4-苯基-5-氧代-咪唑衍生物、其药物组合物及其应用的制作方法

专利名称：：4-苯基-5-氧代-咪唑衍生物、其药物组合物及其应用的制作方法4-苯基-5-氧代-咪唑衍生物、其药物组合物及其应用本发明涉及杂环化合物、它们的制备、它们作为药物的应用及包含它们的药物。在第一个方面，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R3和R3a—起表示氧代(=0)或R3表示氢且R3a表示羟基或R3表示氢且R3a表示氢且X表示-C(0)-NR6-；-NR6-C(0)-、-NR6-C(0)-NR6-；η表示0、1或2;m表示0、1、2或3;R1表示氢或不同于氢的取代基；R2表示任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基；任选地被取代的烷基；R4表示氢或不同于氢的取代基；R5表示任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基；任选地被取代的烷基；R6表示氢、烷基、环烷基；R7表示H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基；且条件是当η表示0时，则R3a不表示羟基。参考以下的描述可充分理解可本发明，所述描述包括下文的术语集和最后的实施例。为了叙述简便起见，本说明书中所引用的出版物的公开内容被引入本文作为参考。用于本文的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其开放性的、非限制性的意义使用。本文给出的任何式意欲表示具有结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。特别是，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，并因此以不同的对映异构形式存在。如果式I化合物中至少存在一个不对称碳原子，则该化合物可以以旋光体或旋光异构体的混合物形式存在，例如，外消旋混合物形式。所有的旋光异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物，均为本发明的一部分。因而，本文给出的任何给出的式意欲代表外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可作为几何异构体(即顺式或反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。此外，本文给出的任何式意欲表示所述化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。本文给出的任何式还意欲表示化合物的非标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子所代替之外，同位素标记化合物具有本文给出的式所示的结构。能被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、15、18Ρ、31Ρ、32Ρ、355、36α、125。本发明使用各种同位素标记化合物，例如被掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些。所述同位素标记化合物用于代谢研究(优选用14C),反应动力学研究(使用，例如2H或3H)、包括药物或底物组织分布研究的检测或成像技术[如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)]或患者放射性治疗。特别是，对于PET或SPECT研究可特别优选18F或标记的化合物。此外，用较重的同位素如氘(即2H)替代可提供由于代谢稳定性更好而带来的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少需要的剂量。本发明的同位素标记化合物及其前体药物通常能通过进行在下文所述的流程或实施例与制备例中所公开的操作通过用容易得到的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂而制备。当本文提及任何给出的式时，从对于一个特定的变量而言的一系列可能的元素中进行的一个具体的部分的选择并非意欲定义在别处出现的对于该变量而言的部分。换言之，当一个变量出现多于一次时，从特定的所列出的元素中进行的元素选择独立于对于在所述式中其他地方的同样的变量而言的元素的选择。式I化合物的酸加成盐优选地是可药用盐。所述盐为本领域所知。除非另有说明，以下的通用定义应当应用于本说明书中卤素(或卤代)是指氟、溴、氯或碘，优选氟、氯。术语“烷基”是指直链或支链的烷基，优选表示直链或支链的CV12烷基，特别优选表示直链或支链的Cp6烷基；例如，甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正i^一基、正十二烷基，特别优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基和异丁基。烷基可以是未被取代的或被取代的。示例性的取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。一个被取代的烷基的实例是三氟甲基。此外，环烷基可以是烷基的取代基。该情况的实例是(烷基)-环丙基或烷二基-环丙基，例如-CH2-环丙基。“链烯基”表示直链或支链的链烯基且可以是被取代的或未被取代的，优选C2_6链烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，且优选地表示未取代的C2_4链烯基。“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤代_烷基”的各烷基部分具有如在上文所提及的“烷基”的定义中所述的相同的含义。术语“烷二基”是指通过两个不同的碳原子键合于部分上的直链或支链的烷二基，其优选表示直链或支链的CV12烷二基，特别优选表示直链或支链的(V6烷二基；例如，甲烷二基(-CH2-),1,2-乙烷二基(-CH2-CH2-),1,1-乙烷二基((-CH(CH3)-)，1，1_、1，2_、1，3-丙烷二基和1，1-、1，2_、1，3_、1，4-丁烷二基，特别优选甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。术语“链烯二基”是指通过两个不同的碳原子键合于分子上的直链或支链的链烯二基，其优选表示直链或支链的C2_6链烯二基；例如，-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CH_C(CH3)H_、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-,特别优选-CH=CH_CH2_、-CH=CH-CH=CH-。链烯二基可以是被取代的或未被取代的。术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和的或部分饱和的、单环的、稠合多环的或螺环多环的碳环。环烷基说明性的实例包括以下基团环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“芳基”为本领域所知。芳基优选地是萘基或苯基，特别是苯基。术语“杂环基”是指包含至少一个杂原子的饱和的或部分饱和的环系统。优选地，杂环基由3至11个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。杂环可以以单环系统或二环或三环的环系统存在；优选地以单环系统或以苯并增环的(benz-armelated)环系统存在。二环或三环的环系统可以通过两个或更多个环的增环反应、经由桥联原子例如氧、硫、氮或经由桥联基团例如烷二基或链烯二基形成。杂环可被一个或多个选自以下的取代基所取代氧代(=0)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、链烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的芳族的环系统。优选地，杂芳基由3至11个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。杂芳基可以以单环系统或二环或三环的环系统存在；优选地以单环系统或以苯并增环的环系统存在。二环或三环的环系统可以通过两个或更多个环的增环反应形成。杂环可被一个或多个选自以下的取代基所取代氧代(=0)、卤素、硝基、氰基、烷基、烷二基、链烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤素烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。杂环基和杂芳基的实例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、批唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌呤、蝶呤，和相应的苯并增环杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、苯并呋喃噌啉、异喹啉、噌啉。术语“芳基烷基”是指经烷基如甲基或乙基键合于分子上的芳基，优选苯乙基或苄基、特别是苄基。相似地，环烷基烷基和杂环基烷基表示经由烷基键合于分子上的环烷基或经由烷基键合于分子上的杂环基。含碳基团、部分或分子包含1至8、优选1至6、更优选1至4、最优选1或2个碳原子。任何具有多于1个碳原子的非环含碳基团或部分是直链或支链的。杂原子是除碳和氢之外的原子，优选氮(N)、氧(0)或硫⑶。卤素取代的基团和部分，如被卤素取代的烷基(卤代烷基)，能被单、多或全卤代。在优选的实施方案中(其独立地、共同地或以任何组合或亚组合地优选)，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中取代基如本文所定义。在有利的实施方案中，本发明涉及式IA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中取代基如对式I化合物所定义。在另一个有利的实施方案中，本发明涉及式IB化合物IB其中取代基如对式I化合物所定义。在另一个有利的实施方案中，本发明涉及式ic化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中取代基如对式I化合物所定义。在另一个有利的实施方案中，本发明涉及式ID化合物R5NID其中取代基如对式I化合物所定义。在尤其优选的实施方案中，本发明涉及一种或超过一种的在下文实施例中提及的游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。R1优选地表示氢、卤素、氰基、硝基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(Cb)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)环烷基沁_8)烷氧基、(c3_8)环烷氧基和_8)烷氧基、芳基、芳基和_8)烷基、芳氧基、芳氧基和_8)烷基、芳基沁_8)烷氧基、芳氧基沁_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、沁_8)烷氧基、(cv8)烷氧基(cv8)烷氧基、被卤素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(。卜8)烷硫基、(。卜8)烷硫基(CV8)烷基、(。卜8)烷基亚磺酰基、(。卜8)烷基亚磺酰基(。卜8)烷基、(cv8)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(cv8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷基、氨基、(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺酰基、(Ci_8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、(cv8)烷基羰基氧基、甲酰基沁_8)烷基、(Ci_8)烷基羰基(CV8)烷基、甲酰基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(Ci_8)烷氧基羰基氧基、(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷基和(Ci_8)烷氧基羰基(CV8)烷氧基。R1特别优选地表示氢、卤素、氰基、沁_8)烷基、被卤素取代的(CV8)烷基、沁_8)烷氧基、氨基、(Ci_8)烷基氨基和具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基；R1极其优选地表示氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基。R1进一步极其优选地表示氢。R2优选地表示芳基或(C3_C8)环烷基或具有3-8个环原子的杂环基或具有3_8个环原子的杂芳基或(Q-Q)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基、杂环基是未被取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选的取代基独立地选自商素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(CV8)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基(Ci_8)烷基、(C3_8)环烷基(Ci_8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基(Ci_8)烷氧基、芳基、芳基(Cb)烷基、芳氧基、芳氧基(。卜8)烷基、芳基(CB)烷氧基、芳氧基(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(Cb)烷氧基、被卤素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(CB)烷基、((V8)烷硫基、抝_8)烷硫基(cv8)烷基、抝_8)烷基亚磺酰基、抝_8)烷基亚磺酰基抝_8)烷基、沁_8)烷基磺酰基、(cv8)烷基磺酰基沁_8)烷基、氨基、沁_8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的和_8)烷基部分的二沁_8)烷基氨基、氨基和_8)烷基、(cv8)烷基氨基和_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(cv8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基抝_8)烷基、氨基(cv8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(cv8)烷氧基、具有两个相同的或不同的((V8)烷基的二(cv8)烷基氨基抝_8)烷氧基、甲酰基、(cv8)烷基羰基、甲酸基、抝_8)烷基羰基氧基、甲酰基(cv8)烷基、和_8)烷基羰基沁_8)烷基、甲酰基沁_8)烷氧基、(cv8)烷基羰基抝_8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、抝_8)烷氧基羰基抝_8)烷基、(Cb)烷氧基羰基(CH)烷氧基、-0CH20-、-C(=0)0CH2-、-CH20C(=0)-禾口-CH=CHCH=CH-，四个最后提及的任选的取代基在各情况下连接于所述部分的两个相邻的环碳原子上，并且其中所述的(Ci_8)烷基是未被取代的或单取代、二取代、三取代或四取代的，在所述沁_8)烷基部分上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、氨基、抝_8)烷氧基、((V8)烷氧基(。卜8)烷氧基、(cv8)烷硫基、(cv8)烷基亚磺酰基、(。卜8)烷基磺酰基、((V8)烷基羰基氧基、抝_8)烷氧基羰基和(cv8)烷氧基羰基氧基、(c3_8)环烷基、(c3_8)环烷基(Q_8)烷基、(C3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基沁_8)烷基、(C3_8)环烷基沁_8)烷氧基、(c3_8)环烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(Q_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(Q_8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷氧基、被卤素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(Cb)烷硫基、(CB)烷硫基(Cb)烷基、(CB)烷基亚磺酰基、(CB)烷基亚磺酰基(。卜8)烷基、(CB)烷基磺酰基、((V8)烷基磺酰基(cj烷基、(Ci_8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(cj烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(cv8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、沁_8)烷基氨基沁_8)烷氧基、具有两个相同的或不同的沁_8)烷基的二沁_8)烷基氨基沁_8)烷氧基、甲酰基、沁_8)烷基羰基、甲酸基、沁_8)烷基羰基氧基、甲酰基沁_8)烷基、(。卜8)烷基羰基(cv8)烷基、甲酰基(cv8)烷氧基、(。卜8)烷基羰基(。卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、((V8)烷氧基羰基氧基、(cj烷氧基羰基(cv8)烷基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷氧基。R2特别优选地表示芳基或(C3_C8)环烷基或具有5或6个环原子的杂芳基，或具有5或6个环原子的杂环基或(Q-Q)烷基，其在芳基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述部分上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、沁_8)烷氧基、被卤素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3_C8)环烷基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、氨基、沁_8)烷基、被卤素取代的(Ci_8)烷基、硝基、(cv8)烷氧基、被卤素取代的(CV8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基；其在杂芳基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、氨基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、(Ci_8)烷氧基、被卤素取代的(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(Ci_8)烷基羰基氧基；且其中杂芳基部分包含1-3个氮原子或0-2个氮原子和1个氧原子；其在杂环基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、(CV8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、沁_8)烷氧基、被卤素取代的(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中杂环基部分包含1-3个氮原子或0-2个氮原子和1个氧原子；其在(CfC8)烷基上未被取代。R2极其优选地表示未被取代的((「(；)烷基或苯基。R2极其优选地表示未被取代的((「(；)烷基。R2极其优选地表示未被取代的苯基。在一个实施方案中，R3和R3a—起表示氧代(=0)。在一个实施方案中，R3表示氢且R3a表示羟基。在一个实施方案中，R3表示氢且1^表示氢。R4优选地表示氢、卤素、氰基、硝基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(Cb)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基(Cb)烷基、(c3_8)环烷基(CV8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基和_8)烷氧基、芳基、芳基和_8)烷基、芳氧基、芳氧基和_8)烷基、芳基沁_8)烷氧基、芳氧基沁_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(CV8)烷氧基、(CV8)烷氧基(Cb)烷氧基、被卤素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(。卜8)烷硫基、(。卜8)烷硫基(Cb)烷基、(。卜8)烷基亚磺酰基、(。卜8)烷基亚磺酰基(。卜8)烷基、(CB)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(cv8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷基、氨基、(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺酰基、(Ci_8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、(cv8)烷基羰基氧基、甲酰基沁_8)烷基、(Ci_8)烷基羰基(CV8)烷基、甲酰基(CV8)烷氧基、(Q_8)烷基羰基(Q_8)烷氧基、(Q_8)烷氧基羰基、(Q_8)烷氧基羰基氧基、(Q_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷基和(Ci_8)烷氧基羰基(CV8)烷氧基。R4特别优选地表示氢、卤素、氰基、(Ci_8)烷基、被卤素取代的(CV8)烷基、(Ci_8)烷氧基、氨基、(Ci_8)烷基氨基和具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基。R4极其优选地表示氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基。R4进一步极其优选地表示氢。R4进一步极其优选地表示氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基。R5优选地表示芳基或(C3_C8)环烷基或具有3-8个环原子的杂环基或具有3_8个环原子的杂芳基或(Q-Q)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基、杂环基是未被取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选的取代基独立地选自商素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(CV8)烷基、(C3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基(Ci_8)烷基、(C3_8)环烷基(Ci_8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基(Ci_8)烷氧基、芳基、芳基(Cb)烷基、芳氧基、芳氧基(。卜8)烷基、芳基(CB)烷氧基、芳氧基(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(Cb)烷氧基、被卤素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(CB)烷基、(cv8)烷硫基、(Ci_8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亚磺酰基、(Ci_8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、沁_8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺酰基沁_8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(CV8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的((V8)烷基的二(cv8)烷基氨基抝_8)烷氧基、甲酰基、(cv8)烷基羰基、甲酸基、抝_8)烷基羰基氧基、甲酰基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基羰基沁_8)烷基、甲酰基沁_8)烷氧基、(CV8)烷基羰基抝_8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、(cv8)烷氧基羰基氧基、抝_8)烷氧基羰基抝_8)烷基、(Cb)烷氧基羰基(CH)烷氧基、-0CH20-、-C(=0)0CH2-、-CH20C(=0)-禾口-CH=CHCH=CH-，四个最后提及的任选的取代基在各情况下连接于所述部分的两个相邻的环碳原子上，并且其中所述的(Ci_8)烷基是未被取代的或单取代、二取代、三取代或四取代的，在所lMR6优选地表示氢、CrC4烷基、C3_C7环烷基。R6特别优选地表示氢、甲基、乙基。R7优选地表示氢、芳基或(C3_C8)环烷基或(CrC8)烷基；其中所述芳基、(C3_C8)环烷基是未被取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任述沁_8)烷基部分上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、氧代、沁_8)烷氧基、沁_8)烧氧基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、(Ci_8)烷基亚磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基羰基氧基、(Q_8)烷氧基羰基和(CV8)烷氧基羰基氧基。R5特别优选地表示芳基或(c3-c8)环烷基或具有5或6个环原子的杂芳基，或具有5或6个环原子的杂环基或(Q-Q)烷基，其在芳基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述部分上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、沁_8)烷氧基、被卤素取代的沁_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3_C8)环烷基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、((V8)烷氧基、被卤素取代的(cv8)烷氧基、抝_8)烷硫基、甲酸基、(cv8)烷基羰基氧基；其在杂芳基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、(CV8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、沁_8)烧氧基、被卤素取代的沁_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中杂芳基部分包含1-3个氮原子或0-2个氮原子和1个氧原子；其在杂环基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、(CV8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、沁_8)烧氧基、被卤素取代的沁_8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；且其中杂环基部分包含1-3个氮原子或0-2个氮原子和1个氧原子；其在(CfC8)烷基上未被取代。R5极其优选地表示未被取代的(「(；烷基、被一个或两个C「C4烷基取代的C5杂环基。R5极其优选地表示未被取代的Q-C；烷基。R5极其优选地表示被一个或两个Q-C；烷基取代的C5杂环基。R5极其优选地表示以下基团之一，其中星号(女)表示连接原子15选的取代基独立地选自商素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、沁_8)烷基、被卤素取代的(Q_8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(。卜8)烷基、(C3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基(。卜8)烷基、(C3_8)环烷基(。卜8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基(cv8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(Ci_8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基、(cv8)烷氧基(Cb)烷氧基、被卤素取代的(CB)烷氧基、(CB)烷氧基(CB)烷基、(。卜8)烷硫基、(CV8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亚磺酰基、(CV8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基磺酰基、(Ci_8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(cv8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二((V8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(cv8)烷基、氨基抝_8)烷氧基、(cv8)烷基氨基抝_8)烷氧基、具有两个相同的或不同的抝_8)烷基的二沁_8)烷基氨基沁_8)烷氧基、甲酰基、沁_8)烷基羰基、甲酸基、抝_8)烷基羰基氧基、甲酰基((V8)烷基、(cv8)烷基羰基(。卜8)烷基、甲酰基(。卜8)烷氧基、(cv8)烷基羰基((V8)烷氧基、(。卜8)烷氧基羰基、(。卜8)烷氧基羰基氧基、(。卜8)烷氧基羰基(cv8)烷基、(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷氧基、-0CH20-、-C(=0)0CH2-、-CH20C(=0)-和-CH=CHCH=CH-，四个最后提及的任选的取代基在各情况下连接于所述部分的两个相邻的环碳原子上，并且其中所述的(Ci_8)烷基是未被取代的或单取代、二取代、三取代或四取代的，在所述沁_8)烷基部分上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、氨基、抝_8)烷氧基、((V8)烷氧基(。卜8)烷氧基、(cv8)烷硫基、(cv8)烷基亚磺酰基、(。卜8)烷基磺酰基、((V8)烷基羰基氧基、抝_8)烷氧基羰基和(cv8)烷氧基羰基氧基、(c3_8)环烷基、(c3_8)环烷基(Q_8)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基沁_8)烷基、(c3_8)环烷基沁_8)烷氧基、(c3_8)环烷氧基(cv8)烷氧基、芳基、芳基(cv8)烷基、芳氧基、芳氧基(cv8)烷基、芳基(cv8)烷氧基、芳氧基(q_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(Q_8)烷氧基、沁_8)烷氧基沁_8)烷氧基、被卤素取代的(。卜8)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(cv8)烷硫基、(cv8)烷硫基((V8)烷基、(cv8)烷基亚磺酰基、(cv8)烷基亚磺酰基(。卜8)烷基、(cv8)烷基磺酰基、((V8)烷基磺酰基(cj烷基、(Ci_8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(cj烷基部分的二抝_8)烷基氨基、氨基抝_8)烷基、抝_8)烷基氨基抝_8)烷基、在二抝_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的沁_8)烷基部分的二和_8)烷基氨基和_8)烷基、氨基(cv8)烷氧基、沁_8)烷基氨基沁_8)烷氧基、具有两个相同的或不同的沁_8)烷基的二沁_8)烷基氨基沁_8)烷氧基、甲酰基、沁_8)烷基羰基、甲酸基、沁_8)烷基羰基氧基、甲酰基沁_8)烷基、(。卜8)烷基羰基(cv8)烷基、甲酰基(cv8)烷氧基、(。卜8)烷基羰基(。卜8)烷氧基、(cv8)烷氧基羰基、((V8)烷氧基羰基氧基、(cj烷氧基羰基(cv8)烷基、(cv8)烷氧基羰基(cv8)烷氧基。R7特别优选地表示芳基或(C3_C8)环烷基或(CrC8)烷基，其在芳基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述部分上的任选的取代基独立地选自商素、氰基、沁_8)烷基、被卤素取代的沁_8)烷基、硝基、沁_8)烷氧基、被卤素取代的抝_8)烷氧基、(CV8)烷硫基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基；其在(C3_C8)环烷基上未被取代或被单取代、二取代、三取代或四取代，在所述基团上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、氨基、沁_8)烷基、被卤素取代的(Ci_8)烷基、硝基、((V8)烷氧基、被卤素取代的(CV8)烷氧基、((V8)烷硫基、甲酸基、(C")烷基羰基氧基；其在(C1-C8)烷基上未被取代或被单取代、二取代、三取代，在所述部分上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、(C1^8)烷基、被卤素取代的(Ci_8)烷基、硝基、((V8)烷氧基、被卤素取代的((V8)烷氧基、(C")烷硫基、甲酸基、((V8)烷基羰基氧基。R7极其优选地表示(C1-C4)烷基。η优选地表示0或1。η特别优选地表示1。m优选地表示0或1。m特别优选地表示1。在有利的实施方案中，m表示1且R1位于对位。本发明还涉及式(I)化合物的可药用前体药物和可药用代谢物。在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物选自N-(l，2-二甲基-丙基)-4-[2_(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酰胺；N-环戊基-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4_二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯甲酰胺；N,N-二乙基-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯甲酰胺；2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺；3-甲基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙基]-苯基}-丁酰胺；1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{4-[2~(2~甲基_5_氧代_4_苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲；1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-(4~{2~[4_(4_氟-苯基)_2_甲基~5~氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)脲；2-乙基-Ν-{4-[2_(2-甲基_5_氧代_4_苯基-4-丙基_4，5_二氢-咪唑-ι-基)_乙酰基]-苯基}_丁酰胺；2-乙基-N-(4-{2-[4-(4_氟-苯基)_2_甲基_5_氧代_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-ι-基]-乙酰基}_苯基)_丁酰胺；1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{3_氟_4-[2_(2-甲基_5_氧代_4_苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲；1-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-3-(3_氟-4-{2-[4-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]乙酰基}-苯基)-脲；2-乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-ι-基)_乙酰基]-苯基}_丁酰胺；2-乙基-N-(3-氟-4-{2-[4_(4_氟-苯基)_2_甲基_5_氧代_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_丁酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基_5_氧代_4_丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸{3-氟-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_酰胺；四氢-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基_5_氧代_4_丙基_4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_酰胺；2-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-N_(3-氟-4-{2-[4-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_乙酰胺；1-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-3-(3_氟-4-{2-[4-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-1，3-二甲基-脲；2-(2,4-二甲氧基-苯基)-N-{4_[1_羟基_2_(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[1-羟基-2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑基)-乙基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；2-氟-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4-二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-2_邻-甲苯基-乙酰胺；2-甲氧基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-苯甲酰胺；2-乙基-N-{4-[2_(2-甲基_5_氧代_4_苯基-4-丙基_4，5-二氢-咪唑-ι-基)_乙酰基]-苯基}_丁酰胺；2-乙基-N-{4_[1-羟基-2_(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺；1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4,4-二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯基}-脲；2-(2，4-二甲氧基-苯基)-N-{4_[2~(2~甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺；2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N-{4-[2_(2-甲基~5~氧代-4,4-二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯基}_乙酰胺；2-(2-甲氧基-苯基)-N-{4-[2~(2~甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-ι-基)_乙酰基]-苯基}-乙酰胺；1-(2-氟-苯基)-3-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲；1-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-3-(4_硝基-苯基)-脲；2-乙基-N_{3-氟-4-[2_(2-甲基-5-氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-ι-基)_乙酰基]-苯基}_丁酰胺；2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺；和2-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-N_(3-氟-4-{2-[4-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_乙酰胺；及其可药用盐。在另一方面，本发明涉及式I化合物及其盐的制备方法。依据通过以下流程所总结的方法可得到式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在下文详述本方法。步骤1，2，3通过将式(II)化合物(其中取代基如对式⑴所定义)与式(III)或(IV)或(V)化合物(其中LG是离去基团如溴或氯)在适合的碱例如碳酸钾或三乙胺的存在下、任选地在溶剂例如丙酮、DMF的存在下进行反应，随后，当由式(III)和(IV)起始时，进行水解(例如用HCl水溶液处理)，当由式(V)起始时，进行还原反应(例如用SnCl2处理)，可得到式(VI)化合物。步骤4通过将式(VI)化合物与酰胺或脲形成试剂如酸、异氰酸酯进行反应，或在逆酰胺(inverseamide)的情况下与胺反应，得到式(I)化合物。因而，本发明涉及用于制备式I化合物的方法，其包括以下步骤A(为得到其中X表示-N(H)-C(O)-N(H)-的式⑴化合物)将式(VI)化合物与式(VII-A)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中A表示氨基且其余的取代基如对式(I)所定义，R5-NCO(VII-A)其中R5如在式(I)中所定义，或B(为得到其中X表示-C(O)-N(H)-的式(I)化合物)将式(VI)化合物与式(VII-B)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中A表示氨基且其余的取代基如对式(I)所定义，R5C(O)-LG(VII-B)其中R5如在式(I)中所定义且LG表示离去基团，如卤素，或C(为得到其中X表示-N(H)-C(O)-的式⑴化合物)将式(VI)化合物与式(VII-C)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中A表示羧基和且其余的取代基如对式(I)所定义，R5-NH2(VII-C)其中R5如在式(I)中所定义；在各情况下任选地存在碱，如氢化物；任选地存在一种或多种稀释剂；任选地随后对得到的式(I)化合物进行还原、氧化或官能团化(fimctionalization)反应；如果存在保护基团时，任选地随后将其裂解；任选地随后回收所得到的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。所述反应能依据常规方法、例如如实施例中所述的方法来进行。可依据已知的方法进行反应混合物的后处理和由此得到的化合物的纯化。酸加成盐可依据已知的方式由游离碱制备，反之亦然。式I化合物还能通过另外的常规方法例如如实施例中所述的方法进行制备，所述方法是本发明的另一方面。式II-VI的原料是已知的，或可依据常规方法由已知的化合物制备，例如如实施例中所述的。所选择的式II-VI的原料和中间体是未知的，且是本发明的主题。进一步发现了在下文还被称为“本发明的活性剂”的式I化合物及其可药用酸加成盐，当在体外和动物中进行试验时，显示了有价值的药理学性质，且因此可用作药物中的活性成分。因而，本发明在另一方面涉及作为药物的式(I)化合物。进一步发现式I化合物及其可药用酸加成盐，下文也成为“本发明的活性剂”，在治疗与NPYY2有关的病症、疾病或障碍中显示了有价值的药理学性质，且因此可在用于治疗所述病症、障碍或疾病的药物中用作活性成分。令人惊奇地发现，本发明的活性剂作为NPYY2受体的选择性配体具有很好的功效，其在各种受体亚型中显示出所需的NPYY2受体调节活性，且此外，可具有令人感兴趣的药物动力学性质，例如，改善的口服生物利用度或增强的代谢稳定性。因而，在另一方面，本发明提供了用于治疗、预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、疾病或障碍或延缓其进程的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。本发明还提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物在制备用于治疗、预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、疾病或障碍或延缓其进程的药物中的应用。因此，本发明涉及新的非肽NPYY2受体调节剂、特别是抑制剂，其用于治疗或预防以下病症焦虑症和抑郁；哺乳动物神经组织损伤；响应于通过施用神经营养因子的治疗的病症；神经病学病症；骨丢失；物质相关的障碍；睡眠/觉醒障碍；心血管疾病；代谢紊舌L如肥胖；或肥胖相关的障碍。本发明的化合物还用于调节内分泌功能；特别是由垂体和下丘脑腺体所控制的内分泌功能；并且可用于治疗不排卵和不孕。神经肽Y(NPY)是高度保守的36个氨基酸的肽，其属于胰多肽(PP)家族，并且首次是在1982年从哺乳动物脑中分离到的(Tatemoto等人，1982，Nature,296,659)。已经阐明了来自许多动物物种的NPY序列，所有所述序列都显示出与人蛋白质的高度的氨(#JALLarhammar,D.In"TheBiologyofNeuropeptideYandRelatedPeptides(神经肽Y和相关肽的生物学)“，Colmers，W.F.和Wahlestedt，C.Eds.，HumanaPress,Totowa,N.J.1993)。NPY是哺乳动物中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)中含量最多的神经肽之一，并且其控制着广泛的基础生理功能。NPY强烈刺激食物摄取、通过其血管收缩特性影响血压和心血管功能、诱导抗焦虑、影响昼夜节律并控制内分泌下丘脑和垂体功能的某些方面(HeiIig和WiderUW,1995；Thorsell和Heilig，2002)。而且，已积累了支持NPY在记忆加工、药物和酒精滥用、疼痛和癫痫中的作用的证据(Silva等人，2002)。在NPY的潜在生理特性中，已对其促进食欲的作用进行了最广泛的研究，并通过在急性注射到大鼠脑室或特定的下丘脑位点如室旁核后NPY有效刺激食物摄取的证据首次对其进行揭示(Levens和Della-Zuana，2003)。在哺乳动物中，NPY基因在神经元中被表达，主要在神经元中发现了NPY本身。在脑中，NPY在下丘脑区域、伏核、隔膜和导水管周围灰质中以高水平表达。在杏仁核、海马、丘脑和基底核中发现了中度表达水平的NPY。在脑桥和小脑中几乎不存在NPY表达。在前脑中，中间神经元是主要的NPY-免疫反应性的神经元(Thorsell和Heilig，2002).在细胞水平，NPY通过与一组受体相互作用展现其生物学效应。目前，基于结合特性、药理学鉴定及cDNA序列表征了NPY的五个受体-Yl、Y2、Y2、Y2和Y6(Kaga，Τ.等人Peptides2001,22,501-506；Wahlestedt,C.等人Ann.N.Y.Acad.Sd.1990，611，7；Larhammar,D.等人J.BioJ.Chem.1992，267，10935；Wahlestedt,C.等人RegulPept.1986，13,307；Fuhlendorff，J.U.等人Proc.Natl.Acad.Sd.U.SA.1990，87，182；Grundemar,L.等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1991，258，633；Laburthe,Μ.等人Endocrinology1986，118，1910;Castan，I.等人Endocrinology1992,131,1970；Gerald,C.等人Nature1996,382,168；Weinberg,D.H.等人J.Biol.Chem.1996，271，16435;Gehlert，D.等人Curr.Pharm.Des.1995,1,295；Lundberg,J.Μ.等人TrendsPharmacol.Sci.1996，17，301)。当NPY不结合于人类Y4受体时NPYY6受体在人类中不是功能性的。Y3只被药理学鉴定过而未被克隆过(Michel等人，1998;Silva等人，2002)。所有的NPY受体都属于称为G蛋白偶联受体(GPCR)的家族。腺苷酸环化酶的抑制和细胞内钙浓度的增加属于NPY受体典型的信号应答，所述细胞内钙浓度的增加通过细胞内钙储存的IP3-依赖性的动员或经由对钙通道的作用进行。NPY与其受体的结合能引发多种体外和体内药理学和生物学效应。已积累了支持NPY在控制焦虑样行为中的作用的大量的临床前的证据。例如，当施用于活的动物的大脑时(脑室内施用(icv)或施用于杏仁核)，NPY在已建立的焦虑动物模型如高架十字迷宫、Vogel冲突饮水(Vogelpunisheddrinking)、和Geller-Seifter氏压杆冲突范例(Geller-Seifter‘sbar-pressingconf1ictparadigms)禾口恐'県±曾强't京吓效应(fear-potentiatedstartle)中产生了抗焦虑样作用(Broqua等人，1995;Thorsell禾口Heilig，2002;Heilig，M.等人Psychopharmacology1989，98，524;Heilig，M.等人Regul.Pept.1992，41，61；Heilig,Μ.等人Neuropsychopharmacology1993，8，357)。对人静脉内施用NPY显示抑制下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性、促进睡眠和调节REM睡眠(Antonijevic等人，2000)。因而，推断拟NPY化合物可用于治疗焦虑症和睡眠障碍。NPY免疫反应性在重症抑郁患者和自杀者的脑脊髓液(CSF)中显著降低(ffiddowson,P.S.等人J.Neurochem.1992，59，73)，且相比用溶媒处置的动物用三环抗抑郁剂治疗的大鼠显示出NPY水平的明显增加。(Heilig,M.等人).Eur.J.Pharmaco).1988，147，465)。这些发现表明NPY应答不足可能在抑郁的病理生理学中起一定作用，且调节和加强NPY-能的系统的化合物可用于治疗抑郁。众所周知NPY的抗焦虑特性是通过其突触后的Yl受体介导的，而突触前的Y2受体对NPY和其他神经递质(如GABA、谷氨酸及其他)的释放进行负调节。所以，Y2受体阻滞可导致增强的GABA-能和NPY-能的作用，且因而可证明Y2受体拮抗剂可用于治疗抑郁和焦虑。NPY在动物的学习模型中提高了记忆和行为得分(Flood，J.F.等人，BrainRes.1987，421，280)，且因此可用作用于治疗神经变性的疾病如阿尔茨海默病(AD)以及AIDS-有关的疾病和老年性痴呆的认知增强剂。在经历高交感神经活性的发作如外科手术、新生儿分娩和出血的动物和人中出现了血浆浓度升高的NPY(Morris，M.J.等人J.Auton.Nerv.Syst.1986，17，143)。因而，改变NPY-能系统的化学物质可用于缓解偏头痛、疼痛与应激的状况。NPY还调节内分泌功能如啮齿类动物中黄体生成素(LH)的释放(Kalra，S.P.等人.Front.Neuroendrocrinol.1992，13，1)。由于LH对哺乳动物排卵及其重要，所以拟NPY作用的化合物可用于治疗不孕，特别是患有被称为黄体功能不全的女性。NPY的释放和NPYY2受体的活化刺激脂肪血管生成和新的脂肪细胞的增殖和血管生成，这在小鼠中导致腹部肥胖和代谢综合征样病症。虽然显示NPY刺激小鼠和人脂肪增长，但经局部的腹部脂肪递送的NPYY2受体拮抗剂在肥胖的和瘦的小鼠中均降低脂肪组织重量和体积达50%。Y2受体阻滞的脂肪分解作用是通过在腹部脂肪垫降低血管供应和增加细胞凋亡来完成的(Kuo，L.E.等人Nat.Med.200713(7)，803)。因而，阻滞NPYY2受体的化合物可用于治疗肥胖和代谢性病症。而且，局部施用NPYY2受体拮抗剂可用于非外科的局部去除脂肪(药理学脂肪分解)。可能是由于缺乏餐后释放的厌食肽PYY3-36的反馈抑制作用，虽然增加食物摄入但Y2受体敲除的小鼠表现出体重降低(Batterham，R.L.等人Nature2002，418，650-654)。Y2受体敲除小鼠还显示骨矿物质密度有显著的增加(Baldock，P.A.J.Clin.Invest.2002，109,915-921)。此外，报道了在成年的Y2受体条件性基因敲除(floxed)小鼠中下丘脑的Y2受体的特异性缺失增加了骨矿物质密度。因而NPYY2拮抗剂可用于预防和治疗骨质疏松。通过在小鼠中NPY过度表达减少了酒精的自我施用，而NPY敲除增加了酒精自我施用这一证据揭示了NPY信号传导和酒精消耗的直接联系(Thiele等人Nature1998,396,366-369)。研究还表明Y2受体参与酒精和其他药物的滥用的神经生物学应答。Thiele和coworkers(Neuropeptides,2004,38(4),235-243；Peptides2004，25(6)，975-983)描述了Y2受体敲除小鼠的酒精消耗低，以及它们自主的水消耗增加。目前，已证实在大鼠中脑室内施用ΒΙΙΕ0246(选择性NPYΥ2拮抗剂)剂量依赖性地减少酒精的自我施用(Thorsell等人Neurosci.Lett.2002，332，1-4)。因此NPYY2受体拮抗剂可用于治疗酒精和药物滥用。此外，NPYY2拮抗剂被建议用于预防心血管疾病，例如，由心律失常、心肌梗死后或心力衰竭导致的突然死亡(参见=Intl.Pat.AppI.PubI.WO02/083137，2002年10月24曰)。本发明还包括式I化合物的可药用盐。尤其优选上述特定化合物的可药用盐。参见，例如S.M.Berge，等人，“PharmaceuticalSalts(药用盐)",J.Pharm.Sd.,1977,661-19禾口HandbookofPharmaceuticalSalts,Propertions,Selection,andUse(可药用盐、特性、选择和应用手册)；Stahl，RH.，Wermuth，C.G.，编辑；Wiley-VCH和VHCA=Zurich,2002。然而，非可药用的酸和碱的盐也是有用的，例如，用于制备或纯化可药用化合物。所有的盐类，不论可药用或不可药用均包括在本发明的范围内。“可药用盐”意指无毒性、生物学可耐受的或在其他方面不是生物学不希望的式I化合物的游离酸或碱的盐。优选的可药用盐是药理学有效的且适合与患者的组织接触而没有不适当的毒性、刺激或变应性反应的那些。本发明还涉及使用式I化合物的可药用的前体药物的治疗方法。术语“前体药物，，是指特定化合物的前体，其在给药至个体之后，在体内经化学或生理学过程(如溶剂解或酶裂解)，或者在生理条件下(例如，前体药物在置于生理学PH值下后被转化为式(I)或(H)化合物)产生所述化合物。“可药用前体药物”是无毒的、生物学可耐受的或在其他方面不是生物学不希望的用于给药至个体的前体药物。适宜的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述于例如“DesignofProdrugs(前体药物设计)，，，主编H.Bundgaard,Elsevier，1985中。实例性的前体药物包括具有氨基酸残基或两个或更多(例如两个、三个或者四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，其通过酰胺或酯键共价连接至式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上。药学上的活性代谢物同样可用于本发明方法中。“药学上的活性代谢物”是指式I化合物或其盐的体内药理学活性代谢产物。化合物的前体药物和活性代谢物可以使用本领域已知的或可以获得的常规技术进行确定。参见，例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sd.1997，86(7)，765-767；Bagshawe,DrugDev.Rs.1995，34，220-230；Bodor,Adv.DrugRes.1984，13，224-331；Bundgaard,DesignofProdrugs(ft]"体药物设计)(ElsevierPress,1985);MLarsen,DesignandApplicationofProdrugs(前体药物设计和应用)，DrugDesignandDevelopment(药物设计和开发)(Krogsgaard-Larsen等人，编辑，HarwoodAcademicPublishers,1991)。在本发明的方法中，本发明的式I化合物及其可药用盐、可药用前体药物和药学上的活性代谢物用作NPYY2调节剂、特别是抑制剂。所述活性剂在本发明方法中可用于通过抑制或调节NPYY2介导的对医学状况、疾病或障碍的治疗或预防，如本文所述的那些。本发明的化合物是有效的、非肽、低分子量、选择性的NPYY2抑制剂，并用于治疗或预防焦虑症和抑郁；哺乳动物神经组织损伤；响应于通过施用神经营养因子的治疗的病症；神经病学病症；骨丢失；物质相关的障碍；睡眠/觉醒障碍；心血管疾病；和代谢紊乱如肥胖或肥胖相关障碍。本发明的化合物调节内分泌功能、特别是由脑垂体和下丘脑腺体控制的那些功能，且因此可用于治疗可能由于黄体生成素(LH)的释放不足或黄体功能不全导致的不排卵和不孕。本发明的化合物还用于治疗慢性心力衰竭。所述化合物与内源性配体NPY和相关肽类以及可能的非内源性配体相竞争，并结合于NPYY2受体。另外，所述化合物通过在结合于Y2受体后拮抗NPY的作用来显示其拮抗剂活性。意欲将症状或疾病的各状态包括在“医学状况、障碍或疾病”中。例如，“焦虑症”包括情感障碍，如焦虑、广泛性焦虑症(GAD)、惊恐性障碍、恐怖症、强迫症(OCD)、应激障碍、包括创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、出血性应激、应激诱导的精神病发作、心理社会性侏儒、压力性头痛、应激诱导的免疫系统病症、如应激诱导的发热、以及应激诱导的睡眠障碍，并且可包括饮食紊乱，如神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、肥胖和药物成瘾。“抑郁”是指严重的抑郁性障碍、躁郁循环性气质、精神抑郁症、双相性精神障碍或躁狂性精神障碍等。本文中所使用的“神经组织”是指任何脊椎动物的神经组织，特别包括哺乳动物的中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)细胞。更具体而言，神经组织包括脊髓神经元结构、外周神经系统神经以及还有脑神经细胞。“神经组织损伤”、“哺乳动物神经组织损伤”或“CNS或PNS神经组织损伤”包括任何原因引起的相关神经组织的任何损伤，例如由包括但不限于神经组织损伤、创伤性引发的压缩、肿瘤、出血、感染性过程、椎管狭窄或血液供应受损等创伤引起的损伤。“治疗哺乳动物神经组织损伤”包括但不限于体内施用本发明所述化合物、组合物和方法以恢复经过神经组织受损处的动作电位或神经冲动传导。该术语也可以包括旨在降低任何损伤对哺乳动物神经组织的有害影响的施用，其无论是通过恢复动作电位或神经冲动传导，通过刺激神经组织生长或增殖，通过改善损伤处附近细胞外微环境的不希望的状态，还是通过其他方式。本文所使用的“神经营养因子”是指能够刺激神经组织生长或增殖的化合物，这包括本发明所述化合物以及在本文之前所述的已知的神经营养因子。“神经病学病症”包括CNS病症如耳鸣、痉挛状态与神经病性疼痛、核上性麻痹、AIDS相关的痴呆、多发梗塞性痴呆、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病、头部创伤、脊髓创伤、缺血性神经元损伤、肌萎缩侧索硬化和疼痛感觉的病症如纤维肌痛和癫痫。“骨丢失”是指由病症如骨质疏松、骨软化、佩吉特病、骨内稳态的病症等引起的增强骨生长或妨碍骨丢失。“物质相关障碍”与酒精、苯丙胺类(例如，3，4_亚甲基二氧基-N-甲基安非他明，也称为“MDMA”或“摇头丸”)、大麻、致幻剂(例如，可卡因)、吸入剂、尼古丁、阿片类、天使粉(phencydildine)、麻醉药品或镇静剂或其组合的消耗有关的误用、成瘾或依赖性障碍。“睡眠/觉醒障碍”包括发作性睡眠；睡眠呼吸暂停病症，如中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、混合性睡眠呼吸暂停；睡眠过度，包括白天睡眠过多(EDS)，以及特别是与发作性睡眠或睡眠呼吸暂停病症相关的睡眠过度；与注意缺陷多动症(ADHD)相关的睡眠/觉醒紊乱；昼夜节律异常，如睡眠时相延迟综合征、睡眠时相提前综合征、非-24小时睡眠/觉醒障碍、时差综合征或轮班工作病症；深眠状态病症，如梦游症、梦惊、REM睡眠行为障碍、夜磨牙症或睡眠遗尿症；睡眠相关的运动障碍，如夜磨牙症、不安腿综合征或周期性肢体运动；失眠，包括外因性失眠、心里生理性失眠、药物依赖性失眠或酒精依赖性失眠；与精神障碍如抑郁、焦虑、精神分裂症或其他精神病性精神障碍相关的睡眠/觉醒紊乱；与神经病学病症如偏头痛、癫痫、帕金森病或阿尔茨海默病相关的睡眠/觉醒紊乱；与纤维肌痛、头痛、胃食管返流病、冠状动脉缺血、心律失常、异常吞咽、气哽或喉痉挛相关的睡眠/觉醒紊乱。“肥胖”指其中个体的体重指数高于或等于30的状况。“超重”指其中个体的体重指数高于或等于25.0的状况。体重指数和其他定义的依据是“NIHClinicalGuidelinesontheIdentificationandEvaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(对于成人中超重和肥胖的鉴定和评价以及治疗的NIH临床指南)，，(1998).“肥胖相关障碍”包括神经性食欲缺乏，消瘦，AIDS-相关的体重减轻，食欲过盛，恶病质，血脂异常，包括高血脂症和高尿酸血症，胰岛素抵抗，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)，胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)，糖尿病相关的并发症，包括微血管病变、眼损害、视网膜病、神经病和肾脏病变，心血管疾病，包括心功能不全、冠状动脉功能不全和高血压，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化病，卒中，高血压，X综合征，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停，癌症的各形式，如子宫癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌和胆囊癌，高胆固醇，妊娠并发症，月经不调，多毛症，肌营养不良，不孕和增加的手术危险性。“心血管疾病”包括例如，心律失常、心肌梗死后和心力衰竭。因而，所述药用活性剂可用于治疗被诊断为或患有通过NPYY2活性介导的疾病、障碍或病症的个体。用于本文的术语“治疗”意指向个体施用至少一种本发明的活性剂或本发明的组合物以通过调节NPYY2活性而实现治疗或预防的益处。治疗包括通过调节NPYY2活性介导的逆转、改善、缓解、抑制疾病、障碍或病症的或者所述疾病、障碍或病症的一种或多种的症状的进程，减轻其严重性，或对其进行预防。术语“个体”是指需要所述治疗的哺乳动物患者如人。“调节剂”包括抑制剂和活化剂，其中“抑制剂”是指降低、阻止、钝化、脱敏或向下调节NPYY2表达、活性或功能的化合物，“活化剂”是增加、活化、促进、致敏或向上调节NPYY2表达、活性或功能的化合物。因此，本发明涉及使用本文所述的药用活性剂治疗被诊断为或患有通过NPYY2活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述疾病、障碍或病症例如焦虑症和抑郁；哺乳动物神经组织损伤；响应于通过施用神经营养因子的治疗的病症；神经病学病症；骨丢失；物质相关障碍；代谢性疾病如肥胖或肥胖相关障碍；可能由于黄体生成素(LH)的释放不足或黄体功能不全导致的不排卵和不孕；以及心血管疾病、心律失常、心肌梗死后或慢性心力衰竭。特别是，本发明涉及使用本文所述的药用活性剂治疗被诊断为或患有通过NPYY2活性介导的疾病、障碍或病症的个体的方法，所述疾病、障碍或病症如焦虑和酒精中毒。在某些优选的方法的实施方案中，疾病、障碍或医学状况选自焦虑症和抑郁；需要治疗哺乳动物神经组织损伤的病症；适用于通过施用神经营养因子治疗的病症；神经病学病症；骨丢失；物质相关障碍；睡眠/觉醒障碍；心血管疾病，如心律失常、心肌梗死后或心力衰竭；肥胖；肥胖相关障碍；与内分泌功能相关的病症，包括不排卵和不孕。此外，本发明的活性剂可用于预防、治疗全部或部分由NPYY2受体介导的胃肠道病症或延缓其进程。胃肠道病症包括胃食管反流病(GERD)、自发性和糖尿病性胃轻瘫、术后梗阻和功能性胃肠病(reiD)。GERD被定义为由食道中的异常反流引起的慢性症状或粘膜损伤。这通常是由于食道和胃之间的屏障暂时或永久的变化引起。胃轻瘫，也称为胃排空延迟，是由胃的轻瘫(部分麻痹)构成的医学状况，导致食物在超过正常的较长时间内留在胃部，且经常伴随不适的感觉。术后梗阻被定义为由于腹部外科手术后GI能动性的暂时损伤而导致的肠内容物的反口排出障碍。reiD被定义为与腹部症状相关而没有使用常规诊断方法得知的器质性原因的慢性或反复病症。许多reiD中出现的主要症状是内脏痛和/或不适。reiD包括功能性消化不良(FD)、功能性胃灼热(GERD的一个亚型)、与便秘和/或腹泻相关的肠易激综合征(IBS)、功能性胃胀气、功能性腹泻、慢性便秘、胆道机能失调以及依据Gut1999；第45卷增刊II.的其他病症。本发明的活性剂可用于预防上述的病症和障碍。本发明的活性剂可用于治疗上述的病症和障碍。本发明的活性剂可用于延缓上述的病症和障碍的进程。本发明的活性剂在治疗上述障碍中的有效性能在一系列标准测试中得到证实，其包括下文所述的测试本发明的活性剂对GERD的活性能在测定狗的胃扩张诱导的暂时食管下端括约肌松驰(TLESR)的标准模型中证明，依据Stakeberg，J.和Lehmann，A.Neurogastroentero1.Mot.(1999)11125-132。以约0.03至约10mg/kg的剂量腹膜内、皮下或口服施用，所选择的本发明的活性剂可减少TLESR的发生。本发明的活性剂对胃轻瘫的活性能在测定胃排空如呼吸试验(依据SchoonjansR.等人，Neurogastroenterol.Mot.(2002)14:287_293的方法)或近红外线荧光显像(依据Gremlich等人，J.Mol.Imaging(2004)3:303_311的方法)的标准模型中证明。以约0.03至约10mg/kg的剂量腹膜内、皮下或口服施用，所选择的本发明的活性剂可增加小鼠、大鼠或狗的胃排空。本发明的活性剂对功能性消化不良的活性能在通过测定进食期间的胃内压评价大鼠的空腹胃紧张性和进食胃调节的模型中证明(依据P.等人，ScandJ.Gastroenterology(2007)4334-43的方法)。以约0.03至约10mg/kg的剂量腹膜内、皮下或口服施用，所选择的本发明的活性剂可降低进食期间的胃压。此外，本发明的活性剂对功能性消化不良的活性能在狗的空腹胃紧张性和进食胃调节的模型中证明(依据Lei等人，Dig.Dis.Sci.(2005)50:2134_40的方法)。以约0.03至约10mg/kg的剂量口服施用，所选择的本发明的活性剂可增加空腹状态下的胃容量，表明其降低了胃紧张性。本发明的活性剂对术后梗阻的活性对能在测定腹部外科手术后的胃肠蠕动的标准模型中证明(依据Huge，A.等人，J.Surg.Res(1998)74:112-118的方法)。以约0.03至约10mg/kg的剂量腹腔内、皮下或口服施用，与溶媒/安慰剂治疗相比所选择的本发明的活性剂可诱导胃肠蠕动更快恢复。对上文提及的适应症，适合的剂量应当依据例如所用的化合物、宿主、施用方式和待治疗病症、障碍或疾病的性质和严重性而变化。然而，通常约0.1至约100、优选地约1至约50mg/kg动物体重的日剂量提示在动物中可获得满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，提示的日剂量为约10至约2000、优选约10至约200mg本发明的活性剂，例如以最多每日4次的分剂量或持续释放剂型方便地施用。本发明的活性剂可通过任何常规的途径施用，特别是肠内施用、优选口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式，或胃肠外施用，例如以注射溶液剂或混悬剂的形式。依据上文，在另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的活性剂，所述药物例如用于治疗或预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、障碍或疾病。在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂作为药物活性成分的应用，所述药物例如用于治疗或预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、障碍或疾病。在另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明的活性剂以及至少一种药用载体或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以以常规方式制备。单位剂量形式包含例如约1至约1000、优选约1至约500mg的本发明的活性剂。在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备用于治疗或预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、障碍或疾病的药物中的应用。在另一方面，本发明涉及用于在需要该治疗的个体中治疗或预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、障碍或疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。在另一方面，本发明涉及药物组合物，其各自包含(a)有效量的选自式I化合物及其可药用盐、可药用前体药物和药学上的活性代谢物的活性剂；与(b)可药用赋形剂。在本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种本发明药用活性剂施用于患有或诊断为具有所述疾病、障碍或病症的个体。“有效量”是指在需要该治疗的患者中足以产生通常所需的治疗或预防益处的量或剂量。有效量或剂量的本发明的活性剂可通过常规方法如建模、剂量递增研究或临床试验、并通过考虑常规因素例如施用或给药的方式或途径、活性剂的药物动力学、疾病、障碍或病症的严重性和病程、个体之前或进行中的治疗、个体的健康状况与对药物的反应以及治疗医生的判断来确定。示例性的剂量为每日每千克个体体重约0.001至约200mg活性剂、优选约0.05至100mg/kg/日或约至35mg/kg/日，以单个的或分开的剂量单位(例如BID、TID、01D)。对一个70-kg的人，适合剂量的例证性的范围为约0.05至约7g/日，或约0.2至约2.5g/日。一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，所述剂量可就预防性或维持性治疗而进行调整。例如，可以根据症状将施用的剂量或频率或两者都降低至保持期望的治疗或者预防作用的水平。当然，如果症状已被缓解至适当的水平，治疗可停止。然而当任何症状复发时，患者可能需要基于长期施用方案的间歇治疗。本发明的活性剂能单独施用或作为与其他例如在上述的病症、障碍或疾病的治疗或预防中有效的药用活性剂的组合而施用。所述药用组合产品可以是单位剂型的形式，其中各单位剂量应包含预定量的所述两种组分以及至少一种药用载体或稀释剂。或者，所述组合产品可以是分别包含所述两种的组分的包装的形式，例如，适于一起或分开施用所述两种活性剂的包装或分配装置，其中这些活性剂分开地放置。在另一方面，本发明涉及所述药用组合产品。所述另外的化合物可单独地与式I的活性剂共同施用，或作为另外的活性成分与所述活性剂一起包含在本发明的药物组合物中。在示例性的实施方案中，另外的活性化合物是已知或被发现在由NPYY2活性介导的病症、障碍或疾病的治疗中有效的那些化合物，例如另一种NPYY2调节剂或对与所述特定病症、障碍或疾病相关的另外的靶点有活性的化合物。该组合可用于增加功效(例如通过在组合中包含加强本发明活性剂的效力或功效的化合物)、减少一种或多种副作用或减少本发明活性剂的所需剂量。在一个例证性的实施方案中，本发明的组合物可包含一种或多种选自抗焦虑剂、抗抑郁剂和安眠药的另外的活性成分。单独用本发明的活性剂或将其与一种或多种其它的活性成分组合来配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含(a)有效量的至少一种本发明的药用活性剂；和(b)可药用赋形剂。“可药用的赋形剂”是指无毒性、生物学上耐受的或在其他方面在生物学上适于施用至个体的物质，如惰性物质，将其加入到药理学组合物或其他物质中用作溶媒、载体或稀释剂以有助于药用活性剂的施用并且是与之相容的。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。含有一个或多个剂量单位的药用活性剂的药物组合物的递送形式可以使用适宜的药物赋形剂和本领域技术人员现在或以后可知的或者可以获得的配制技术制备。在本发明中方法中，组合物可以通过口服、胃肠外、直肠、局部或者经眼途径或通过吸入施用。所述制剂可以为片剂、胶囊剂、小药囊、糖锭剂、散剂、颗粒剂、锭剂、用于重新配制的散剂、液体制剂或者栓剂的形式。优选地，配制所述组合物用于静脉内输注、局部施用或口服施用。对于口服施用，能以片剂或胶囊剂的形式或以溶液剂、乳剂或混悬剂的形式提供本发明化合物。为制备口服组合物，可以对活性剂进行配制以获得例如约0.05至约50mg/kg/日或约0.05至约20mg/kg/日或约0.1至约10mg/kg/日的剂量。口服片剂可包含活性成分及与之混合的可药用的赋形剂，如稀释剂、崩解剂、粘合齐、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。适合的惰性填料包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡糖糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨醇等。液体口服赋形剂的实例包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是适合的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。如果存在润滑剂，则其可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，则可以用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯对所述片剂进行包衣，从而延迟在胃肠道中的吸收，或可以包肠溶衣。用于口服的胶囊剂包括硬和软明胶胶囊。为了制备硬明胶胶囊，可以将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可以通过混合活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇而制备。用于口服施用的液体可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或者糖浆剂的形式，或可作为在临用之前用水或其他适宜的介质重新配制的干燥产品存在。所述液体组合物可以任选地含有可药用的赋形剂，如助悬剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性介质，例如油(例如，杏仁油或分馏椰子油)，丙二醇，乙醇，或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，如卵磷脂；以及，如果需要时，含有矫味剂或者着色剂。本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如对于直肠施用，可以将所述组合物配制成栓剂。对于胃肠外应用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径，可以在缓冲至适当PH值和等渗性的无菌水溶液或混悬液中或在可用于胃肠外的油中提供本发明的活性剂。适合的水性介质包括林格氏溶液和等渗氯化钠。所述形式可以以单位剂量形式(如安瓿或者一次性注射装置)存在、以多剂量形式(如可以从中取出适当剂量的小瓶)存在或者以能用于制备可注射制剂的固体形式或预浓缩形式存在。例证性的输液剂量可以为约1至1000μg活性剂/kg/分钟，所述活性剂与药用载体混合数分钟至数天的时间。对于局部施用，活性剂可以与药用载体在相对于介质约0.至约10%的药物的浓度进行混合。另一种施用本发明的活性剂的方式可以利用贴剂，从而实现透皮递送。在本发明的方法中，作为选择地，活性剂可以通过吸入经由鼻或口途径给药，例如在还含有适合载体的喷雾制剂中。用于本发明方法中的示例性活性剂通过参考以下关于它们的通用制备方法的例证性合成方案和随后的具体实施例进行描述。熟练技术人员应当理解，为了获得本文中的各种化合物，可以对原料进行适当选择，从而通过反应流程引入最终需要的取代基，酌情进行保护或不进行保护，来获得需要的产品。或者，可能有必要或需要使用可以在反应流程过程中引入并可适时被所需的取代基替换的适合的取代基，其中所述适合的取代基代替了上述最终需要的取代基。除非另有说明，否则各变量如上文对式I所定义。试验方法膜制备使用表达重组人NPY￥2受体的010义4细胞制备用于61^3试验的膜。在15-cm(225cm2)组织培养板中使细胞长至80-95%融合。抽吸培养基后，用18ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)将细胞洗涤两次，刮下并混悬于预冷的离心管中的3ml冰冷的PBS中。将各盘各用2ml冰冷的PBS清洗，并将清洗液与来自以上步骤的PBS细胞混悬液合并。在4°C将合并自5-7个盘的细胞以10'000rpm(12’OOOg)在使用SS34转子的SorvallRC5B离心机中离心5分钟。将细胞团通过涡旋(2_5秒)再混悬于5ml冰冷的缓冲液(20mMHEPES,IOmMEDTA；pH7.4)中，使用Polytron(步骤4，20-30秒)进行勻化，并加入冰冷的缓冲液至25ml。在4°C以18'OOOrpm(39'OOOg)将混悬液再次离心20分钟，并通过涡旋(2-5秒)将细胞团再混悬于5ml冰冷的缓冲液(20mMHEPES，0.ImMEDTA；pH7.4)中，使用Polytron(步骤4，10秒)进行勻化，并加入冰冷的缓冲液至25ml。在4°C以18'OOOrpm(39，OOOg)将混悬液第三次离心20分钟。通过涡旋(5_8秒)将细胞团再混悬于Iml冰冷的缓冲液(20mMH印es，0.ImMEDTA；pH7.4)中。将2至5个再混悬的细胞团合并，并使用Polytron(步骤4，15-25秒)进行勻化。移去一个小的等分试样(20-50μ1)用于蛋白质测定，该测定使用BSA作为标准通过CoomassiePlus蛋白分析试剂(Pierce)进行。将膜混悬液在预冷的(在干冰上)Eppendorf管(0.25-lml/管，提供大约0.5_2mg的膜蛋白/管)中等分试样。将细胞团冷冻并在-80°C存储。闪烁亲近[35S]GTPγS结合试验将冷冻的表达重组人NPYY2受体的来自CH0-C4细胞的膜(对于4个96孔板用2mg)在冰上解冻。将解冻的膜用吸液管吸到IOml的测定缓冲液(20mMHEPES,IOmMMgCl2,IOOmMNaCl，pH7.4)中，并使用Polytron短暂勻化。在96-孔微量板(IsoplateWallac，PerkinElmer)中准备最终的测定混合物。测定混合物最终体积为每孔250μ1，组成如下20mMHEPESUOmMMgCl2UOOmMNaCl、pH7.4、30μM⑶P、lmg/mlBSA(新鲜加入)、5μg膜蛋白、1.5mg麦胚凝集素SPA小珠(Amersham)、0.45nM[35SjGTPyS(Amersham,SJ1308，lOOOCi/mmol，稳定的溶液)和适当浓度的测试化合物(激动剂和/或拮抗剂)。将试样通过振荡在室温孵育90分钟，之后在室温以2700rpm在Eppendorf5804离心机中离心10分钟，将SPA小珠沉积。60分钟后将板在TopCount(Canberra)中计数。在没有激动剂(NPY)的情况下测定基础[35S]GTPγS结合。在过量的(ΙΟμΜ)未标记的GTPγS(Sigma)存在下测定非特异性结合。非特异性结合从未超过基础结合的10%，因而不从实验数据扣除。测试拮抗剂对0.5nMNPY-刺激的[35S]GTPyS结合的抑制。使用GraphPadPrism软件(4.O版，GraphPad软件公司，加州，美国)通过非线性回归分析拮抗剂抑制曲线。为阐明本发明，以下实施例包括在内。这些实施例不限制本发明。它们仅仅意在揭示实施本发明的方法。本领的技术人员可找到对他们而言显而易见的实施本发明的其他方法。然而，这些方法被认为属于本发明的范围。除非另有说明，否则实施例中所使用的材料通过容易获得的商购来源得到或通过本领域技术人员已知标准方法合成而得到。快速饩谱系统ISCO系统，CombiFlashCompanion；IGInstrumenten-GesellschaftAG.Cartusch系统。LC-MS系统(分析型)安捷伦1100系列；沃特斯SunFireC18柱；A=水+0.05%TFA；B=乙腈+0.05%TFA流速1.5ml/分钟Rt(分钟)%B050.353.3954.3954.5555制备型HPLCGilsonTrilutionLC方法1柱SunFireC18，30xl00mm，5um洗脱液水(+0.1%TFA)乙腈(+0.1%TFA)从955至0100洗脱20分钟；在0100洗脱2分钟方法2柱SunFireC18，30xl00mm，5um洗脱液水(+0.1%TFA)乙腈(+0.1%TFA)从8020至5050洗脱16分钟；在0100洗脱2分钟方法3柱SunFireC18，30xl00mm，5um洗脱液水(+0.1%TFA)乙腈(+0.1%TFA)从7030至5050洗脱20分钟；在0100洗脱2分钟实施例1:(+/-)-Ν-(1，2-二甲基-丙基)-4-[2-(2_甲基_5_氧代_4，4_二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酰胺将4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)_乙酰基]-苯甲酸(120mg，0.29mmol)和(+/-)-3_甲基_2_丁基胺(45uL,0.44mmol)和N，N，-二环己基碳二亚胺(97mg,0.47mmol)和4_(二甲氨基)-吡啶(58mg,0.47mmol)溶于5mL二氯甲烷中。将该反应混合液搅拌12小时，过滤并蒸发滤液。将滤液的残余物经制备型HPLC纯化(方法1)，得到(+/-)4-(1，2-二甲基-丙基)-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯甲酰胺(68mg，48%)。LC/MS在254nm检测；[M+H]482；Rt3.304分钟。如下所述制备4-[2-(2-甲基-5-氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯甲酸4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4_二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酸乙酯向4-(2_溴-乙酰基)-苯甲酸乙酯(812mg，3mmol)和2_甲基_5，5_二苯基_3，5-二氢-咪唑-4-酮(750mg，3mmol)在12mL丙酮中的混合液中加入碳酸钾(502mg，3.6mmol)，并将该反应混合液在微波炉(BiotageInitiator)中在70°C加热5分钟。将该混合液冷却至室温，过滤并蒸发滤液，得到粗品产物，将其经快速色谱纯化。ISCOCompanionCombiFlaSh，80g硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱乙酸乙酯0-100%，得到4-[2-(2-甲基-5-氧代_4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酸乙酯(635mg，45%),其为淡黄色固体。LC/MS在254nm检测；[M+H]441；Rt3.613分钟。4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4_二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯甲酸将4-[2-(2-甲基-5-氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯甲酸乙酯(540mg，1.2mmol)溶于中12mL二噁烷中，并滴加2MLiOH水溶液(920uL，1.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌12小时。随后蒸发混合液，并将残余物溶于水中。搅拌混合液，并滴加入浓盐酸直至达到PH2。过滤沉淀的结晶，从二氯甲烷中重结晶，并干燥，得到4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑基)-乙酰基]_苯甲酸(435mg，84%),为淡黄色固体。LC/MS在254nm检测；[M+H]413；Rt3.154分钟。实施例2:N-环戊基-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酰胺用环戊基胺类似于实施例1的方法进行合成，得到N-环戊基-4-[2_(2-甲基-5-氧代_4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]480；Rt3.240分钟。实施例3:N,N-二乙基-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酰胺用二乙基胺类似于实施例1的方法进行合成，得到N，N-二乙基-4-[2-(2-甲基-5-氧代_4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯甲酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]468；Rt3.149.实施例4:2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-ι-基)_乙基]-苯基}_丁酰胺将3-[2-(4-氨基-苯基)_乙基]-2-甲基-5，5_二苯基-3，5_二氢-咪唑_4_酮(56mg,0.15mmol)溶于IOmL二氯甲烷中，并加入2-乙基-丁酸(18mg，0.15mmol)、三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐(113mg，0.24mmol)和乙基二异丙胺(42uL，0.24mmol)。将该混合液搅拌，并加热至50°C达5小时。随后加入水和二氯甲烷，分离有机相、干燥并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化(方法1)，得到2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}_丁酰胺(25mg，35%)。LC/MS在254nm检测；[M+H]468；Rt3.351分钟。如下所述制备3-[2-(4_氨基-苯基)_乙基]-2-甲基-5，5_二苯基_3，5_二氢-咪唑-4-酮2-甲基-3-[2-(4-硝基-苯基)_乙基]-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮将2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(lg，4匪ol)、1_(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(919mg,4mmol)和碳酸钾(669mg，4.8mmol)溶于12mL丙酮中，并将该反应混合液在微波炉中(BiotageInitiator)在70°C加热5分钟，并在120°C再次加热5分钟。将该混合液冷却至室温，过滤并蒸发滤液，得到粗品产物，将其经快速色谱纯化。ISCOCompanionCombiFlash,80g硅胶，环己烷/乙酸乙酯，随后经过第二次的纯化步骤，40g硅胶，丙酮/环己烷，得到2-甲基-3-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(750mg,45%)。LC/MS在254nm检测；[M+H]400；Rt3.391分钟。3-[2-(4-氨基-苯基)_乙基]-2-甲基_5，5_二苯基_3，5_二氢-咪唑_4_酮2-甲基-3-[2-(4_硝基-苯基)_乙基]_5，5_二苯基_3，5_二氢-咪唑_4_酮(205mg，0.5mmol)和SnCl2·2Η20(591mg，2.6mmol)在IOmL乙醇中的混合液加热至50°C达5小时。将该反应混合液冷却至室温，用水稀释，并加入氨水至达到PH8-9。过滤该混合液，蒸发滤液，并经快速色谱纯化残余物。ISCOCompanionCombiFlash，12g硅胶，二氯甲烷/乙醇，得到3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑_4_酮(180mg,85%)ο冗/]\^在25411111检测；[]\1+!1]370;财2.424分钟。实施例53-甲基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4-二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺用3-甲基-丁酸类似于实施例4的方法进行合成，得到3-甲基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代_4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]454；Rt3.079分钟。实施例6(+/—1-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2_甲基_5_氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲将(+/_)-3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(88mg，0.25mmol)和4-异氰酸基-3，5-二甲基-异噁唑(35mg，0.25mmol)在3mL二氯甲烷中的混合液在室温搅拌18小时。随后蒸发溶剂，并将残余物溶于乙腈中，过滤溶液，并经制备型HPLC纯化(方法3)，得到(+/-)-1-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲(43mg,35%),LC/MS在254nm检测；[M+H]488；Rt2.648分钟。如下所述制备(+/-)-3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-2-甲基_5_苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(+/-)"2"甲基-3-[2-(4_硝基-苯基)-2_氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮将(+/-)-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(541mg,2.5mmol)禾口2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(7O7Hig,2.aiimol)和碳酸钾(698mg，&nmol)溶于5mL丙酮中，并将该反应混合液在微波炉中(BiotageInitiator)在70°C加热10分钟。将该混合液冷却至室温，过滤并蒸发滤液。将残余物经快速色谱(环己烷/乙酸乙酯_梯度洗脱，乙酸乙酯0-100%，20分钟)纯化，得到(+/-)-2_甲基-3-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(528mg，56%)。LC/MS在254nm检测；[M+H]380；Rt2.959分钟。(+/-)-3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-2-甲基_5_苯基_5_丙基_3，5-二氢-咪唑-4-酮将(+/-)-2-甲基-3-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(528mg,1.4mmol)和SnCl2·2H20(1.92g,8.4mmol)在15mL乙醇中的混合液加热至80°C达2小时。将该反应混合液倾至IM氢氧化钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并蒸发，得到(+/-)_3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(475mg，97%)。LC/MS在254nm检测；[M+H]350；Rt2.506分钟。实施例7(+/-)-1-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-3-(4-{2-[4-(4_氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)脲以类似于实施例6的方法进行合成，由(+/-)-5-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮起始，得到(+/-)-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2_甲基-5-氧代-4-丙基_4，5_二氢-咪唑-I-基]-乙酰基}-苯基)脲。LC/MS在254nm检测[M+H]506；Rt2.795分钟。实施例8(+/")-2-乙基-N-{4-[2~(2~甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_丁酰胺以类似于实施例6的方法进行合成，得到(+/-)-3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(88mg，0.25mmol)，将其溶于2mL二氯甲烷和70uL三乙胺中。并将2-乙基-丁酰氯(35uL，0.25mmol)加入至该反应混合液中，并在室温搅拌18小时。随后蒸发溶剂，并将残余物溶于乙腈中。过滤该溶液，并经制备型HPLC纯化(方法3)，得到(+/-)-2_乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_丁酰胺(39mg，35%)LC/MS在254nm检测；[M+H]448；Rt2.981分钟。实施例9:(+/_)-2-乙基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基_5_氧代_4_丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-丁酰胺以实施例6和实施例8的方法进行合成，由(+/_)-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮起始，得到(+/-)-2_乙基-N-(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]466；Rt3.130分钟。实施例10:(+/_)-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲将(+/-)-3-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)_2_氧代-乙基]_2_甲基_5_苯基_5_丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(116mg，0.25mmol)和4-异氰酸基-3，5-二甲基-异噁唑(34.5mg,0.25mmol)在3mL二氯甲烷中的混合液在室温搅拌18小时。随后蒸发溶剂，并将残余物溶于乙腈中，过滤溶液，并经制备型HPLC纯化(方法3)，得到(+/-)-1-(3，5_二甲基_异噁唑-4-基)-3-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-I-基)_乙酰基]-苯基}-脲(44mg,35%),LC/MS在254nm检测；[M+H]506；Rt2.754分钟。如以下所述制备(+/_)-3-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮N-[4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯基]-乙酰胺将N-(4-乙酰基-3-氟-苯基)-乙酰胺(10.2g，51.2mm0l)溶于50mL氯仿中。在室温滴加溴(1.98mL，38.4mm0l)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。随后过滤沉淀的产物，先用氯仿然后用乙酸乙酯洗涤，得到N-[4-(2-溴-乙酰基)-3_氟-苯基]-乙酰胺(8.7g,43%)；LC/MS在254nm检测；[M+H]275；Rt2.918分钟。N-{3-氟-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺向N-[4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯基]-乙酰胺(1.Ig,2.8mmol)和(+/-)-2_甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(541mg，2.5mmol)在5mL丙酮中的混合液中加入碳酸钾(698mg，5mmol)。并将该反应混合液在微波炉中(BiotageInitiator)在70°C加热10分钟。将该混合液冷却至室温，过滤并蒸发滤液，得到粗品产物，将其经快速色谱纯化。ISCOCompanionCombiFlashdOg硅胶，环己烷/乙酸乙酯-梯度洗脱，乙酸乙酯0-100%，得到(+/-)-N-{3-氟-4"[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-I-基)_乙酰基]-苯基}_乙酰胺(956mg,71%)0LC/MS在254nm检测；[M+H]410；Rt2.850分钟。(+/_)-3-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲基_5_苯基_5_丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮将(+/_)-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺(956mg，1.8mmol)溶于IOmL乙醇中，并加入浓盐酸(192uL，1.9mmol)。将该混合液在微波炉中(BiotageInitiator)加热至100°C达30分钟。随后蒸发溶剂，并将残余物混悬于浓碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中。将该混合液用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发，得到(+/-)-3-[2-(4_氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(325mg，40%)，为淡褐色泡沫。LC/MS在254nm检测；[M+H]368；Rt2.616分钟。实施例11(+/-)-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)_3_(3-氟_4_{2-[4-(4_氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]乙酰基}-苯基)-脲以类似于实施例10的方法合成，由(+/-)-5-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮起始，得到(+/-)-1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)_2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]乙酰基}-苯基)-脲。LC/MS在254nm检测；[M+H]524；Rt2.901分钟。实施例12:(+/_)-2-乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺以类似于实施例10和实施例8的方法合成，得到(+/-)-2_乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]466；Rt3.097分钟。实施例13(+/")-2-乙基-N-(3_氟_4_{2_[4_(4_氟-苯基)_2_甲基_5_氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-丁酰胺以类似于实施例12的方法合成，由(+/_)-5-(4-氟-苯基)_2_甲基_5_丙基_3，5-二氢-咪唑-4-酮起始，得到(+/-)-2_乙基-N-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]484；Rt3.439分钟。实施例14四氢-呋喃-3-甲酸(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基_5_氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_酰胺用四氢-呋喃-3-甲酰氯以类似于实施例13的方法合成，得到四氢-呋喃-3-甲酸(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基_4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]484；Rt3.048分钟。实施例15四氢-呋喃-3-甲酸{3-氟_4-[2_(2-甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_酰胺以类似于实施例14的方法合成，由2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮起始，得到四氢-呋喃-3-甲酸{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]466；Rt2.709分钟。实施例16四氢-呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_酰胺以类似于实施例9和实施例15的方法合成，得到四氢_呋喃-3-甲酸(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]466；Rt2.942分钟。实施例17(+/")-2-(3，5-二甲基-异噁唑_4_基)-N-(3_氟_4_{2_[4_(4_氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_乙酰胺以类似于实施例14和实施例1的方法合成，由(+/-)-3-[2-(4_氨基_2_氟-苯基)-2_氧代-乙基]-5-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(3，5_二甲基异噁唑-4-基)-乙酸起始，得到(+/-)-2-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-N-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)_2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-I-基]-乙酰基}_苯基)_乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]523；Rt3.272分钟。实施例18(+/")-I-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)_3_(3-氟_4_{2-[4-(4_氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-1，3-二甲基-脲以类似于实施例7和实施例10的方法合成，由(+/-)-3-[2-(4_氨基_2_氟-苯基)-2_氧代-乙基]-5-(4_氟-苯基)-2_甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和4-异氰酸基-3，5-二甲基-异噁唑起始，得到(+/-)-1-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)_2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-脲。将该化合物混悬于IM氢氧化钠水溶液中。随后加入碘甲烷(1当量)和四丁基氯化铵(1当量)，并将该混合液在室温搅拌18小时。随后用二氯甲烷萃取产物，并经制备型LC纯化(方法3)，得到(+/-)-1-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)_2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)-1，3_二甲基-脲，LC/MS在254nm检测；[M+H]552；Rt3.502分钟。实施例19:2-(2，4_二甲氧基-苯基)-N-{4_[1-羟基-2-(2_甲基_5_氧代_4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-乙酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(2，4-二甲氧基-苯基)_乙酰氯起始，得到2-(2，4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺(55mg，0.098mmol)，将其溶于5mL干燥的乙醇中。随后加入LiBH4(22.5mg,0.98mmol)，并将该反应混合液在回流的温度搅拌4小时。然后将该反应物用5mL水稀释，并蒸发溶剂。将残余物经制备型HPLC纯化(方法3)，得到2-(2，4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[1-羟基-2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-乙酰胺(15mg,27%)。LC/MS在254nm检测；[M+H]565；Rt=3.006分钟。实施例20:Ν-{4-[1-羟基-2-(2_甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺以类似于实施例8和实施例19的方法合成，由3-[2_(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(2-甲氧基-苯基)-乙酰氯起始，得到N-{4-[1-羟基-2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑基)-乙基]-苯基}-2-(2_甲氧基-苯基)_乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]535；Rt=3.003分钟。实施例21:2-氟-N-{4-[2_(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-苯甲酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-55-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-氟-苯甲酰氯起始，得到2-氟-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-苯甲酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]506；Rt3.438分钟。实施例22=N-{4-[2~(2~甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-2-邻-甲苯基-乙酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和邻-甲苯基-乙酰氯起始，得到N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代_4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-2-邻-甲苯基-乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]516；Rt3.526分钟。实施例232-甲氧基-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_苯甲酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-甲氧基-苯甲酰氯起始，得到2-甲氧基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_苯甲酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]518；Rt3.772分钟。实施例24(-)-2-乙基-N-{4_[2~(2~甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_丁酰胺以类似于实施例8的方法合成，由对映异构纯的3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-乙基-丁酰氯起始，得到(-)-2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]448；Rt=3.313分钟；旋光度=-8.2°，c=1.0在甲醇中测定实施例25(+)-2-乙基-N-{4_[2~(2~甲基_5_氧代_4_苯基_4_丙基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_丁酰胺以类似于实施例8的方法合成，由对映异构纯的3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-2-甲基-5-苯基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-乙基-丁酰氯起始，得到(+)-2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4-苯基-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]448；Rt=3.506分钟；旋光度=+8.3°，c=1.0在甲醇中测定实施例26:(+/_)-2-乙基-N-{4-[1-羟基-2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺以类似于实施例19的方法合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-乙基-丁酰氯起始，得到(+/-)-2-乙基-N-{4-[1-羟基-2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]484；Rt3.032分钟。实施例271-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲以类似于实施例6的方法进行合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)-2_氧代-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和4-异氰酸基_3，5-二甲基-异噁唑起始，得到I"(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯基}_脲。LC/MS在254nm检测；[M+H]522;Rt3.191分钟。实施例28:2-(2，4_二甲氧基-苯基)-N-{4-[2_(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_乙酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(2，4-二甲氧基-苯基)_乙酰氯起始，得到2-(2，4-二甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-I-基)_乙酰基]-苯基}_乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]562；Rt3.533分钟。实施例29:2_(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺以类似于实施例17的方法合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(3，5-二甲基-异噁唑_4_基)-乙酰氯起始，得到2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]521;Rt3.083分钟。实施例302-(2-甲氧基-苯基)-N-{4-[2_(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯基}_乙酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]_2_甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(2-甲氧基-苯基)-乙酰氯起始，得到2-(2-甲氧基-苯基)-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]532；Rt3.356分钟。实施例311-(2-氟-苯基)-3-{4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲以类似于实施例6的方法进行合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和1-氟-2-异氰酸基-苯起始，得到1-(2-氟-苯基)-3-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-脲。LC/MS在254nm检测；[M+H]521；Rt3.641分钟。实施例321-{4-[2-(2-甲基_5_氧代-4，4_二苯基-4，5_二氢-咪唑基)-乙酰基]-苯基}-3-(4-硝基-苯基)-脲以类似于实施例6的方法进行合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和1-异氰酸基-4-硝基-苯起始，得到1-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)_乙酰基]-苯基}-3-(4-硝基-苯基)-脲。LC/MS在254nm检测；[M+H]548；Rt3.601分钟。实施例332-乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基_5_氧代_4，4_二苯基_4，5_二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}_丁酰胺以类似于实施例8和实施例10的方法合成，由3-[2-(4_氨基_2_氟-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-乙基-丁酰氯起始，得到2-乙基-N-{3-氟-4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基_4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]402；Rt=3.805分钟。实施例342-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-ι-基)_乙酰基]-苯基}_丁酰胺以类似于实施例8的方法合成，由3-[2-(4_氨基-苯基)_2_氧代-乙基]-2-甲基-5，5-二苯基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和2-乙基-丁酰氯起始，得到2-乙基-N-{4-[2-(2-甲基-5-氧代-4，4-二苯基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-丁酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]482；Rt=3.664分钟。实施例35(-)-2-(3，5-二甲基-异噁唑_4_基)-N-(3_氟_4_{2_[4_(4_氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_乙酰胺以类似于实施例14和实施例1的方法合成，由对映异构纯的3-[2-(4_氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(3，5_二甲基异噁唑-4-基)-乙酸起始，得到(-)-2-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-N-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)_2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]523;Rt3.417分钟;旋光度aD25-1.4°，c=0.5在甲醇中测定。实施例36(+)-2-(3，5-二甲基-异噁唑_4_基)-N-(3_氟_4_{2_[4_(4_氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-1-基]-乙酰基}_苯基)_乙酰胺以类似于实施例14和实施例1的方法合成，由对映异构纯的3-[2-(4_氨基-2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-丙基-3，5-二氢-咪唑-4-酮和(3，5_二甲基异噁唑-4-基)-乙酸起始，得到(+)-2-(3，5_二甲基-异噁唑-4-基)-N-(3-氟-4-{2-[4-(4-氟-苯基)_2_甲基-5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-咪唑-I-基]-乙酰基}-苯基)-乙酰胺。LC/MS在254nm检测；[M+H]523；Rt3.419分钟；旋光度aD25+1.0°，c=0.5在甲醇中测定。生物学测试本发明的化合物的拮抗活性通过上述的闪烁亲近[35S]GTPYS结合试验(对0.5nMNPY-刺激的[35S]GTPyS结合的抑制)来测定。下表表示在10μM浓度的抑制百分比。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>权利要求游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物其中R3和R3a一起表示氧代(＝O)或R3表示氢且R3a表示羟基或R3表示氢且R3a表示氢且X表示-C(O)-NR6-；-NR6-C(O)-、-NR6-C(O)-NR6-；n表示0、1或2；m表示0、1、2或3；R1表示氢或不同于氢的取代基；R2表示任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基；任选地被取代的烷基；R4表示氢或不同于氢的取代基；R5表示任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基；任选地被取代的烷基；R6表示氢、烷基、环烷基；R7表示H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基；且条件是当n表示0时，R3a不表示羟基。FPA00001099378400011.tif2.依据权利要求1的式I化合物，其中R1表示氢、卤素、氰基、硝基、和_8)烷基、被卤素取代的和_8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基沁_8)烷基、(C3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基抝_8)烷基、(C3_8)环烷基沁_8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基抝_8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基抝_8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基抝_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、抝_8)烷氧基、抝_8)烷氧基(cv8)烷氧基、被卤素取代的(Cb)烷氧基、(。卜8)烷氧基(。卜8)烷基、(CB)烷硫基、(CB)烧硫基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基亚磺酰基、(CV8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(Ci_8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烧基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基、(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺酰基、(Ci_8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的沁_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、(Ci_8)烧基羰基氧基、甲酰基沁_8)烷基、(CV8)烷基羰基沁_8)烷基、甲酰基沁_8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷基和(Cb)烷氧基羰基(CB)烷氧基；R2表示芳基或(C3-C8)环烷基或具有3-8个环原子的杂环基或具有3-8个环原子的杂芳基或(C1-C8)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基、杂环基是未被取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选的取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C")烷基、被卤素取代的(C1^8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(C1^8)烷基、(C3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基(U烷基、(C3_8)环烷基(C1J烷氧基、(C3_8)环烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基((V8)烷基、芳氧基、芳氧基(Ci_8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷氧基、被卤素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、((V8)烷硫基、(Ci_8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、(C1^8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(CV8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的((V8)烷基的二((V8)烷基氨基(C")烷氧基、甲酰基、((V8)烷基羰基、甲酸基、(C1^8)烷基羰基氧基、甲酰基(Cu)烷基、(Ci_8)烷基羰基(Ci_8)烷基、甲酰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(C")烷氧基、((V8)烷氧基羰基、((V8)烷氧基羰基氧基、(C")烷氧基羰基(C")烷基、(CV8)烷氧基羰基(Cu)烷氧基、-OCH2O-、-C(=0)OCH2-、-CH2OC(=0)-和-CH=CHCH=CH-,四个最后提及的任选的取代基在各情况下连接于所述部分的两个相邻的环碳原子上，并且其中所述的((V8)烷基是未被取代的或单取代、二取代、三取代或四取代的，在所述((V8)烷基部分上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、氨基、(C")烷氧基、((V8)烷氧基((V8)烷氧基、(C』烷硫基、(CV8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基磺酰基、((V8)烷基羰基氧基、((V8)烷氧基羰基和(U烷氧基羰基氧基、(c3_8)环烷基、(c3_8)环烷基(CV8)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基(C1^8)烷基、(c3_8)环烷基(U烷氧基、(c3_8)环烷氧基(C")烷氧基、芳基、芳基((V8)烷基、芳氧基、芳氧基((V8)烷基、芳基((V8)烷氧基、芳氧基(C。烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1^8)烷氧基、(CV8)烷氧基(C。烷氧基、被卤素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、(CV8)烷硫基、(C1^8)烷硫基(C1^8)烷基、(C1^8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基亚磺酰基(C")烷基、(C1^8)烷基磺酰基、(C1^8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基(C1J烷基、((V8)烷基氨基(C")烷基、在二(C")烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(CV8)烷基部分的二((V8)烷基氨基((V8)烷基、氨基(C。烷氧基、(C1J烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(Ch)烷基的二(CB)烷基氨基(CV8)烷氧基、甲酰基、(CV8)烷基羰基、甲酸基、(Cb)烷基羰基氧基、甲酰基(CB)烷基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷基、甲酰基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基(Cb)烷基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷氧基；R4优选地表示氢、卤素、氰基、硝基、(CV8)烷基、被卤素取代的(CV8)烷基、(c3_8)环烷基、(c3_8)环烷基(C1^8)烷基、(C3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基(C1^8)烷基、(c3_8)环烷基(CV8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基(Ci_8)烷氧基、芳基、芳基(Ci_8)烷基、芳氧基、芳氧基(Ci_8)烷基、芳基(Ci_8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(CV8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CV8)烷氧基、被卤素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(C1^8)烷基、(C1^8)烷硫基、(C1^8)烷硫基((V8)烷基、(C1^8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基亚磺酰基(C1^8)烷基、(CV8)烷基磺酰基、(C1J烷基磺酰基(C")烷基、氨基、((V8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(C")烷基部分的二(C")烷基氨基、氨基(C")烷基、(C")烷基氨基(C")烷基、在二(CV8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ch)烷基部分的二(CB)烷基氨基(CV8)烷基、氨基、(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(Ch8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷氧基、氨基磺酰基、(Ci_8)烷基氨基磺酰基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基磺酰基、甲酰基、(Ci_8)烷基羰基、甲酸基、((V8)烷基羰基氧基、甲酰基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基羰基(CV8)烷基、甲酰基(CV8)烷氧基、(C1^8)烷基羰基(Cb)烷氧基、(C1^8)烷氧基羰基、(C1^8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基(Cb)烷基和(CB)烷氧基羰基(CV8)烷氧基；R5表示芳基或(C3-C8)环烷基或具有3-8个环原子的杂环基或具有3-8个环原子的杂芳基或(C1-C8)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)环烷基、杂芳基、杂环基是未被取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选的取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(Ci_8)烷基、被卤素取代的(C1^8)烷基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(C1^8)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基(Ci_8)烷基、(C3_8)环烷基(Cb)烷氧基、(C3_8)环烷氧基(CV8)烷氧基、芳基、芳基((V8)烷基、芳氧基、芳氧基(Ci_8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷氧基、被卤素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、((V8)烷硫基、(Ci_8)烷硫基(CV8)烷基、(Ci_8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、(C1^8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、氨基、(CV8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(CV8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的((V8)烷基的二(Ci_8)烷基氨基(CV8)烷氧基、甲酰基、(C1-S)烷基羰基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基、甲酰基(Ch8)烷基、(Ci_8)烷基羰基(Ci_8)烷基、甲酰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(Ci_8)烷氧基羰基(Ci_8)烷基、(CV8)烷氧基羰基(C1-S)烷氧基、-OCH2O-、-C(=0)OCH2-、-CH2OC(=0)-和-CH=CHCH=CH-,四个最后提及的任选的取代基在各情况下连接于所述部分的两个相邻的环碳原子上，并且其中所述的(CV8)烷基是未被取代的或单取代、二取代、三取代或四取代的，在所述((V8)烷基部分上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、(CV8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(Cb)烷氧基、(C1^8)烷硫基、(C1^8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基磺酰基、(C1^8)烷基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基和(CV8)烷氧基羰基氧基；R6表示氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；R7表示氢、芳基或(C3-C8)环烷基或(C1-C8)烷基；其中所述芳基、(C3-C8)环烷基是未被取代的、单取代的、二取代的或四取代的，任选的取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(CV8)烷基、被卤素取代的((V8)烷基、(c3_8)环烷基、(c3_8)环烷基(C1^8)烷基、(c3_8)环烷氧基、(c3_8)环烷氧基(CV8)烷基、(c3_8)环烷基(CV8)烷氧基、(C3_8)环烷氧基(Cb)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(Ci_8)烷基、芳基(Ci_8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基、(Ci_8)烷氧基(Cb)烷氧基、被卤素取代的(CV8)烷氧基、(CV8)烷氧基(CB)烷基、(CH)烷硫基、(CV8)烷硫基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基亚磺酰基、(CV8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基磺酰基、(CV8)烷基磺酰基(Cb)烷基、氨基、(C1^8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(CB)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(Ci_8)烷基氨基(Ci_8)烷基、氨基(Ch)烷氧基、(CH)烷基氨基(CB)烷氧基、具有两个相同的或不同的(CB)烷基的二(CV8)烷基氨基(CV8)烷氧基、甲酰基、(Cb)烷基羰基、甲酸基、(CV8)烷基羰基氧基、甲酰基(C1^8)烷基、(CV8)烷基羰基(CV8)烷基、甲酰基(CV8)烷氧基、(C1^8)烷基羰基(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基羰基、(C1^8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基(Cb)烷基、(C1^8)烷氧基羰基(C1-S)烷氧基、-OCH2O-,-c(=0)OCH2-,-CH2OC(=0)-禾口-CH=CHCH=CH-,四个最后提及的任选的取代基在各情况下连接于所述部分的两个相邻的环碳原子上，并且其中所述的(CV8)烷基是未被取代的或单取代、二取代、三取代或四取代的，在所述((V8)烷基部分上的任选的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、硝基、氨基、(Ci_8)烷氧基、((V8)烷氧基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷硫基、(CV8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基磺酰基、(CV8)烷基羰基氧基、(CV8)烷氧基羰基和(Ch)烷氧基羰基氧基、(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基(CV8)烷基、(c3_8)环烷氧基、(C3_8)环烷氧基(C1^8)烷基、(C3_8)环烷基(CV8)烷氧基、(c3_8)环烷氧基(Ci_8)烷氧基、芳基、芳基(CV8)烷基、芳氧基、芳氧基(CV8)烷基、芳基(CV8)烷氧基、芳氧基(Ci_8)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、羟基、(C1^8)烷氧基、(CV8)烷氧基(Ci_8)烷氧基、被卤素取代的(C1^8)烷氧基、(C1^8)烷氧基(CV8)烷基、(CV8)烷硫基、(C1^8)烷硫基(C1^8)烷基、(C1^8)烷基亚磺酰基、(C1^8)烷基亚磺酰基(Ci_8)烷基、(C1^8)烷基磺酰基、(C1^8)烷基磺酰基(Ci_8)烷基、(Ci_8)烷基氨基、具有两个相同的或不同的(Ci_8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基、氨基(Ci_8)烷基、(CV8)烷基氨基(Ci_8)烷基、在二(Ci_8)烷基氨基部分中具有两个相同的或不同的(Ch8)烷基部分的二(CV8)烷基氨基(CV8)烷基、氨基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷基氨基(CV8)烷氧基、具有两个相同的或不同的(Ch)烷基的二(CB)烷基氨基(CV8)烷氧基、甲酰基、(CV8)烷基羰基、甲酸基、(Cb)烷基羰基氧基、甲酰基(CB)烷基、(CV8)烷基羰基(Ci_8)烷基、甲酰基(CV8)烷氧基、(Ci_8)烷基羰基(Ci_8)烷氧基、(CV8)烷氧基羰基、(CV8)烷氧基羰基氧基、(C1^8)烷氧基羰基(Cb)烷基、(CV8)烷氧基羰基(CV8)烷氧基。3.用于制备游离碱形式或酸加成盐形式的如权利要求1或2中所定义的式I化合物的方法，其包括以下步骤A(为得到其中X表示-N(H)-C(O)-N(H)-的式⑴化合物)将式(VD化合物与式(VII-A)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A表示氨基且其余的取代基如对式(I)所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R5如在式(I)中所定义；或B(为得到其中X表示-C(O)-N(H)-的式⑴化合物)将式(VI)化合物与式(VII-B)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A表示氨基且其余的取代基如对式(I)所定义，R5C(O)-LG(VII-B)其中R5如在式(I)中所定义且LG表示离去基团，如卤素；或C(为得到其中X表示-N(H)-C(O)-的式⑴化合物)将式(VI)化合物与式(VII-C)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A表示羧基和且其余的取代基如对式(I)所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R5如在式(I)中所定义；在各情况下任选地存在碱，如氢化物；任选地存在一种或多种稀释剂；任选地随后对得到的式(I)化合物进行还原、氧化或官能团化反应，如果存在保护基团时，任选地随后将其裂解，任选地随后回收所得到的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物。4.作为药物的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式(I)化合物。5.用作药物的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式(I)化合物。6.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式(I)化合物作为药物中的活性成分的应用。7.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式(I)化合物在制备用于治疗、预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、疾病或障碍或延缓其进程的药物中的应用。8.用于治疗、预防可被NPYY2受体调节或是由NPYY2受体介导的病症、疾病或障碍或延缓其进程的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式(I)化合物。9.药物组合物，其包含作为活性成分的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式I化合物，以及药用载体或稀释剂。10.用于同时或依次施用的组合产品，其包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1或2中所定义的式I化合物，以及第二种药物物质。全文摘要本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中取代基如说明书中所定义；其制备，其作为药物的应用，以及包含其的药物。文档编号A61K31/4178GK101827826SQ200880112038公开日2010年9月8日申请日期2008年10月15日优先权日2007年10月16日发明者D·奥兰,J·诺祖拉克申请人:诺瓦提斯公司