专利名称：：包含嘌呤衍生物和其他化合物的组合以及其用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的用途的制作方法包含嘌呤衍生物和其他化合物的组合以及其用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的用途本发明涉及有机化合物及其作为药物、特别是治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。在一个方面，本发明提供用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包含分开的或同在一起的(A)化合物，其选自游离形式或盐或溶剂化物形式的((1S，2R，3S，4R)~4~{6_(2，2_二苯基_乙氨基)_2_[(S)_3_(3-吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲酯；((1S，2R，3S，4R)~4~{6_(2，2_二苯基_乙氨基)_2_[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲酯；环丙烷甲酸((15，2^35，41)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2--嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺；N-((IS,2R,3S,4R)_4_{6_(2，2_二苯基-乙氨基)_2_[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐；N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_((S)苄基_2_羟基-乙氨基)~2~{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3_二羟基-环戊基]-2-羟基_乙酰胺；[(IS,2R，3S，4R)_4_(6_(2，2_二苯基-乙氨基)_2_{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)_脲基]_吡咯烷-1-基}_嘌呤-9-基)_2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸甲酯；N,N‘"(IS,IS‘，2R，2R‘，3S，3S‘，4R，4R‘)_4，4‘-((S)-2,2'-((3R3'R)-3，3'-羰基二(氮烷二基)二(吡咯烷_3，1-二基))二(6-((S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-9H-嘌呤-9，2二基))二(2，3-二羟基环戊烷_4，1_二基)二(2-羟基乙酰胺)；和N,N'_(1S，1S'，2R，2R'，3S，3S'，4R，4R')-4，4'-(6,6'-(1R，4R)_环己烷-1，4-二基二(氮烷二基)二(2-(2-(1-甲基-IH咪唑-4-基)乙氨基)-9H-嘌呤-9，6-二基))二(2，3-二羟基环戊烷-4，1-二基)二(2-羟基乙酰胺)；和(B)一种或多种化合物，其选自⑴皮质类固醇，()β-2肾上腺素受体激动剂，(iii)抗毒蕈碱剂，(iν)A2b拮抗剂，(ν)抗组胺剂，(vi)半胱天冬酶抑制剂，(vii)ENaC抑制剂，(viii)LTB4拮抗剂，(ix)LTD4拮抗剂，(χ)丝氨酸蛋白酶抑制剂，(xi)PDE4抑制剂，和(xii)双重作用的β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂。在另一个方面，本发明提供包含有效量的如上文所定义的(A)和如上文所定义的(B)的混合物以及任选的至少一种可药用载体的药物组合物。在另一方面，本发明提供治疗炎性或阻塞性气道疾病或与调节透过上皮膜的液体丢失有关的疾病的方法，其包括向需要该治疗的个体给予有效量的如上文所定义的(A)和如上文所定义的(B)。本发明还提供如上文所定义的(A)和如上文所定义的(B)在制备用于通过同时、先后或分别给予(A)和(B)来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合治疗的药物中的用途。在如上所定义的本发明的实施方案中，皮质类固醇(B)(i)可以是GSK685698、GSK870086或者例如是式X的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其1，2-二氢衍生物，其中Ra是任选被卤素(例如氯或氟)、羟基、C1-C4-烷氧基、酰氧基或C1-C4-酰硫基取代的C1-C4-烷基，或者Ra是任选被卤素取代的C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者Ra是5-或6-元杂环基硫基，或者Ra是任选被卤素(例如氯或氟)取代的C1-C4-烷硫基，Rb是酰氧基和Re是氢或C1-C4-烷基，或者Rb和Re共同表示式XI的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rd是C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基和Re是氢或C1-C4-烷基，Xa和Xb各自独立地为氢、氯或氟。当Ra是酰氧基取代的C1-C4-烷基时，酰氧基可以是例如C1-C2tl-烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、正丙酰氧基、异丙酰氧基或十六酰氧基)或C3-C6-环烷基羰基氧基(例如环己基羰基氧基)。当Ra是酰硫基取代的C1-C4-烷基时，酰硫基可以是例如C1-C4-烷基羰基硫基，例如乙酰硫基或正丙酰硫基。当Ra是5-或6-元杂环基硫基时，杂环基可以是0-杂环基基团，例如呋喃酮基。当Rb是酰氧基时，其可以是例如C1-C4-烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、正丙酰氧基或正丁酰氧基)>C3-C6-环烷基羰基氧基(例如环丙基羰基氧基)或者5-或6-元杂环基羰基氧基(例如呋喃甲酰氧基)，或者当Rb是酰氧基时，其可以是-O-CO-T基团，其中T是在环系统中具有3-15个原子的一价环状有机基团。合适地，T是碳环基团或具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基团。当Re是C1-C4-烷基时，其可以是α或β构象，更通常是α构象。当Rb和Re共同表示式XI的基团时，Rd作为C3-C6-环烷基可以是例如环己基。式X的皮质类固醇及其1，2-二氢衍生物包括丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、曲安奈德、氟尼缩松、棕榈酸罗氟奈德、丙酸布替可特、醋丁艾可米松和WO03/042229、WO03/035668,WO02/100879,WO02/088167中所述的。在以上任何地方所定义的本发明进一步的实施方案中，皮质类固醇(B)(i)是布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松或以下化合物之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松及其制备分别记载于美国专利说明书US3929768、US4335121和US4472393中。Rb为-O-CO-T的式X的皮质类固醇适当地是式XII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，T是在环系统中具有3-15个原子的一价环状有机基团。合适地，T是碳环基团或具有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环基团。在以上任何地方所定义的本发明的进一步的实施方案中，T是具有3-8个碳原子的脂肪环基团，例如C3-C8-环烷基(例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基或环庚基)，合适地是C3-C6-环烷基。在另一个实施方案中，T是具有5-10个环原子、其中的一个或多个是选自氮、氧和硫的环杂原子的至少部分饱和的杂环基团，任选地具有5-7个环原子、其中的一个或两个是选自氮和氧的杂原子，尤其是具有一个环杂原子的5-元杂环基团，例如四氢呋喃基或氧代四氢呋喃基。在进一步的实施方案中，T是在环系统中具有5-15个原子的碳环或杂环芳香基团。例如，T可以是芳香基团，其中的环系统是未被取代的或者被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟基、C1-C4-酰基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-酰氨基、C1-C4-酰基(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷基磺酰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷氧羰基、或5-元杂环基，通常是具有一个或两个氮原子的N-杂环基。一类合适的该芳香基团是苯基或萘基，其任选地被一个或多个(合适地一个、两个或三个)取代基取代，取代基选自氰基、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、C1-C4-酰氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-酰基-氨基、C1-C4-酰基(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基磺酰基(C1-C4烷基)氨基或C1-C4-烷氧基-羰基，特别合适的芳香基团包括苯基、氰基苯基、甲苯基、二甲基苯基、乙基苯基、(三氟甲基)苯基、二甲氧基-苯基、二乙氧基苯基、羟基苯基、(甲氨基)苯基、(甲磺酰基甲基氨基)-苯基和(甲氧基-羰基)苯基。另一类合适的该芳香基团是具有6元杂环的杂环芳香基团，所述6元杂环有1个、2个或3个环杂原子(合适地是氮)，该杂环为未取代的或被1个或多个(优选1个、2个或3个)选自卤素、氰基、羟基^1-C4-酰氧基、氨基^1-C4-烷基-氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基的取代基所取代，并且该杂环任选地与苯环稠合。合适的杂环芳香基团包括这类基团，其中杂环在环中有1个或2个氮原子，特别是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环。特别合适的杂环芳香基团是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其任选地被1个或2个选自卤素(特别是氯)或C1-C4-烷基(特别是甲基或正丁基)的取代基取代。另一类合适的该芳香基团是具有5元杂环的杂环芳香基团，所述5元杂环有1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环为未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基,C1-C4-烷硫基、氰基或羟基-C1-C4-烷基的取代基所取代，并且该杂环任选地与苯环稠合。该杂环芳香基团的具体实例包括这类基团，其中杂环在环中有1个氮、氧或硫原子或者环中有1个氧和1或2个氮原子、或者环中有1个硫和1或2个氮原子，特别是吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。特别合适的杂环芳香基团是吡咯基、呋喃基和噻吩基，其任选地被1个或2个选自卤素(特别是氯或溴KC1-C4-烷基(特别是甲基或乙基)、卤代-C1-C4-烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)、c「c4-烷硫基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-C1-C4-烷基(特别是羟甲基)的取代基取代；异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，其任选地被1个或2个C1-C4-烷基基团取代；以及苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。在式XII的化合物中，在皮质类固醇环系统的16位所示的甲基基团可以是α或β构象。16-α-甲基化合物是特别合适的。特别合适的式XII的化合物是其中所示的16-甲基基团具有α构象并且T是5-甲基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-吡啶基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示的16-甲基基团具有β构象并且R是环丙基。使用国际专利申请WO02/00679中所描述的步骤可以制备其中T含有碱性基团的式XII的化合物及其盐。皮质类固醇(B)(i)例如也可以是非留体类糖皮质类固醇受体激动剂，例如DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195,WO03/101932,W004/05229,WO04/18429,WO04/19935和WO04/26248中所描述的那些。说明书中所用的术语具有以下含义如本文所用的“任选地被取代”是指所述基团能够在一个或多个位置被下文所列的基团中的任意一个或任意组合所取代。如本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表中的组17(之前的第VII主族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。优选地，卤代或卤素是氟或氯。如本文所用的"C1-C4-烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C1-C4-亚烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链的亚烷基，合适地是亚乙基或甲基亚乙基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C2-C4-链烯基”表示含有2-4个碳原子和1个或多个碳_碳双键的直链或支链的烃链。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C2-C4-炔基”表示含有2-10个碳原子和1个或多个碳_碳三键的直链或支链的烃链。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C3-C6-环烷基”表示具有3-6个环碳原子的环烷基，例如单环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其任意一者能够被1个或多个(通常是1个或2个)C1-C4-烷基取代。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C1-C4-卤代烷基”表示被1个或多个卤素原子(优选地1、2或3个卤素原子)取代的如上文所定义Wc1-C4-烷基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C1-C4-烷基氨基”和“二(C1-C4-烷基)氨基”表示分别被1个或2个相同或不同的如上文所定义的C1-C4-烷基基团取代的氨基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C1-C4-烷硫基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷硫基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C1-C4-烷氧基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的“C「C4_烷氧基-C1-C4-烷基”表示被C「C4_烷氧基取代的如上文所定义的C1-C4-烷基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C1-C4-烷氧基羰基”表示通过氧原子将其连接到羰基基团上的如上文所定义的C1-C4-烷氧基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C6-Cltl-芳基”表示含有6-10个碳原子的一价碳环芳香基团，并且其可以是例如单环基团(例如苯基)或二环基团(例如萘基)。优选的C6-C1。-芳基是C6-C8-芳基，特别是苯基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C6-Cltl-芳基磺酰基”表示通过碳原子将其连接到磺酰基基团上的如上文所定义Wc6-Cltl-芳基。优选地,C6-Cltl-芳基磺酰基是C6-C8-芳基磺酰基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C7-C14-芳烷基”表示被芳基(例如如上文所定义的C6-Cltl-芳基)取代的烷基(例如如上文所定义Wc1-C4-烷基)。优选地,C7-C14-芳烷基是C7-Cltl-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的"C7-C14-芳烷氧基”表示被芳基(例如C6-Cltl-芳基)取代的烷氧基(例如如上文所定义的C1-C4-烷氧基)。优选地，C7-C14-芳烷氧基是C7-Cltl-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷氧基，特别是苄氧基或2-苯基乙氧基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的“芳基”可以是例如未取代的或被1个或多个选自卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、或被苯基取代的C1-C4-烷基、被苯基取代的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基-取代的苯基和C1-C4-烷氧基-取代的苯基的取代基所取代的亚苯基。优选地，芳基是未取代的或被1个或2个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基的取代基所取代的亚苯基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。如本文所用的“具有至少1个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、噁嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、二氢化茚或茚。优选的杂环包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异噁唑。如果规定了不同的环原子数，那么相应地按照定义理解。“4至10元杂环-C1-C4-烷基”表示被如上文所定义的4至10元杂环取代的如上文所定义的烷基。如果规定了不同的碳原子或环原子数，那么相应地按照定义理解。"C1-C4-烷基磺酰基”表示被如上文所定义的C1-C4-烷基取代的磺酰基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。“羟基-C1-C4-烷基”表示被1个或多个(优选1、2或3个)羟基取代的如上文所定义的C1-C4-烷基。如果规定了不同的碳原子数，那么相应地按照定义理解。在如上所定义的本发明的实施方案中，β_2肾上腺素受体激动剂(B)(ii)可以是例如被称为长效β_2肾上腺素受体激动剂(通常称为“LABA”)的化合物。根据Battram等，药理学禾口实验治疗学杂志(JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics)2006,317,762-770所公开的方法可以测定药物发挥β_2肾上腺素受体激动剂作用的能力。合适的β-2肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和特别是茚达特罗、福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、milveterol,NVP-QAC455、GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444、GSK678007及其可药用盐，以及在EP147719、EP1440966、EP1460064、EP1477167、EP1574501、JP05025045、JP2005187357,US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、US2005/5159448、US2005/171147、US2005/182091、US2005/182092、US2005/209227、US2005/256115、US2005/277632、US2005/272769、US2005/239778、US2005/215542,US2005/215590,US2006/19991、US2006/58530、US2006/19991、US2006/58530、WO93/18007、WO99/64035、WO00/75114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/045703、WO02/66422、WO02/70490、W002/76933、WO03/093219、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/011416、WO04/16578、WO04/16601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618W004/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/89892、W004/108675、WO04/108676、WO05/33121、WO05/40103、WO05/44787、WO05/58867、WO05/65650、WO05/66140、WO05/70908、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/90287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897、WO06/8173、WO07/027133、WO07/027134,WO07/102771或WO07/018461中所描述的那些。抗毒蕈碱剂是抑制乙酰胆碱结合到M3毒蕈碱受体上从而抑制支气管收缩的物质或药物。根据国际专利申请WO06/048225中所公开的方法可以测定药物发挥毒蕈碱M3拮抗剂作用的能力。合适的抗毒蕈碱剂包括格隆铵盐(特别是氢溴酸盐)、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐、(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰甲基)-1_氮鐺-二环[2.2.2]辛烷、(R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1_(异噁唑-3-基氨基甲酰甲基)-1_氮鐺-二环[2.2.2]辛烷、CHF4226(Chiesi)、GSK573719、GSK233705和SVT-40776,或者在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、W002/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285、WO04/96800,W005/07736UW005/000815,WO06/066928,WO06/066929和WO06/48225中所描述的那些。本发明的组分(B)任选地包括双重的β_2肾上腺素受体激动剂/抗毒蕈碱剂，例如联苯-2-基-氨基甲酸1-(2-{(R)-3-[(R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基酯、GSK961081和在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246,WO04/74812、W004/89892和WO06/23475中所描述的那些。A2b拮抗剂是抑制腺苷A2b受体活化的物质或药物。通常，其相对于腺苷A1和A2a受体而选择性地抑制A2B受体的活化。在WO02/42298中所述的腺苷A2b受体报道基因测定法中可以证明其抑制性。在WO02/42298和WO03/042214中描述了合适的A2b拮抗剂。在活体内，通过组氨酸脱羧形成组胺。在例如花粉症的变态反应期间释放组胺并且引起平滑肌收缩和毛细血管扩张。抗组胺剂通过阻断其作用部位来抑制组胺的作用。合适的抗组胺药包括盐酸西替立嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在JP2004107299、W003/099807和WO04/026841中所公开的那些。半胱天冬酶抑制剂是抑制半胱天冬酶的活性的物质或药物，半胱天冬酶是一类涉及在哺乳动物细胞中诱导凋亡的酶家族。根据国际专利申请WO99/06367和WO99/65451中所公开的方法可以测定药物发挥半胱天冬酶抑制剂作用的能力。合适的半胱天冬酶抑制剂(包括白介素-IP转化酶(ICE)抑制剂)包括在加拿大专利说明书2109646(对-硝基酰苯胺肽)、欧洲专利说明书EP519748(肽基衍生物)；EP547699(肽基衍生物)；EP590650(环丙烯衍生物)；EP628550(哒嗪)；EP644197(肽膦氧基-甲基酮)；ΕΡ644198(α-杂芳氧基甲基酮)；国际专利申请TO93/05071(肽基衍生物)；WO93/14777(肽基衍生物)；WO93/16710(肽基衍生物)；WO94/00154(肽基衍生物)；WO94/03480(肽基4-氨基-2，2-二氟-3-氧代-1，6-己二酸衍生物)；WO94/21673(α-酮-酰胺衍生物)；WO95/05152(取代的酮衍生物)；W095/35308(包含氢键基团、疏水性基团和负电基团的抑制剂)；1097/^22618(氨基酸或者二肽或三肽酰胺衍生物)；WO97/22619(N-酰氨基化合物)、WO98-41232、WO99/06367(靛红磺酰胺)；WO99/65451、W001/119373、美国专利说明书US5411985(γ-吡喃酮-3-乙酸化合物)；US5416013(肽基衍生物)；US5430128(三肽基衍生物)；US5434248(三肽基衍生物)；US5565430(N,N'-二酰基胼基醋酸化合物)；US5585357(吡唑基衍生物)；US5656627(包含氢键基团、疏水性基团和负电基团的抑制剂)；US5677283(吡唑基衍生物)；US6054487、US6531474、US20030096737和英国专利说明书GB2，278，276(γ-吡喃酮-3-醋酸化合物)中所公开的那些，以及在国际专利申请WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129和W003/32918中所公开的那些。ENaC抑制剂是抑制上皮钠离子通道的活性的物质或药物。这些通道控制吸收进入血流的液体从而调节气道表面液体体积。如果以某种方式阻断这些通道，液体将聚集在管腔中，其促进粘液前体水化并且刺激粘液清除。ENaC抑制剂能够增强粘液清除从而可以用于治疗与粘膜纤毛清除缺陷有关的疾病。已知吡嗪羰酰胺(例如阿米洛利、benzamil和二甲基-阿米洛利(DMA))阻断人上皮钠通道。阿米洛利已经在临床上用作利尿剂，但是其短的半衰期使其不适用于治疗气道疾病。通过用Baucher等在Am.J.Respir.Crit.CareMed.150=221-281(1994)中所述的方法测量经上皮的短路电流或者通过使用WO2002/087306或WO2004/72645中所述的测定法能够测定ENaC抑制剂活性。合适的ENaC抑制剂包括BAY39-9437以及在国际专利申请WO07/071400和WO07/071396中所公开的那些。白三烯B4拮抗剂抑制LTB4受体。该化合物用于治疗对LTB4受体的抑制有应答的情况，特别是炎症或过敏。合适的LTB4拮抗剂包括BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY29311ULY255283、CGS025019C、CP-195543、0N0_4057、SB209247,SC-53228和在US5451700和WO04/108720中所描述的那些。白三烯是源自作用于平滑肌的花生四烯酸的产物，并且其能够对呼吸系统疾病和炎性疾病(例如哮喘和关节炎)负有责任。白三烯D4拮抗剂抑制LTD4受体。该化合物用于治疗对LTD4受体的抑制有应答的情况，特别是炎症或过敏。合适的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI198615、MK_571、LY_171883、Ro24-5913和L-648051。丝氨酸蛋白酶抑制剂是抑制丝氨酸蛋白酶的物质或药物。丝氨酸蛋白酶包括胰蛋补体因子、类胰蛋白酶、HNE、激肽释放酶(血浆和组织)、matriptase和TRMPSS3和4。丝氨酸蛋白酶抑制剂也包括通道激活蛋白酶抑制剂，例如抗痛素、抑酞酶、苄脒、卡莫司他、加贝酯、亮肽素、萘莫司他、胃酶抑素A、利巴韦林、司匹司他和乌司他丁。合适的胰蛋白酶抑制剂包括帕莫司他甲磺酸盐和一般地或具体地记载于US6469036(例如RWJ-58643(J&J))、EP556024(例如T0-195(Torii))、US6469036(例如RWJ-56423(Ortho-McNeil))、JP96020570(例如TT-S24(TeikokoChemical))、EP588655和W00181314中的那些化合物。已知Matriptase和prostasin(raSS8)抑制剂作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂。合适的Xa抑制剂包括磺达肝素钠、rivaroxaban、依达肝素钠、apixaban和otamixaban和一般地或具体地记载于US6469036(特别是RWJ-58643(J&J))、US6022861、US6211154(特别是MLN-1021(Millenium))、FR2773804(例如SR123781(Sanofi-Aventis))、DE19829964(例如tanogitran)、US6469026、WO00/01704(例如BIBR-1109(BoehringerIngelheim))、DE19829964(例如BIBT-0871、BIBT-1011和BIBT-0932CL(BoehringerIngelheim))和DE19816983中的那些化合物。用于本发明的其他的因子Xa抑制剂包括明确地在综述文章ExpertOpin.Ther.Patents(2006)16(2):119_145中公开的那些化合物，例如DX_9065a、DPC-423、Razaxaban,BAY59-7938和5-153号化合物。合适的凝血酶抑制剂包括阿戈托班、甘草酸(配体)、odiparci1、corthrombin、一般地或具体地记载于US5523308(J&J)、WO91/02750(例如Hirulog-I(Biogen))、DE19706229(例如dabigratan和dabigratanetexilate)、AU8551553(例如依非加群硫酸盐水合物)、WO93/11152(例如伊诺加群)、US2003134801(例如LB-30870(LGChem)、0rg42675(AkzoNobel))、EP559046(例如奈沙加群)、WO01/070736(例如SSR-182289)、EP615978(例如S-18326(Servier))、WO95/13274(例如UK-156406(Pfizer))、EP0918768(例如AT-1362(C&CResearchLabs))、WO00/55156(例如AT_1459(C&CResearchLabs))、JP1999502203(例如BCH-2763(NatResCouncilofCanada))、EP623596(例如BMS-189090(BMS))、CA2151412(例如BMS-191032(BMS))、US5037819(例如BMY-43392-1(BMS))、GB2312674(例如CGH-1484A(Novartis))、EP739886(例如CI-1028、LB-30057和PD-172524(LGChem))、DE4115468(例如CRC-220(DadeBehringMarburg))、AU8817332(例如DuP_714(BMS))、JP96333287(例如F_1070(FujiYakuhin))、WO97/01338(例如L-373890、L-374087和L-375052(Merck))、W097/40024(例如L-375378(Merck))、WO98/42342(例如L-376062(Merck))、WO02/51824(例如LK-658和LK-732(Lek))、WO97/05160(例如LR-D/009(Guidotti))、EP479489(例如LY-293435(Lilly))、AU8945880(例如MDL-28050(SanofiAvenits))、EP195212(例如MDL-73756(SanofiAvenits))、AU9059742(例如MDL-74063(SanofiAvenits))、JP90289598(例如CyclotheonamideA)、WO99/65934(例如NAPAP-PS(Organon))、E0858464(例如0rg-37432(Organon))、WO98/47876(例如0rg-37476(Organon))、WO98/07308(例如0rg-39430(Organon))、EP217286(例如0S-396)、CA2152205(例如S-30266(Adir))、EP792883(例如S-31214和S-31922(Servier))、EP471651(例如SDZ-217766和SDZ-MTH-958(Novartis))、WO%/13274(例如UK-I79OM(Pfizer))、W097/l6444(例如UK-2859M(Pfizer))、WO98/01428(例如XU-817(BMS))、JP96020597、US5510369、WO97/36580、WO98/47876、W098/47876,WO97/46553、WO98/42342、WO97/46553、EP863755、US5891909、WO99/15169、EP0815103、US6117888、WO00/75134、WO00/75134、WO01/38323、EP00944590、WO02/64140、EP1117660、EP0944590和EP0944590中的那些化合物。合适的类胰蛋白酶抑制剂包括肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂，例如一般地或具体地记载于WO94/20527中的那些化合物(特别是APC-366(Celera))，和化合物APC-2059(Bayer)、AVE-8923(Sanofi-Aventis)、M0L_6131(Molecumetics)和M-58539(Mochida)。合适的激月太释放酶抑制剂包括西曲酸酯和ecalIantide。合适的PDE4抑制剂是例如西洛司特(ArifloGlax0SmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、Kff-4490(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast,Glenmark)、GSK256066、和在W092/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、W003/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、W004018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、W004/018465、WO04/019944,WO04/019945,WO04/045607,WO04/037805,WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、W005012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中所描述的那些。含有碱性中心的本发明的化合物(S卩A和/或B的化合物)能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。本发明的化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸，例如氢卤酸(例如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂肪族单羧酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸)、脂肪族羟基酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸)、二羧酸(例如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯乙酸或三苯乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸)、和磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸的盐。通过已知的成盐方法可以由本发明的化合物制备这些盐。含有酸性基团(例如羧基)的本发明的化合物也能够与碱成盐，具体地讲是可药用的碱，例如本领域中所熟知的那些；合适的该类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐(如钠、钾、镁或钙盐)，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱(例如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、二乙醇胺、4-(2_羟基-乙基)吗啉、1-(2_羟基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨基丁三醇)形成的盐。通过已知的成盐方法可以由本发明的化合物制备这些盐。含有酸性基团(例如羧基)的本发明的化合物也可以是具有季铵中心的两性离子。用常规的方法，游离形式的本发明的化合物可以转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物能够以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式被得到。用常规的方法能够从反应混合物回收并纯化本发明的化合物。用常规的方法(例如通过分馏结晶或者相应的不对称取代的(例如光学活性的)起始材料进行不对称合成)可以得到异构体(例如对映异构体)。本发明的某些化合物含有至少一个不对称碳原子并且因此其以光学活性异构体或其混合物(例如外消旋混合物)而存在。在存在另外的不对称中心的情况下，本发明也包括各个光学活性异构体及其混合物(例如非对映异构的混合物)。本发明包括全部这类形式，具体地讲纯的异构形式。通过常规的方法可以将不同的异构形式彼此分离或者拆分，或者通过常规的合成方法或者立体选择性合成或不对称合成可以得到任何给定的异构体。由于本发明的化合物是为了用于药物组合物，容易理解其优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯、更合适地至少75%纯和优选地至少85%、尤其至少98%纯(％是基于重量比)。化合物的不纯的制品可以用于制备用于药物组合物的更纯的形式；这些化合物的较不纯的制品应该含有至少1%、更合适地至少5%和优选地10-59%的本发明的化合物。本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明的化合物，其中1个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界通常所发现的原子质量或质量数的原子所代替。适合包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素(例如2H和3H)、碳的同位素(例如"C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和1251)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(150、170和18O)和硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺杂有放射性同位素的那些化合物)用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-H(14C)由于其易于掺入和容易检测而特别用于该目的。用较重的同位素(例如氘(2H))取代可以提供一定的由更高的代谢稳定性所带来的治疗益处(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在某些情况下其可以是优选的。用正电子发射同位素(例如"C、18F、15O和13N)取代，能够用于检验底物受体占有率的正电子发射体层摄影(PET)研究。通常能够通过本领域的技术人员已知的常规的技术，或者通过与所附的实施例中所述的用合适的同位素标记的药物代替之前所用的未标记的药物的方法相类似的方法制备同位素标记的本发明化合物。根据本发明的可药用的溶剂包括那些溶剂，其中结晶的溶剂可以被同位素标记取代，例如D20、d6-丙酮或d6-DMS0。(A)的化合物激活腺苷A2a受体，即其是A2a受体激动剂。用L.J.Murphree等在MolecularPharmacology61，455-462(2002)中所述的方法可以证明其作为A2a激动剂的性质。下文的实施例的化合物在以上的试验中具有在Ι.ΟμM以下的Ki值。例如，实施例1的化合物具有0.004μM的Ki值。考虑到(A)的化合物激活腺苷A2a受体，根据本发明的药物或者药物组合物(在下文中或者指“本发明的药物”)用于治疗至少部分地对腺苷A2a受体的激活有应答的病症，特别是炎症或过敏。根据本发明的治疗可以是针对症状的或者预防性的。因此，本发明的药物用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。如上文所述的药物或药物组合物(即混在一起的或分开的(A)和(B))合适地通过吸入进行给药，即(A)和(B)或其混合物是可吸入的形式。例如，药物(即(A)和/或(B))的可吸入形式可以是包含在溶液中或分散于抛射剂中的活性成分(即分开的或混在一起的(A)和(B))的微粉化的组合物(例如气雾剂)，或者是包含在水、有机或水/有机介质中的活性成分的溶液或分散液的可雾化的组合物。例如，药物的可吸入形式可以是包含在溶液中或分散于抛射剂中的(A)和(B)的混合物的气雾剂，或者是含有在溶液中或分散于抛射剂中的(A)的气雾剂和含有在溶液中或分散于抛射剂中的(B)的气雾剂的组合。在另一个实施例中，可吸入形式是包含在水、有机或水/有机介质中的(A)和(B)的分散液、或者在该介质中的(A)的分散液和在该介质中的(B)的分散液的组合的可雾化的组合物。适合于用作可吸入形式的药物的气雾剂组合物可以包含在溶液中或分散于抛射剂中的活性成分，抛射剂可以选自本领域中已知的任何抛射剂。合适的抛射剂包括烃类(例如正丙烷、正丁烷或异丁烷)或2种或多种该烃类的混合物、和卤代烃(例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFCll)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或特别地1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227))或2种或多种该卤代烃的混合物。当活性成分存在于在抛射剂中的混悬液之中时，即当其以微粒形式分散于抛射剂中时，气雾剂组合物也可以含有润滑剂和表面活性剂，其可以选自本领域中已知的那些润滑剂和表面活性剂。其他的合适的气雾剂组合物包括无表面活性剂或基本上无表面活性剂的气雾剂组合物。气雾剂组合物可以含有占抛射剂的重量约5%重量、例如0.0001-5%,0.001-5%,0.001-3%,0.001-2%,0.001-1%,0.001-0.1%、或0.001-0.01%重量的活性剂。如果存在，润滑剂和表面活性剂的量分别可以达到占气雾剂组合物的重量的5%和0.5%。气雾剂组合物也可以含有达到组合物重量的30%的量的共溶剂(例如乙醇)，特别是对于来自加压定量吸入装置的给药。气雾剂组合物可以进一步含有例如多达组合物的重量的20%、通常0.001-1%的量的填充剂，例如糖类(例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇)。在本发明的另一个实施方案中，可吸入的形式是干粉，S卩(A)和/或(B)存在于干粉中，所述的干粉包含精细粉碎的(A)和/或(B)和任选的至少一种微粒可药用的载体，其可以是1种或多种已知的作为可药用的载体的材料，任选地选自已知的在干粉吸入组合物中作为载体的材料，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇(例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、右旋糖酐、甘露醇或山梨糖醇)。特别合适的载体是乳糖。用于干粉吸入装置的干粉可以以单位剂量包含在胶囊(例如明胶或塑料的胶囊)或泡罩(例如铝或塑料的泡罩)中，干粉吸入装置可以是单剂量的或多剂量的装置，合适地，(A)和/或(B)的剂量单位和载体的量使每个胶囊的粉末总重量达到5mg至50mg。或者，干粉可以包含在适合于每次启动可递送例如3-25mg干粉的多剂量干粉吸入装置的贮器中。在药物的精细粉碎的微粒形式中和在活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径最多为约1(^!11、例如0.1-5μm、优选1-5μm。如果存在的话，微粒载体通常的最大粒径达到300μm、优选地212μm,并且适宜地具有40-100μm、例如50-75μm的平均粒径。通过常规的方法(例如通过在空气喷射研磨机、球磨机或振动研磨机中研磨、过筛、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或者从常规溶剂或从超临界介质中受控结晶)，能够使活性成分的粒径和存在于干粉组合物中的微粒载体的粒径减小到需要的水平。可吸入的药物可以用适合于可吸入形式的吸入装置进行给药，该装置是本领域中熟知的。因此，本发明也提供了包含如上文所述的可吸入形式的如上文所述的药物或药物组合物以及一种或多种吸入装置的药物产品。在另一方面，本发明提供吸入装置，或者2个或多个吸入装置的包装，其含有如上文所述的可吸入形式的药物或药物组合物。当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是适合于递送定量(例如10-100μ1，例如25-50μ1)的组合物的有阀门的气雾剂瓶，即已知作为定量吸入器的装置。合适的该气雾剂瓶和在其中含有加压气雾剂组合物的方法为吸入疗法领域中的技术人员所熟知。例如，气雾剂组合物可以由有涂层的罐给药，例如如ΕΡ-Α-0642992中所述。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水、有机或水/有机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器(例如空气喷射喷雾器)或超声喷雾器，喷雾器可以含有例如l_50ml、通常I-IOml的分散液；或者是手提式喷雾器，有时是指柔和的烟雾或柔和的喷雾吸入器，例如电子控制装置(例如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen))或机械装置(例如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)喷雾器，其能获得比常规喷雾器小得多的喷雾体积(例如10-100μ1))。当活性成分的可吸入形式是精细粉碎的微粒形式时，吸入装置可以是例如干粉吸入装置(其适合于从包含含有单位剂量的(A)和/或(B)的干粉的胶囊或泡罩递送干粉)，或者多剂量干粉吸入(MDPI)装置(其适合于每次启动可递送例如3-25mg的包含单位剂量的(A)和/或(B)的干粉)。干粉组合物合适地含有稀释剂或载体(例如乳糖)和帮助保护产品功效不因湿气而退化的化合物(例如硬脂酸镁)。合适的该类干粉吸入装置是熟知的。例如，用于递送包囊形式的干粉的合适装置记载于US3991761中，而合适的MDPI装置记载于WO97/20589中。本发明的药物合适地是药物组合物，所述的药物组合物包含如上文所定义的(A)和如上文所定义的(B)的混合物，以及任选的至少一种如上文所述的可药用的载体。化合物(A)与甾体(B)的摩尔比通常可以是1001至1300、例如501至1100或201至150、优选101至120、更优选51至110、31至17或21至12。组分(A)和组分(B)可以以同样的比例分别给药。用于吸入的(A)的合适的每日剂量可以是IOyg至5000yg、例如20至4000yg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200yg或50至100μg。化合物(A)与LABA(B)的摩尔比通常可以是3001至1300、例如1001至1100或501至150、优选201至120、更优选101至110、51至15或21至12。组分㈧和组分⑶可以以同样的比例分别给药。化合物(A)与LAMA(B)的摩尔比通常可以是3001至1300、例如1001至1100或501至150、优选201至120、更优选101至110、51至15或21至12。组分㈧和组分⑶可以以同样的比例分别给药。当⑶是A2b拮抗剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20yg至5000yg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo当⑶是抗组胺剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20yg至5000yg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo当⑶是半胱天冬酶抑制剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20yg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo当⑶是ENaC抑制剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20μg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。当⑶是LTB4拮抗剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20μg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。当⑶是LTD4拮抗剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20μg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μg。当(B)是丝氨酸蛋白酶抑制剂时，用于吸入的合适的每日剂量可以是20yg至5000μg、例如20至4000μg、50至3000μg、50至2000μg、50至1000μg、50至500μg、50至400μg、50至300μg、50至200μg或50至100μgo在本发明的实施方案中，本发明的药物是药物组合物，所述的药物组合物是在含有单位剂量的(A)和(B)的胶囊中的干粉，例如用于从单个的胶囊吸入器吸入，所述胶囊合适地含有单位剂量的如上文所述的(A)和单位剂量的如上文所述的(B)、以及如上文所述的可药用的载体，其量使每个胶囊的干粉的总重量在5mg和50mg之间，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mgo在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物是药物组合物，所述的药物组合物是用于从多剂量干粉吸入器的贮器给药的干粉，多剂量干粉吸入器适合于每次启动可递送例如3mg至25mg的含有单位剂量的(A)和(B)粉末，例如，当(A)是盐形式时，按重量计，粉末包含20至2000份、例如60至1000份、100至500份、或100至300份的(A)；25至800份、例如25至500份、50至400份、或100至400份的(B)；禾口2000至25000份、例如4000至15000份或4000至10000份的如上文所述的可药用的载体。在本发明的其他实施方案中，本发明的药物是用于从定量吸入器给药的药物组合物，所述的药物组合物是气雾剂，气雾剂在如上文所述的抛射剂中包含例如如上文所述的比例的㈧和(B)，任选地还包含如上文所述的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂(例如乙醇)，所述的吸入器适合于每次启动可递送含有单位剂量的(A)和单位剂量的(B)或者已知份数的单位剂量的㈧和已知份数的单位剂量的⑶的气雾剂。因此，例如，如果吸入器每次递送单位剂量的(A)和(B)的一半，那么能够通过吸入器喷2次来给予单位剂量。根据以上内容，本发明也提供药物药盒，所述的药物药盒包含分离的单位剂量形式的如上文所定义的(A)和(B)，所述的形式适合于(A)和(B)以有效量给药。该药盒合适地进一步包含1个或多个用于(A)和(B)给药的吸入装置。例如，药盒可以包含1个或多个适合于从胶囊递送干粉的吸入装置、以及含有包含单位剂量的(A)的干粉的胶囊和含有包含单位剂量的(B)的干粉的胶囊。在另一个实例中，药盒可以包含在其贮器中含有包含(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮器中含有包含(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在进一步的实例中，药盒可以包含含有在抛射剂中包含(A)的气雾剂的定量吸入器和含有在抛射剂中包含(B)的气雾剂的定量吸入器。本发明的药物有利于治疗炎性或阻塞性气道疾病，其表现为高效的支气管扩张和抗炎性质。例如，与单独用皮质类固醇治疗所需的剂量相比，使用本发明的联合疗法可能降低一定疗效所需的皮质类固醇的剂量，从而使不需要的副作用降到最低。具体地讲，这些组合(特别是在相同的组合物中的(A)和(B))帮助实现高度的抗炎作用，以致于可以降低一定抗炎作用所需的皮质类固醇的量，当以本发明的组合形式应用时，这类形式可减少至少一种组分(B)的量，从而降低因反复使用治疗炎性或阻塞性气道疾病所用的留类而带来不需要的副作用的风险。而且，使用本发明的组合，特别是使用含有(A)和(B)的组合物，可以制备快速起效的和长效的药物。此外，使用该联合疗法，可以制备导致肺功能显著改善的药物。在另一个方面，使用本发明的联合疗法，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或减少这些疾病恶化的药物。在另一个方面，使用本发明的含有(A)和(B)的组合物，可以制备减少或消除对短效急救药物(例如沙丁胺醇或特布他林)的需求的药物；因此本发明的含有(A)和(B)的组合物帮助用单一的药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。根据本发明的炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括慢性阻塞性的肺部、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎和肺气肿，各种类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动引发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后引发的哮喘。哮喘的治疗也理解为包括对表现出喘鸣症状并且诊断为或可诊断为“喘鸣婴儿”的个体(例如小于4或5岁)的治疗，“喘鸣婴儿”是主要的医疗关注的确定的患者分类并且目前经常确认为初期或早期的哮喘。(为了方便起见，该特定的哮喘状况称为“喘鸣婴儿综合征”。)治疗哮喘的预防性功效由降低症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率和严重性、改善肺功能或改善气道高反应性来证明。其可以进一步由对其他的对症治疗(即当症状发作时，用来限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管扩张治疗)的需求降低来证明。对哮喘的预防性作用在易于发生“晨降(morningdipping)，，的个体中特别明显。“晨降”被认为是哮喘综合征，常见于很大百分比例的哮喘患者并且以哮喘发作为特征，例如在约早上4-6点钟的时间，即在任何预先给药的哮喘对症疗法正常必须间隔的某段时间内发作。本发明适用的其他的炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、支气管扩张和由其他药物治疗、特别是其他吸入的药物治疗引起的气道高反应性的恶化。本发明适用的其他的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起源的尘肺病(通常是职业性的肺部炎性疾病，不论是慢性还是急性，经常伴随着气道阻塞并且是由反复的粉尘吸入引起的)，包括例如肺纤维化、矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草肺(tobacosis)和棉尘肺。制备化合物(A)的合成方法记载于以下的实施例部分。实施例表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在实验部分中使用了以下缩写RT室温DMF二甲基甲酰胺DIPEA二异丙基乙胺NMPN-甲基吡咯烷THF四氢呋喃MeOH甲醇DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇LCMS液相色谱质谱TEA三乙胺TFA三氟乙酸HPLC高效液相色谱HCl盐酸⑶I羰二咪唑已经使用了在熟练的化学家的普通常识范围内的以下标准化学试剂Himig碱。该类化合物的制备方法是熟知的。此外，已经使用了可以获得的各种商品试剂和材料。该试剂和材料包括Isolute(从Biotage可获得)，并且能够从所指出的供应商容易地获得。使用通常所用的非系统命名或用AutoNom软件所产生的命名来确定化合物。质谱在使用电喷射离子化的LCMS系统上运行。这些是Agilent1100HPLC/微质量平台质谱仪(MicromassPlatformMassSpectrometer)组合或者具有SQD质谱仪(SQDMassSpectrometer)的WatersAcquityUPLC0[M+H]+是指单同位素分子量。核磁共振谱在使用ICON-NMR的BrukerAVANCE400核磁共振仪上运行。在298K测量核磁共振谱并且用溶剂峰进行参照。实施例1((IS,2R,3S,4R)土|6~(2，2~二苯基-乙氨基)「(R)~3~(3~吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基1-嘌呤-9-基丨-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲酯盐酸盐步骤1:((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)_2_[(R)_3_(3_吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐包含在THF(2ml)中的{(1S，2R，3S，4R)-4_[2_((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体C)(0.lg，0.15mmol)、吡啶-3-异氰酸酯(0.02g,0.17mmol)和TEA(0.017g,0.17mmol)的溶液在室温下进行搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且用反相柱色谱(IsoluteC18，在水-0.TFA中的0-100%乙腈)进行纯化。收集流分并在真空中除去MeCN。剩余的水部分用饱和的碳酸氢钠溶液进行碱化并用DCM萃取。合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)和真空浓缩从而得到标题产物。[M+H]+769。步骤21-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羟基-环戊基)_6_(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3-吡啶-3-基-脲在氩气环境下，向在乙醇(Iml)中的((化，21，35，410-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)_氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(步骤1)(35mg，46μmol)的溶液加入10%钯/炭(iomg)。反应混合物用氩气进行净化并置于氢气环境下过夜，然后混合物通过celite(过滤材料)进行过滤并用乙醇洗涤催化剂。合并有机部分并在真空中浓缩从而得到标题化合物。[M+H]+635步骤3:((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)_2_[(R)_3_(3_吡啶-3-基-脲基)_吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲酯盐酸盐在室温下用DIPEA(7mg)处理1_{(R)-1_[9_((1R，2S，3R，4S)_4_氨基_2，3-二羟基-环戊基)-6_(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-3_吡啶-3-基-脲(11π^，17μπι01)在THF(0.5ml)中的溶液，然后加入作为在THF中10%溶液的氯甲酸甲酯(1.8mg)。反应混合物变混浊，加入NMP(0.1ml)用来帮助溶解。最终的反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空除去溶剂。粗固体溶解于MeOH(Iml)中，用NaHCO3(5当量)处理并且在室温下放置过夜。所得的混合物通过反相柱色谱(IsoluteC18，在水-0.1%HCl中的0-100%乙腈)的纯化得到标题化合物。[M+H]+693。实施例Ia((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)_2_「(S)~3~(3~吡啶_3_基-脲某)-吡咯烷-1-某1-卩票呤-9-某丨-2,3-二羟某-环戊某)-氡某甲酸甲酯与实施例1类似地，通过用合适的异构体起始材料代替{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯(中间体C)来制备标题化合物。实施例2环丙烷甲酸((IS,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-「(R)~3~(3-吡啶-3-某-脲某)-吡咯烷-1-某1-嘌呤-9-某-2，3-二羟某-环戊某)-酰胺与实施例1类似地，用环丙烷甲酰氯代替氯甲酸甲酯来制备该化合物。实施例3N-((IS,2R,3S,4R)~4~|6_(2，2_二苯基-乙氨基)「(R)~3~(3~吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基1_嘌呤-9-基丨-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐步骤1{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3_二羟基_4_丙酰氨基-环戊基)_6_(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}_氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐包含在DMSO(8ml)中的N-{(1S，2R，3S，4R)-4_[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体A)(2.5g，4.SOmmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的反应混合物在100°C加热过夜。所得混合物通过反向柱色谱纯化(IsoluteC18，在水-0.1%TFA中的0-100%甲醇)得到标题化合物，其用于下一步骤。步骤2:N-{(IS,2R，3S，4R)~4~[2_((R)_3_氨基-吡咯烷基)_6_(2，2-二苯基_乙氨基)~嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺将{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羟基_4_丙酰氨基_环戊基)_6_(2，2_二苯基_乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(步骤1)(3.22g，4.80mmol)溶解于1.25MHCl在Me0H(60ml，75mmol)中的溶液中，并且在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且将粗产物溶解于最小体积的EtOH/饱和碳酸钠溶液中，并且通过反相柱色谱(IsoluteC18，在水中的0-100%Me0H)进行纯化从而得到标题产物。步骤3:N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)_2_[(R)_3_(3_吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐用氯甲酸苯基酯(36mg，230μmol)处理在DMSO(300μ1)中的N-{(IS,2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}_丙酰胺(步骤2)(0.12mg,230ymol)和碳酸氢钠(27mg，253μmol)的混悬液，然后在室温下搅拌3个小时。将该反应混合物加入到2-吡啶甲基胺(4.lmg，38ymol)并且在80°C搅拌5个小时。通过用乙腈水TFA(0.1%)(0-100%乙腈的梯度)洗脱的C-18反相柱色谱对粗产物进行纯化从而得到标题化合物。[Μ+ΗΓ705。实施例4N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_((S)苄基_2_羟基-乙氨基)_2_{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3_二羟基-环戊基]-2-羟基_乙酰胺包含在DMSO(0.4ml)中的N-{(1S，2R，3S，4R)~4~[6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体B)(200mg)和3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)_苯磺酰胺(中间体E)(480mg)的混合物在80°C加热6个小时。通过用乙腈水NH3(0.1%)(0-100%乙腈的梯度)洗脱的C-18反相柱色谱对反应混合物进行纯化从而得到标题化合物。[M+H]+647。实施例5[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_(2，2_二苯基-乙氨基)_2_{(R)_3_[3_(3_氨磺酰基-苯基)_脲基]_吡咯烷-1-基}_嘌呤-9-基)-2，3_二羟基-环戊基]-氨基甲酸甲酯与N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-((S)_l-苄基_2_羟基-乙氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)_脲基]-吡咯烷-1-基}_嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺(实施例4)类似地，通过用{(13，2札35，41)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸甲酯(中间体F)代替N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-I-苄基-2-羟基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]_2，3-二羟基_环戊基}-2-羟基_乙酰胺(中间体B)和用1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲(中间体D)代替3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺(中间体E)来制备该化合物。[M+H]+771。实施例6N,N‘-(IS,IS‘，2R，2R‘，3S，3S‘，4R，4R‘)_4，4‘-((S)-2,2'-((3R3'R)-3，3'-羰基二(氮烷二基)二(吡咯烷_3，1-二基))二(6-((S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-9H-嘌呤-9，2-二基))二(2，3-二羟基环戊烷_4，1-二基)二(2-羟基乙酰胺)用无水碳酸钠(49mg)处理在DMS0(0.3ml)中的N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-((S)-I-苄基-2-羟基-乙氨基)-2_氯-嘌呤-9-基]_2，3_二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺(中间体B)(140mg，0.29mmol)和1，3_二(R)-吡咯烷_3_基-脲(中间体G)(70mg,0.35mmol)的溶液并且在100°C加热过夜。通过用乙腈水TFA(0.1%)(0-100%乙腈的梯度)洗脱的C-18反相柱色谱对最终的混合物进行纯化从而得到标题化合物。[M+2H]2+540实施例7N,N'_(1S，1S'，2R，2R'，3S，3S'，4R，4R')-4，4'-(6,6'-(1R，4R)_环己烷-1，4-二基二(氮烷二基)二(2-(2-(1-甲基-IH咪唑-4-基)乙氨基)-9H-嘌呤-9，6-二基))二(2，3-二羟基环戊烷-4，1-二基)二(2-羟基乙酰胺)步骤1用二胺(反式_1，4)环己烷(56.6mg，0.446mmol)禾PDIPEA(0.432ml,2.48mmol)处理在IPA(5ml)中的(化，21，35，510-3-(二-80(3-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-1，2-二醇(步骤A4)(0.5g，0.992mmol)。混悬液在83°C加热过夜并且在冷却至室温后，在真空中除去溶剂。最终的固体与水/MeOH研磨从而得到米色的固体产物。[M+H]+1049/1052。步骤2将步骤1的产物(0.2932g，0.279mmol)溶解于MeOH(5ml)中并用在二噁烷中的4MHCl(3ml)进行处理。最终的橙色混合物处于室温2个小时，然后在真空中浓缩从而得到想要的盐酸盐产物。[Μ+ΗΓ651。步骤3在THF(Iml)和MeOH(Iml)中的步骤2的产物(0.Ig,0.119mmol)用TEA(0.25ml,1.78mmol)进行处理并且在室温下搅拌1个小时。然后加入乙酰氧基乙酰氯(0.0.384ml,0.714mmol)并继续搅拌14天。在真空中除去溶剂并且最终的残余物用MeOH和在水(0.5ml)中的碳酸钾(20mg)进行处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后通过反相柱色谱(IsoluteC18，100%水、然后100%MeOH)进行纯化从而得到想要的产物。[M+H]+765/767。步骤4与实施例6类似地，由步骤3的产物和C-(l-甲基-IH-咪唑_4_基)-甲胺制备该化合物。用碳酸钾代替无水碳酸钠。[M+2H]2+472。中间体AN-{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}_丙酰胺步骤Al:(1S,4R)_4_(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-环戊_2_烯醇将2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(IS,4R)-顺式4_乙酰氧基_2_环戊烯-1-醇(10g.70.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.20g,3.50mmol)和聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，11.60g，35.OOmmol)置于在氩气环境下的烘干的烧瓶中。加入无水的去氧的THF(SOml)并将反应混合物轻柔搅拌5分钟。加入三乙胺(20ml)并且反应混合物在50°C搅拌。在1小时之后由LCMS显示反应完成。使反应混合物冷却、过滤并且在真空中除去溶齐U。在通过快速柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇251)的纯化之后得到标题化合物。1Hnmr(CDCl3,400MHz)；8.30(s,1H),6.40(m,1H)，5.90(m,1H),5.50(m,1H),4.95(m,1H)，3.05(m,1H),2.10(m，lH)，[M+H]+271。步骤A2碳酸(lS，4R)-4_(2，6-二氯-嘌呤-9-基)_环戊-2-烯基酯乙酯将(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯醇(9.5g,35.05mmol)置于处于氩气环境下的烘干的烧瓶中。加入无水THF(200mL)，然后加入无水吡啶(5.54g，70.lmmol)。缓慢加入氯甲酸乙酯(15.21g,140.2mmol)以便温度不升高到40°C以上并且反应混合物在室温下搅拌。在1小时之后由LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂并将残余物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之间分配。有机层用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。在从甲醇结晶后得到标题化合物。1Hnmr(CDClS^OOMHz)；8.20(s，1H),6.45(m,1H),6.25(m,1H)，5.75(m,1H)，5.70(m,1H)，4.25(q，2H)，3·20(m,1H)，2.05(m,1H)，1.35(t，3H)，[M+H]+343。步骤A3二-Boc-[(1S，4R)_4_(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-环戊_2_烯基]-胺将碳酸(1S，4R)-4-(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-环戊_2_烯基酯乙酯(2.5g，7.29mmol)、亚氨基二甲酸二-叔丁基酯(1.74g,8.02mmol)和三苯基膦(0.29g,1.09mmol)置于处于氩气环境下的烘干的烧瓶中。加入无水的去氧的THF(30ml)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g，0.36mmol)并且反应混合物在室温下进行搅拌。在3小时之后由LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂并且在通过快速柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/异己烷41)的纯化之后得到标题化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.70(s，1H)，6.20(m，1H)，5.85(m,1H)，5.80(m,1H)，5.40(m,1H)，3.20(m,1H)，2.15(m,1H)，1.55(s,18H)，[M+H]+470。步骤A4(1S，2R，3S，5R)_3_(二-Boc-氨基)_5_(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-环戊-1，2-二醇用四氧化锇(1.5ml，在水中4%w/w)处理包含在叔丁醇/水(20ml的11混合物)中的二-Boc-[(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-环戊-2-烯基]-胺(1.30g，2.77mmol)(1.49g，3.17mmol)、甲磺酰胺(0.30g，3.17mmol)和AD-mix-α(6.75g,1.5g/mmol)的混合物。在室温下剧烈搅拌过夜之后，反应混合物在EtOAc和水之间进行分配。分离出有机部分，用水洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩从而得到标题化合物，其不需进一步的纯化就用于下一步骤。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；8.35(s，1H)，4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m,1H)，3.85(m,1H)，3.75(m,1H)，3.10(m,1H)，2.75(m,1H)，2.55(m,1H)，1.55(s,18H),[M+H]+504。步骤A5(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-环戊_1，2_二醇三氟乙酸盐用TFA(2ml)处理在DCM(4ml)中的(1S，2R，3S，5R)_3_(二-Boc-氨基)_5_(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-环戊-1，2-二醇(0.55g,1.09mmol)的溶液并且在室温下搅拌。在2个小时后，在真空中除去溶剂从而得到标题化合物，其不需进一步的纯化就用于下一步骤。[M+H]+304。步骤A6力-「(15，2札35，4!0-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环虎基]-丙酰胺用DIPEA(0.387g，3.0mmol)、然后用丙酰氯(0.093g,1.Ommol)处理在THF(IOml)中的(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-环戊-1，2-二醇三氟乙酸盐(0.304g，1.Ommol)的溶液。在室温下搅拌2个小时之后，在真空中除去溶剂，在通过反相柱色谱(IsoluteC18，在水-0.1%TFA中的0-100%乙腈)纯化后得到标题化合物。[M+H]+360。步骤A7:N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺在氩气环境下，将N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤_9_基)_2，3_二羟基-环戊基]_丙酰胺(160mg，0.44mmol)(步骤A6)溶解于THF(5ml)中。加入DIPEA(69mg，0.53mmol)，然后加入2，2_二苯基乙胺(96mg，0.49mmol)并且反应混合物在50°C进行搅拌。在2小时之后由LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂并且在通过反相柱色谱(IsoluteC18，在水-0.1%TFA中的0-100%乙腈)纯化后得到标题化合物。1Hnmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m,10H)，4.75(m,1H)，4.60(m,1H)，4.50(m,1H)，4.20(m,3H),3.95(m,1H)，2.85(m,1H)，2.40(q,2H),2.10(m,1H)，1.20(t，3H)，[M+H]+521。用以下方法也可以制备中间体A:Mi:{2-氯-9-[(lR，4S)-4_(二-Boc-氨基)-环戊_2_烯基]_9H_嘌呤-6-基}-(2，2_二苯基-乙基)-胺在氩气环境下，将(lS，2R，3S，5R)-3_(二-Boc-氨基)-5-(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-环戊-1，2-二醇(根据WO2006/045552的第55页上的实施例4步骤4所列举的方法制备)(13.Og,27.66mmol)溶解于THF(250ml)中。加入二异丙胺(4.28g，33.19mmol)，然后加入2，2-二苯基乙胺(6.0g，30.43mmol)并且反应混合物在50°C进行搅拌。在18小时之后由LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂并且反应混合物在二氯甲烷(250ml)和0.IMHCl(250ml)之间进行分配。有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂从而得到标题化合物。1Hnmr(⑶Cl3，400MHz)；8.05(s,1H)，7.30-7.10(m,10H)，6.00(m,1H)，5.70(m,2H)，5.60(m,1H)，5.20(m,1H)，4.30(m,1H)，4.20(m,1H)，3.65(m,1H)，3.05(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,1H)，1.40(s,18H)，[M+H]+631。AA2(lR,2S,3R,5S)-3~r2~氯_6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]_5-(二-Boc-氨基)_环戊-1，2-二醇用4-甲基吗啉N-氧化物(1.Ig,9.3mmol)和四氧化锇(在水中的4%溶液)(6ml)处理在THF(60ml)中的{2-氯_9_[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-环戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2_二苯基-乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)的溶液并且混合物在室温下搅拌48小时。在减压条件下除去溶剂并且残余物通过在硅胶上用从甲醇二氯甲烷(0100按体积计)逐渐变为甲醇二氯甲烷(496按体积计)的梯度系统洗脱的柱色谱进行纯化从而得到标题化合物。[M+H]+665.34。AM:(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5_[2_氯-6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-1，2-二醇三氟乙酸盐将(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯_6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊-1，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中。加入TFA(25ml)并且反应混合物在室温下进行搅拌。在2小时之后由LCMS显示反应完成。在真空中除去溶剂从而得到标题化合物。1Hnmr(MeOD,400MHz)；7.90(s,1H)，7.30-7.10(m,10H)，4.65(m,1H)，4.50(m,1H)，4.40(m,1H)，4.20(m,1H)，4.10(m,2H)，3.50(m,1H)，2.75(m,1H)，2.15(m,1H)，[M+H]+465。AM=N-{(IS,2R，3S，4R)~4~[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤_9_基]_2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺将(lS，2R，3S，5R)-3-氨基_5-[2_氯-6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-1，2-二醇三氟乙酸盐(9.50g,16.42mmol)和二异丙基乙胺(6.36g，49.27mmol)置于装有无水THF(150ml)的烧瓶中。逐滴加入丙酰氯(1.52g，16.42mmol)并且反应混合物在室温下进行搅拌。1小时后LCMS显示反应完全。在真空中除去溶剂并且残余物在二氯甲烷(250ml)和水(250ml)之间进行分配。有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和在真空中除去溶剂。固体从1，2_二氯乙烷中重结晶从而得到标题化合物。1Hnmr(MeOD，400MHz)；8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m,1H)，4.20(m,3H)，3.95(m,1H)，2.85(m,1H)，2.40(q,2H)，2.10(m,1H)，1.20(t,3H),[M+H]+521。中间体BN-{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-((S)_l-苄基_2_羟基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺Bl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>与N-{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤_9_基]_2，3-二羟基-环戊基}-丙酰胺(中间体A)类似地，通过用(lS，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-环戊-1，2-二醇(中间体A4)代替N_[(1S，2R，3S，4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体A6)(步骤A7)和用(4Z，6Z)-(S)_苯丙醇胺代替2，2_二苯基乙胺(步骤A7)来制备该化合物。[M+H]+619。B2:(1S,2R，3S，5R)_3_氨基_5_[6_((S)苄基_2_羟基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-环戊-1，2-二醇盐酸盐将步骤Bl的产物(409mg，0.62mmol)溶解于MeOH(3ml)和在二噁烷中的4MHCl(2ml)中。反应混合物在室温下搅拌3个小时，然后在真空中浓缩从而得到标题化合物，其不需进一步纯化就用于下一步骤。[Μ+ΗΓ419。I乙酸{(化，21，35，410-4-[6-((5)-1-苄基-2-羟基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲酯将(lS，2R，3S，5R)-3_氨基-5-[6-((S)_l-苄基-2-羟基-乙氨基)-2_氯-嘌呤-9-基]-环戊-1，2-二醇盐酸盐(中间体B2)(320mg,0.7mmol)溶解于THF(3ml)中并且用TEA(0.98ml)和乙酰氧基乙酰氯(79μ1，0.74mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌1个小时。在真空中除去溶剂并且在通过反相柱色谱(IsoluteC18，在水-0.TFA中的0-100%乙腈)纯化后得到标题化合物。[M+H]+519。B4=N-{(IS,2R,3S,4R)~4~[6~((S)苄基_2_羟基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-2-羟基-乙酰胺将乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-((S)_l-苄基-2-羟基-乙氨基)_2_氯-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基氨基甲酰基}-甲酯(中间体B3)(122mg,0.19mmol)溶解于MeOH(4ml)中并且用碳酸钾(53mg)处理。反应混合物在室温下搅拌48小时，然后在真空中浓缩得到标题化合物，其不需进一步纯化就可使用。[Μ+ΗΓ477。中间体C{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_((R)_3_氨基-吡咯烷基)_6_(2，2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯￡1^亚氨基二碳酸二苄基酯在氩气的惰性环境下，历经10分钟分批地用氢化钾(3.28的在油中的35%/分散液，28mmol)处理在THF(100ml)中的氨基甲酸苄基酯(4.0g,27mmol)的冷却溶液(0°C)。使反应混合物升温至室温超过30分钟，然后加入氯甲酸苄基酯(5.0g，29mmol)。在室温下搅拌2小时之后，用水(20ml)终止反应。在真空中除去THF并且最终的混合物在EtOAc和2MHCl之间进行分配。分离出有机部分并用盐水洗涤，干燥(MgS04)和在真空中浓缩。最终的油通过用13Et0Ac/异己烷洗脱的硅胶色谱进行纯化，从DCM/异己烷重结晶，得到标题产物。[M+H]+286。^中间体C2的制备Pr0Y0</NXlο丫NI6_包含在THF(20ml)中的碳酸(1S，4R)_4_(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-环戊_2_烯基酯乙酯(根据WO2006/045552的第54页实施例4步骤2所列举的方法制备)(2.Og,5.83mmol)、亚氨基二碳酸二苄基酯(中间体Cl)(2.2g，7.58mmol)和三苯膦(229mg，0.9mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(238mg,0.3mmol)并且最终的混合物在室温下搅拌1.5小时。在真空中除去溶剂并且粗产物通过在二氧化硅上用MeOH/DCM(0-1%MeOH的梯度)洗脱的色谱进行纯化，得到标题化合物。[M+H]+538。&中间体C3的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>与2-氯-9-[(1R，4S)_4_(二-Boc-氨基)-环戊_2_烯基]_9H_嘌呤_6_基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(AAl)类似地，通过用中间体C2代替(lS，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6_二氯-嘌呤-9-基)-环戊-1，2-二醇(中间体A4)来制备该化合物。[M+H]+699。C4中间体C4的制备与(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯_6-(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-环戊-1，2-二醇(AA2)类似地，通过用中间体C3代替{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)_环戊_2_烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)_胺来制备该化合物。[M+H]+733。C5^{(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)~4~苄氧基羰基氨基_2，3_二羟基-环戊基)-6-(2，2-二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯用碘化钠(约2mg)处理在乙腈(2ml)中的中间体C4(1.03g,1.4mmol)禾口(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(1.03g,5.5mmol)的混悬液，然后在PersonalChemistryEmrysOptimizer微波反应器中用微波辐射在160°C加热1小时。在真空中除去溶剂并且粗残余物在DCM和0.2MHCl之间进行分配。分离出有机层并且水部分用DCM萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩从而得到棕色油状的标题化合物。[M+H]+745。C6:{(1S,2R,3S,4R)~4~[2~((R)_3_氨基-吡咯烷基)~6~(2，2_二苯基-乙氨基)_嘌呤-9-基]_2，3-二羟基-环戊基}-氨基甲酸苄基酯用在二噁烷中的4MHCl(5ml)处理在MeOH(3ml)中的{(R)-1_[9_((1R，2S，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-2，3-二羟基-环戊基)-6-(2，2_二苯基-乙氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(中间体C5)(1.24g,1.7mmol)的溶液并在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且通过反相柱色谱(IsoluteC18，在水-0.HCl中的0-100%乙腈)进行纯化。收集流分并且在真空中除去MeCN。剩余的水部分用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化并用DCM进行萃取。合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)和在真空中浓缩从而得到标题产物。[Μ+ΗΓ649。中间体D3-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-苯磺酰胺DU(3"氨磺酰基_苯基)_氨基甲酸苯酯将在DCM(20ml)和吡啶(IOml)中的氯甲酸苯基酯(3.64ml，29mmol)的混悬液冷却至0°c，然后用在DCM(IOml)和吡啶(20ml)中的3-氨基-苯磺酰胺(5g，29mmol)的溶液逐滴地对其进行处理。混合物进行搅拌并且使其升温至室温过夜。在真空中除去溶剂并且将最终的油溶解于IMHCl和DCM中。通过过滤收集白色固体沉淀物并用水洗涤。固体在真空中干燥，得到标题化合物。[M+H]+293。D2=3-[3-((R)苄基-吡咯烷_3_基)-脲基]-苯磺酰胺将在甲醇(IOOmL)中的(R)_N_苄基_3_氨基吡咯烷(14.9g，0.084mol)的溶液加入到(3-氨磺酰基-苯基)_氨基甲酸苯酯(中间体Dl)(25g，0.084mol)的混悬液中。最终的淡橙色溶液回流搅拌2个小时，然后使其冷却到室温，随后减压除去挥发性组分。橙色的浆状物通过快速柱色谱(二氧化硅；DCM/甲醇101)进行纯化从而得到用于下一步骤的米色的泡沫固体。D3=3-((R)_3_吡咯烷_3_基脲基)-苯磺酰胺用氮气净化在乙醇(250mL)中的3_[3_((R)苄基-吡咯烷_3_基)-脲基]-苯磺胺(中间体D2)(25g，0.067mol)的溶液，并且加入氢氧化钯(2.5g,20%w/w)。用氢气净化混悬液并且混悬液在氢气的正压下搅拌24小时。用Celite(过滤材料)过滤并且减压除去溶剂，得到无色的蜡状固体产物。[M+H]+285。中间体E1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲与中间体D类似的，通过用4-氨基-苯磺酰胺代替3-氨基-苯磺酰胺来制备该化合物。[M+H]+285。中间体F{(1S，2R，3S，4R)_4_[2_氯_6_(2，2_二苯基-乙氨基)-嘌呤_9_基]_2，3_二羟基-环戊基}_氨基甲酸甲酯与N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(2,6-二氯-嘌呤_9_基)_2，3_二羟基-环戊基]-丙酰胺(中间体A6)类似的，通过用氯甲酸甲酯代替丙酰氯来制备该化合物。[M+H]+523。中间体G1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲GUI，3-二-((R)苄基-吡咯烷_3_基)-脲用CDI(2.3g，14.2mmol)处理包含在DCM(IOml)中的(R)苄基-吡咯烷_3_基胺(5.0g，28.4mmol)的溶液并且反应混合物在室温下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并且将最终的残余物溶解于乙酸乙酯中。该部分先用水、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩从而得到淡橙色的固体的标题化合物。该固体不需进一步的纯化就用于下一步骤。迎1，3-二(R)-吡咯烷-3-基-脲在氩气的惰性环境下，将碳上的氢氧化钯(1.07g)加入到在乙醇(80ml)中的1，3-二-((R)-1-苄基-吡咯烷-3-基)-脲(中间体Gl)(5.34g，14.lmmol)的溶液中。用氩气净化反应混合物并且将反应混合物置于氢气环境下2天，然后过滤混合物和用乙醇洗涤催化剂。合并有机部分并且在真空中浓缩，得到白色固体的标题化合物。[M+H]+199。权利要求用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A)化合物，其选自游离形式或盐或溶剂化物形式的((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(S)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲酯；((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-氨基甲酸甲酯；环丙烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)-丙酰胺三氟乙酸盐；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-((S)-1-苄基-2-羟基-乙氨基)-2-{(R)-3-[3-(4-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-2-羟基-乙酰胺；[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙氨基)-2-{(R)-3-[3-(3-氨磺酰基-苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羟基-环戊基]-氨基甲酸甲酯；N，N′-(1S，1S′，2R，2R′，3S，3S′，4R，4R′)-4，4′-((S)-2，2′-((3R3′R)-3，3′-羰基二(氮烷二基)二(吡咯烷-3，1-二基))二(6-((S)-1-羟基-3-苯基丙-2-基氨基)-9H-嘌呤-9，2-二基))二(2，3-二羟基环戊烷-4，1-二基)二(2-羟基乙酰胺)；和N，N′-(1S，1S′，2R，2R′，3S，3S′，4R，4R′)-4，4′-(6，6′-(1R，4R)-环己烷-1，4-二基二(氮烷二基)二(2-(2-(1-甲基-1H咪唑-4-基)乙氨基)-9H-嘌呤-9，6-二基))二(2，3-二羟基环戊烷-4，1-二基)二(2-羟基乙酰胺)；和(B)一种或多种化合物，其选自(i)皮质类固醇，(ii)β-2肾上腺素受体激动剂，(iii)抗毒蕈碱剂，(iv)A2B拮抗剂，(v)抗组胺剂，(vi)半胱天冬酶抑制剂，(vii)ENaC抑制剂，(viii)LTB4拮抗剂，(ix)LTD4拮抗剂，(x)丝氨酸蛋白酶抑制剂，(xi)PDE4抑制剂，和(xii)双重作用的β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂。2.根据权利要求1的药物，其中⑶选自皮质类固醇、β_2肾上腺素受体激动剂和抗毒蕈碱剂。3.根据权利要求1或2的药物，其中⑶选自福莫特罗、茚达特罗、格隆溴铵、(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰甲基)-1-氮鐺-二环[2.2.2]辛烷和(R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)(异噁唑_3_基氨基甲酰甲基)-1_氮鐺-二环[2.2.2]辛烷。4.根据上述权利要求中任意一项的药物，其中(A)是((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2_:苯基-乙氨基)-2-[(R)_3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羟基-环戊基)_氨基甲酸甲酯或其盐或溶剂化物。5.药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-4中任意一项所定义的(A)和如权利要求1-4中任意一项所定义的(B)的混合物以及任选的至少一种可药用的载体。6.如权利要求1-4中任意一项所定义的(A)和如权利要求1-4中任意一项所定义的(B)在制备药物中的用途，所述药物用于通过同时、先后或分别施用(A)和(B)的联合疗法来治疗炎性或阻塞性气道疾病。7.药物药盒，其包含根据权利要求5的药物组合物和用于组合物给药的吸入装置。8.药物药盒，其包含分开的单位剂量形式的如权利要求1-4中任意一项所定义的(A)和如权利要求1-4中任意一项所定义的(B)以及一个或多个用于(A)和(B)给药的吸入装置，所述的剂量形式适合于以有效量施用(A)和(B)。9.治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括向需要该治疗的个体同时、先后或分别施用有效量的如权利要求1-4中任意一项所定义的(A)和如权利要求1-4中任意一项所定义的⑶。全文摘要用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的组分(A)，其是如说明书中所定义的腺苷A2a受体激动剂；和组分(B)，其是选自(i)皮质类固醇、(ii)β-2肾上腺素受体激动剂、(iii)抗毒蕈碱剂、(iv)A2B拮抗剂、(v)抗组胺剂、(vi)半胱天冬酶抑制剂、(vii)ENaC抑制剂、(viii)LTB4拮抗剂、(ix)LTD4拮抗剂、(x)丝氨酸蛋白酶抑制剂、(xi)PDE4抑制剂和(xii)双重作用的β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂的一种或多种化合物。文档编号A61P11/00GK101827596SQ200880112188公开日2010年9月8日申请日期2008年10月15日优先权日2007年10月17日发明者R·A·费尔赫斯特申请人:诺瓦提斯公司