有效量。
根据具体的用途，活性化合物在单位剂量制剂中的量可在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg变化或调整。
所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病况的严重性而改变。对于特定状况的适当剂量服法的确定是在本领域技术范围内。为方便起见，可将总日服剂量区分，并在一天期间内分次给予，按需要而定。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量与频率根据主治临床医师的判断作调整，考虑的一些因素例如患者的年龄、病况及大小以及被治疗病征的严重性。对口服给药的典型建议每日剂量服法，可涵盖范围为约1mg/天至约500mg/天，优选为1mg/天至200mg/天，分成二至四份分离的剂量。
本发明另一方面是一种药盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物、或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药及药学上可接受的载体、媒介或稀释剂。
本发明另一方面是一种药盒，其包含一定量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及一定量的至少一种上文列示的其它治疗剂，其中所述两种或更多种成分的量产生所希望的治疗效果。
通过下列制备和实施例举例说明了本发明，所述制备和实施例不应解释为限制本发明。对本领域的技术人员而言可替换的机械途径和类似结构是显而易见的。
其中给出了NMR数据，1H谱是在Variant VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHZ)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或者Bruker-Biospin AV-500(500MHz)上得到的，记录为ppm并且附带说明质子数和多重性。当给出LC/MS数据时，该分析是使用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和C18柱、10-95％CH3CN-H2O(具有0.05％TFA)梯度进行的。给出了观察到的母离子。
也可通过缩写来指代下列溶剂和试剂 Me＝甲基 Et＝乙基 Pr＝丙基 Bu＝丁基 Ph＝苯基 Ac＝乙酰基 μl＝微升 AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯 AcOH或HOAc＝乙酸 ACN＝乙腈 atm＝大气压 Boc或BOC＝叔丁氧羰基 DCE＝二氯乙烷 DCM或CH2Cl2＝二氯甲烷 DIPEA＝二异丙基乙基胺 DMAP＝4-二甲氨基吡啶 DMF＝二甲基甲酰胺 DMS＝二甲基硫醚(dimethylsulfide) DMSO＝二甲亚砜 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 Fmoc或FMOC＝9-芴甲氧基羰基 g＝克 h＝小时 hal＝卤素 HOBt＝1-羟基苯并三唑 LAH＝氢化铝锂 LCMS＝液相色谱质谱 min＝分 mg＝毫克 mL＝毫升 mmol＝毫摩尔 MCPBA＝3-氯过氧苯甲酸 MeOH＝甲醇 MS＝质谱 NMR＝核磁共振光谱 RT或rt＝室温(环境，约25℃) TEA或Et3N＝三乙胺 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氢呋喃 TLC＝薄层色谱 TMS＝三甲基甲硅烷基 Tr＝三苯甲基 实施例 本发明的化合物可以如制备方案以及下列实施例中一般描述来制备。
制备方案
将聚苯乙烯DIEA树脂(47mg，0.045mmol)加入40-孔的深孔聚丙烯微孔板，随后加入1，3，3-三甲基-6-氮杂双环-[3.2.1]辛烷X(8.0mg，0.05mmol)的MeCN/THF(2∶1)储备溶液(1mL)。然后将各单独的磺酰氯(R1-45SO2Cl)(0.210mL，0.10mmol)的0.5M储备溶液加至孔中，然后密封并于25℃摇动20h。通过聚丙烯熔块(frit)将该溶液过滤至含有聚苯乙烯异氰酸酯树脂(103mg，3当量，1.52mmol/g)和聚苯乙烯三羟甲基氨基甲烷树脂(polystyrene trisamine resin)(74mg，6当量，4.23mmol/g)的第二微孔板中。上板用MeCN(0.5mL)洗涤后，移除该板，将底部的微孔板密封并于25℃摇动16hrs。然后通过聚丙烯熔块将溶液过滤至96-孔收集板中。然后用MeCN(2x0.5mL)洗涤上板的孔，并移除该板。然后将收集板中的所得溶液转移至小瓶中，并经SpeedVac在真空下除去溶剂以提供磺酰胺。
使用这一制备方案可制备本发明的化合物。
化合物1
向1，3，3-三甲基-6-氮杂双环-[3.2.1]辛烷(0.06mL，0.33mmol)的CH2Cl2(3.3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.17mL，0.99mmol)随后加入磺酰氯(0.49mmol)。在氮气下，反应在RT下搅拌21h，然后用1N HCl淬灭并用CH2Cl2萃取。MgSO4干燥有机物，过滤并浓缩得粗品。经PTLC(15％EtOAc/己烷)纯化得所需的磺酰胺化合物1(115mg，100％)。
通过使用可商购的磺酰氯，以与化合物1的合成所描述的类似的方式合成化合物2，3，47，48，51-67，76-81和N-(4-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)苯基)乙酰胺(该化合物可购自TRIPOS)。产率在40至100％范围内。
化合物23的分离
以与化合物1相同的方式制备化合物23。
将大约90mg的化合物23溶于5％IPA/己烷(1.2mL)并注射在chiralpak AS制备性HPLC柱(5cmx50cm)上，并用100mL/min的5％IPA/己烷洗脱。于254nm检测。得到45mg的化合物54(异构体1，保留时间＝30.1min)和45mg的异构体1和2的混合物。再一次将该混合物(45mg)溶于25％IPA/己烷并注射在chiralpak AS制备柱上并用50mL/min的3％IPA/己烷洗脱。得到20.5mg的化合物55(异构体2，保留时间＝～67min)。
化合物16的分离
以与化合物1相同的方式制备化合物16。
将大约240mg的化合物16溶于5％IPA/己烷(1.2mL)并注射在chiralpak AS制备性HPLC柱(5cmx50cm)上，并用75mL/min的15％IPA/己烷洗脱。于254nm检测。得到81.3mg的化合物67(异构体1，保留时间＝46.4min)和102mg的异构体1和2的混合物。再一次将该混合物(102mg)溶于25％IPA/己烷并注射在chiralpak AS制备柱上并用50mL/min的15％IPA/己烷洗脱。得到44.0mg的化合物66(异构体2，保留时间＝86.9min)。
化合物67的还原
在0℃(冰浴)下，向化合物67(0.039g，0.12mmol)的MeOH(1.5mL)溶液中加入硼氢化钠(0.012g，0.32mmol)。室温下搅拌1h后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应并用CH2Cl2萃取。合并有机部分，MgSO4干燥，过滤，并浓缩得粗品。经PTLC(2％MeOH/CH2Cl2)纯化得作为对映异构体混合物的所需还原产物中间体A(33mg，85％)。
化合物67的分离
将来自上文实施例的大约18mg中间体A溶于20％IPA/己烷(1.0mL)并注射在chiralpak AD半制备HPLC柱上并用10mL/min的10％IPA/己烷洗脱。于254nm检测。得到7.9mg的化合物73(异构体1，保留时间＝19.1min)和7.3mg的化合物72(异构体2，保留时间＝22.6min)。
化合物66的分离
以与由化合物67制备中间体A相同的方式，由化合物66制备中间体B。以与化合物72和化合物73相同的方式制备化合物71(异构体3，保留时间＝18.8min，95％)和化合物70(异构体4，保留时间＝22.8min，5％)。
化合物81的制备
向化合物67(34mg，0.10mmol)的THF(2mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，0.18mL，0.40mmol)。反应在室温下搅拌1.5h，然后用饱和氯化铵溶液淬灭并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)有机部份，过滤，并浓缩得粗品。经制备性TLC(25％EtOAc/己烷)纯化得所需化合物化合物81(20.9mg，60％)。
以与制备化合物81相同的方式由化合物66制备化合物80。
化合物79的制备
于0℃下将NaH(6mg，0.25mmol)加至化合物81(18.2mg，0.050mmol)的DMF(1mL)溶液。于15min.后加入碘甲烷(0.01mL，0.10mmol)并将反应加热至室温。于1.75小时后用水淬灭反应并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机部分，MgSO4干燥，过滤并浓缩得粗品。经PTLC(20％EtOAc/己烷)纯化得化合物79(9.0mg，48％)。
以与化合物79相同的方式从化合物80制备化合物78。
体外11ββ-HSD1活性测试 11β-HSD1膜的制备 使用杆状病毒Bac-to-Bac表达系统(Invitrogen)根据制造商的说明在Sf9细胞中表达具有N末端myc标签的人类11β-HSD1。转染后3天收集细胞，在PBS中洗涤，然后冷冻。将细胞再悬浮于缓冲液A(20mM Tris-HCl、pH7.4、100mM NaCl、2mM EDTA、2mM EGTA和CompleteTM蛋白酶抑制片(Roche Molecular Biochemicals))中，并且在900psi氮气弹中裂解，以制备膜。在600g将细胞裂解产物离心10min以除去细胞核和大的细胞碎片。在100,000g将上清液离心1hr。将膜球再悬浮于缓冲液A中，在液氮中快速冷冻，并在使用前保存于-70℃下。
11β-HSD1活性测试 在包含20mM NaPO4(pH7.5)、0.1mM MgCl2、3mM NADPH(每日最新制备的)、125nM 3H-皮质酮(美国放射化学品)和0.5μg膜的50μl反应中测量11β-HSD1酶活性。先将反应在室温下孵育1hr，接着加入包含20mM NaPO4(pH 7.5)、30μM 18β-甘草次酸、1μg/ml单克隆抗皮质醇抗体(Biosource)和2mg/ml抗小鼠抗体涂覆的闪烁接近法(SPA)珠(AmershamBioscience)的50μM缓冲液停止反应。剧烈摇动下将混合物在室温下孵育2hrs，并在TopCount闪烁计数器上分析。
在该测试中根据本发明的化合物显示了对11β-HSD1的活性。
对11β-HSD-1抑制的体内筛选 将瘦的(lean)雄性C57Bl/6N小鼠经口饲喂地塞米松(0.5mg/kg)和测试药剂或媒介(20％HP βCD(10ml/kg))的溶液。一小时后，给予皮质酮(1mg/kg sc，在芝麻油中)。皮质酮给药1小时后，将动物安乐死以收集血液，并且用商购的ELISA检测血浆皮质醇水平。
在该筛选中根据本发明的化合物抑制了11β-HSD1。
表2显示了本发明典型化合物的11β-HSD-1活性。该表和其中的化合物无意于也不应被解释为以任何方式限制本发明。
表2 小鼠cort.激发 人类 小鼠 (cort. 11β-HSD-111β-HSD-1 Challenge) 化合物编号 IC50(nM) IC50(nM) ％I @30mpk 29 5714 13266 76 126 1819 10 2509 3167 39 268 686 12 1415 28195 13 407 2483 5 3006 18247 6 247 670 4 3392 7926 74 5714 11136 75 126 5937 32 2509 3167 48 268 686 3 407 1875 64 340 217 61 415 165 25 169 364 63111 305 6296309 9 190 420 1767127 1 317130 23281926 65372 950 6855112 16139 732 44166763 45192716 461087 507 4343 49231119 693068 虽然已结合上文所述的具体实施方式
描述了本发明，但本发明的许多可替换方式、修改和其它变化对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。所有此类可替换方式、修改和变化均在本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.一种由结构式I表示的化合物或所述化合物药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
其中
R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且
R2-R4独立地表示烷基；
以下化合物除外，其中
R2-R4各自表示甲基；并且
R1表示苯基，所述苯基被以下基团取代取代的烷氧基羰基、取代的烷基羰基氧基、取代的磺酰基氨基、取代的羰基氨基、或未取代或取代的氨基羰基；
并且排除下列化合物
1，3，3-三甲基-6-[(苯基甲基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(3，4-二氟苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(4-氨基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
1，3，3-三甲基-6-[[4-(5-苯基-2-噁唑基)苯基]磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(2-甲基-5-叔丁基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[[5-2，6-二氯-4-(4，5-二氢-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯氧基]-2-羟基苯基]磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
1，3，3-三甲基-6-[[5-[2-[[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-噻吩基]磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
1，3，3-三甲基-6-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酸；
3-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酸甲酯；
1，3，3-三甲基-6-[(3-硝基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
4-[(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)磺酰基]苯甲酸；
1，3，3-三甲基-6-[(2，3，5，6-四甲基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
1，3，3-三甲基-6-[(2-硝基苯基)磺酰基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(4-乙酰基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(2，5-二甲基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(5-溴-2-乙氧基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(2，5-二溴苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(5-溴-6-氯-3-吡啶基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
1，3，3-三甲基-6-苯基磺酰基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
6-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮；
3-((1R，5S)-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；
2，2，2-三氟-1-(8-(1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基磺酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮；
6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；和
6-[(3-氨基苯基)磺酰基]-1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中
R1表示苯基、萘基、苄基、苯乙烯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、苯并噻吩基或苯并噁二唑基，其各自任选被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、芳基氧基、羧基、烷氧基羰基烷基、环烷基和吗啉代的取代基取代；并且
R2-R4各自表示烷基。
3.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
4.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体、佐剂或媒介。
5.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及至少一种药学上可接受的载体、佐剂或媒介。
6.权利要求4的药物组合物，还包含一种或多种其他的治疗剂。
7.权利要求5的药物组合物，含包含一种或多种其他的治疗剂。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述其他的治疗剂为选自下列的一种或多种抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、丙丁酚衍生物、IBAT抑制剂、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆甾醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物甾烷醇、植物甾烷醇的脂肪酸酯类。
9.权利要求7的药物组合物，其中所述其他的治疗剂为选自下列的一种或多种抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的药剂、可用于治疗心血管疾病的药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、丙丁酚衍生物、IBAT抑制剂、烟酸受体(NAR)激动剂、ACAT抑制剂、胆甾醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物甾烷醇、植物甾烷醇的脂肪酸酯类。
10.一种在细胞中抑制I型11β-羟基类固醇脱氢酶的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的至少一种式I的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药接触
其中
R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且
R2-R4独立地表示烷基。
11.治疗一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶的表达相关的病况的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
其中
R1表示烷基、环烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基或杂芳基烷基；并且
R2-R4独立地表示烷基。
12.根据权利要求11的方法，其中所述病况选自代谢综合征、肥胖、肥胖相关的紊乱、高血压、脂质紊乱、II型糖尿病、胰岛素抵抗和胰腺炎。
13.根据权利要求12的方法，其中所述病况为肥胖或肥胖相关的紊乱。
14.根据权利要求12的方法，其中所述病况为II型糖尿病。
15.治疗一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶的表达相关的病况的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种选自如下的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药
16.根据权利要求15的方法，其中所述病况选自代谢综合征、肥胖、肥胖相关的紊乱、高血压、动脉粥样硬化、脂质紊乱、II型糖尿病、胰岛素抵抗和胰腺炎。
17.根据权利要求16的方法，其中所述病况为肥胖或肥胖相关的紊乱。
18.根据权利要求16的方法，其中所述病况为II型糖尿病。
19.根据权利要求16的方法，其中所述病况为动脉粥样硬化。
全文摘要
在许多实施方式中，本发明涉及一类新的可用于抑制I型11β-羟基类固醇脱氢酶的6-取代的磺酰基-1，3，3-三烷基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与I型11β-羟基类固醇脱氢酶表达相关的病况的方法。
文档编号A61K31/33GK101821271SQ200880112336
公开日2010年9月1日 申请日期2008年8月12日 优先权日2007年8月15日
发明者C·D·博伊尔, S·查卡拉曼尼尔, C·M·兰金, U·G·沙 申请人:先灵公司