专利名称：：三取代的1,2,4-三唑化合物的制作方法三取代的1，2，4-三唑化合物本发明涉及取代的1-烷基-3-苯胺-5-芳基三唑衍生物及其可药用的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的应用。本发明涉及a7烟碱性乙酰胆碱受体的选择性有效正别构调节剂，它们能增加烟碱性受体激动剂的效力。背景先有技术EP1044970描叙了作为神经肽Y受体配体的3_烷基氨基_1，2，4_三唑化合物。MakaraG.M.等的文章(OrganicLetters(2002),4(10)；1751-1754)描述了3_烧基氨基-1，2，4-三唑化合物的合成，并举例说明了N-(4-甲氧基苯基)-l-甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺的不成功的合成，没有提到这种化合物的潜在的治疗用途，特别是其作为a7烟碱性乙酰胆碱受体的正别构调节剂的应用。ChenChen等在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters11(2001)3165—3168中描述了1-烷基-3-氨基-5-芳基-1H-[1，2，4]三唑化合物，特别是N-(2-甲氧基苯基)-1_甲基-5_(2，4-二氯苯基)-lH-l，2，4-三唑-3-胺的合成，及其作为促肾上腺皮质素释放因子-l(CRFl)拮抗剂的应用。本发明的背景胆碱能受体通常与内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)结合，从而触发离子通道的开启。哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可以分别根据毒蝇碱和烟碱的激动剂活性，分成毒蝇碱性(mAChR)和烟碱性(nAChR)亚型。烟碱性乙酰胆碱受体是含有5个亚单元的配体门控离子通道。nAChR亚单元基因家族的成员根据其氨基酸序列分成两组，一组含有所谓的3亚单元，第二组含有a亚单元。三类a亚单元(a7、a8*a9)在单独表达时显示出形成功能性受体，因此被推测形成同源寡聚的五聚受体。已发展了一种nAChR的别构过渡态模型，其中涉及至少一个静息态、一个活化态和一个通道关闭的“脱敏”态，后者是受体藉以变得对激动剂不敏感的过程。不同的nAChR配体能稳定它们优选结合的受体的构象态。例如，激动剂ACh和(-)_烟碱分别稳定活化态和脱敏态。烟碱性受体的活性的变化与多种疾病有关。其中的一些，例如重症肌无力和常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫(ADNFLE)与由于受体数目减少或脱敏增多造成的烟碱性传递活性减弱有关。烟碱性受体的减少还被推测会引起在诸如阿尔茨海默病和神经分裂症等疾病中看到的认知缺陷。烟草中的尼古丁也是通过烟碱性受体发挥作用，而且因为尼古丁的作用是将受体稳定在脱敏态，所以烟碱性受体的活性增高会降低吸烟的欲望。已建议将与nAChR结合的化合物用于治疗一系列与胆碱能功能减退有关的疾病，例如学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷或记忆衰退。预期a7烟碱性受体活性的调节对多种疾病有益，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆、注意力缺陷多功障碍，焦虑、神经分裂症、躁狂症、躁狂-抑郁症、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合症、脑创伤或其中发生胆碱能突触损失的其它神经性、退化性或精神性障碍，包括时差调节、尼古丁瘾、疼痛。但是，使用作用部位与ACh相同的烟碱性受体激动剂进行治疗是有问题的，因为ACh不仅仅激活受体活性，而且还通过包括脱敏和非竞争性阻断在内的过程阻断受体活性。另外，长时间的活化似乎会造成持久的失活。因此，预期ACh的激动剂既能提高也能降低其活性。一般地说，在烟碱性受体上，特别是在a7烟碱性受体上，脱敏化限制了施加的激动剂的作用时间。发明的描述我们出乎意料地发现，某些新化合物能增加激动剂在烟碱性乙酰胆碱受体上的效力。具有这类作用的化合物称作“正别构调节剂”，很可能对于治疗与烟碱性传递减少有关的病症有用。在一项治疗安排中，这些化合物能恢复正常的神经元通讯，而不影响活化的时间分布。此外，正别构调节剂预期不会像重复或长期施用激动剂后可能发生的造成受体的长期失活。本发明的正nAChR调节剂可用于治疗或预防精神障碍、智力受损障碍或疾病，或a7烟碱性受体的调节对其有利的炎性疾病或症状。本发明涉及取代的1-烷基-3-苯胺-5-芳基三唑衍生物，它们具有正别构调节剂性质，增加激动剂在a7烟碱性受体上的效力。本发明还涉及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。本发明还涉及式(I)化合物用于治疗或预防精神障碍，智力损伤障碍或疾病，a7烟碱性受体的调节在其中有益的炎性疾病或症状。本发明还涉及这些衍生物制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神障碍，智力损伤障碍或疾病，a7烟碱性受体的调节在其中有益的那些炎性疾病或症状。本发明化合物在结构上与先有技术化合物不同，在药理上也由于其作为a7烟碱性乙酰胆碱受体的正别构调节剂的活性而不同。在手性碳原子处的绝对构型对于a7烟碱性乙酰胆碱受体的电生理响应有微妙的影响。本发明涉及式⑴化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水化物或溶剂化物，其中R1是甲基，乙氨基或甲氧基乙氨基；R2是氢或甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是Ch烷基。在第一项实施方案中，本发明涉及式(I-a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水化物或溶剂化物，其中R1是甲基，乙氨基或甲氧基乙氨基；R2是氢或甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是Ch烷基。在第二项实施方案中，本发明涉及式(I-a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水化物或溶剂化物，其中R1是甲基，乙氨基或甲氧基乙氨基；R2是氢或甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟或甲氧基；R6是Cp3烷基。在第三项实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水合物或溶剂化物，其中R1是2-甲基，2-乙氨基或2-甲氧基乙氨基；R2是氢或6-甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是Cp3烷基。在第四项实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水化物或溶剂化物，其中R1是2-甲基，2-乙氨基或2-甲氧基乙氨基；R2是氢或6-甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是甲基。在第五项实施方案中，本发明涉及具有R型绝对构型的式(I)化合物。在第六项实施方案中，本发明涉及具有S型绝对构型的式(I)化合物。在第七项实施方案中，本发明涉及在苯基环的邻位具有R3取代基的式(I)化合物。在第八项实施方案中，本发明涉及前述任一实施方案的化合物，其中R5是氢、氟或甲氧基。在第九项实施方案中，式(I)化合物选自(S)-l-[3_(3，4-二氟苯氨基)-5_(2，6_二甲基吡啶_4_基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(R)-I-[3-(3-氯苯氨基)-5_(2-乙氨基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-I-[5-(2，6-二甲基吡啶_4_基)_3_(3-甲氧基_5_三氟甲基苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-I-[3-(3-氟-5-甲氧基苯氨基)_5_(2_甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐，(S)-I-[3-(3-氟-5-甲氧基苯氨基)-5-(2_甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-l-[5_(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3_氟-5-甲氧基苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐，(S)-l-[5_(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3_氟-5-甲氧基苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-1-[3-(4-氟-3-甲基苯氨基)-5-(2-甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑基]丁-2-醇，包括其任何立体化学异构形式，以及它们的可药用的加成盐和溶剂化物。在第十项实施方案中，式(I)化合物选自(S)-I-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2，3，4-三氟苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-l-[5_(2，6-二甲基吡啶_4_基)_3_(2，3，4_三氟苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-l-[5_(2，6-二甲基吡啶_4_基)_3_(2，3，4_三氟苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐，(5)-1-[3-(3-氯-2-氟苯氨基)-5_(2，6-二甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(5)-1-[3-(3-氯-2-氟苯氨基)-5_(2，6-二甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐，包括其任何立体化学异构形式，以及可药用的加成盐和溶剂化物。在进一步的实施方案中，本发明优选涉及(S)-l-[3_(3，4-二氟苯氨基)-5_(2，6-二甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，或(R)-I-[3-(3-氯苯氨基)-5-(2_乙氨基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇。式(I)化合物及其加成盐，水合物和溶剂化物，含有一个或多个手性中心，以立体化学异构形式存在。上文和下文中使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物及其加成盐可能具有的所有可能的立体异构形式。除非另外说明或指出，化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物含有式(I)的基本分子结构及各个异构形式的所有非对映体和对映体，以及它们的盐和溶剂化物，基本上不含，即，含有少于10%，优选少于5%，特别是少于2%，最好是少于的其它异构体。式(I)化合物的立体化学异构形式显然要被包括在本发明的范围之内。为用于治疗，式(I)化合物的盐是其中的反离子是药学上可接受的那些盐。然而，非药用的酸和碱的盐也可以用于例如可药用化合物的制备或纯化。所有的盐，不管是可药用或不可药用的，均被包括在本发明的范围之内。前文和后文中所说的可药用的酸和碱加成盐意味着包括式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的无毒性酸和碱加成盐形式。可药用的酸加成盐可以方便地通过用合适的酸处理碱形式得到。合适的酸包括，例如，无机酸如氢卤酸，例如，盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即，乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即，丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等。反过来，所述的盐形式可以用合适的碱处理，转化成游离碱形式。术语“溶剂化物”指式(I)化合物及其盐可以形成的水合物和醇化物。一些式(I)化合物也可以以其互变异构形式存在。这些形式虽然未在以上化学式中明确指出，但也被包括在本发明的范围之内。化合物的制备本发明化合物一般可利用一系列步骤制备，这些步骤均是本领域技术人员已知的。具体地说，本专利申请中的化合物可按照以下一种或多种制备方法制备。在以下方案中，除非另外指出，所有的变量均按照式(I)中的定义使用。L’代表一个下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>"yyr5少人4其中R3、R4和R5与前文定义的相同。本发明化合物可以用有机化学领域专业人员通常使用的几种标准合成方法中的任何一种制备。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(VIII)式(VIII)的关键中间体通常可以按照方案1，通过利用合适的胼(VI)在本领域已知的条件下将通式(V)的N-酰基甲基异硫脲衍生物转化成式(VIII)的1，2，4_三唑化合物。这一转化通常在质子溶剂中进行，例如在甲醇或高级醇，例如2-甲基-2-丙醇(叔丁醇)中进行，温度需要在室温和150°C之间。在一项具体的实施方案中，该高级醇是叔丁醇，反应温度为70-120°C，最优选100°C。对于其中胼(VI)以盐酸盐形式使用的那些反应，优选加入化学计量数量的碱。所述的碱可以是无机碱，例如乙酸钾或碳酸钾，但更优选的是，该碱是一种叔胺，例如二异丙基乙胺等(方案1)。方案1中的所有变量均定义如前。任选地，式(VIII)中间体中的自由羟基可以用典型的保护基团(PG)保护，由此称作(VIII-I)，例如用乙酰基保护。这类反应可以在乙酸乙酯存在下进行。通常加入催化剂，例如N，N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)。该反应可以在高温下，例如在回流温度下进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在本发明的三取代三唑化合物的合成中，常用的中间体(V)通常按照包含3个合成转化反应的方案(方案2)，从通式(II)的酰基氯出发制备。在第一步中，使酰化剂，例如酰基氯(II)、混合酸酐或对称酸酐、酰基氟等，与一价阳离子(M+)硫氰酸盐(方案2中的MNCS)，例如硫氰酸钾或硫氰酸铵反应，生成相应的酰基异硫氰酸酯。此反应通常用丙酮作为溶剂，在0-70°C，优选在室温下进行。中间体酰基异硫氰酸酯不用分离，而是在同一反应介质中用合适的苯胺(III)处理，得到通式(IV)的N-酰基硫脲。此转化反应通常在0-70°C，优选在室温下进行。在最后一步中，N-酰基硫脲(IV)的S-甲基化形成了通式(V)的N-酰基甲基异硫脲衍生物。这一最后的转化反应需要有碱，优选无机强碱(例如NaH或碳酸钾)存在，在非质子溶剂例如DMF、THF(四氢呋喃)等中于-70°C至室温下进行，优选在0°C进行(方案2)。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>通式VI的胼醇化合物可以用通式(VII)的单取代的环氧乙烷通过在过量的水合胼中加热制备(方案3)。优选反应温度为40-70°C，反应时间2小时。如果有光学纯形式的环氧乙烷衍生物(VII)可供利用，则得到具有相应的立体化学特性和纯度的胼醇(VI)，例如在R6为甲基的情形。在本发明的其它实例中，该环氧乙烷衍生物(VII)是外消旋混合物，因此相应的中间体和最终的产物也以外消旋混合物的形式得到。在这种情形，最终产物可以通过用手性色谱法分离外消旋混合物而得到纯的对映异构体形式。在一项具体的实施方案中，该手性色谱法用超临界CO2作为流动相进行。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>通式(Ic)的2-乙氨基吡啶基三唑可以通过用乙胺在醇类溶剂(例如甲醇或1-丁醇等)中处理相应的氯代吡啶基前体化合物(Villa)得到，反应可任选地有共溶剂(如THF等)存在，并在高温下，优选在140-160°C于微波炉中，或在160-180°C于高压釜中进行(方案4)。该转化反应可以在较温和的条件(较低的温度，例如100-130°C)下，从二氯代吡啶基化合物(VIIId)出发，得到通式(VIIIb)中间体。(VIIIb)中留下的氯原子可以在氢气氛下使用Pd/C作为催化剂在无机碱(例如乙酸钾)或胺碱(例如三乙胺)等存在下催化去除(方案4)。或者是，当取代基Q含有与催化氢化条件不相容的官能度时，可以从通式(VIIIb)的氯代吡啶出发，通过用卡宾体催化剂，例如Pd催化剂[1，3_双[2，6_双(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑烷亚基]氯(η3-2-丙烯基)钯(CAS[478980-01-7])，在强碱(如甲醇钠)存在下于质子溶剂(例如甲醇或2-丙醇等)中处理，得到通式(Ic)的目标化合物。该反应可以在高温下进行，例如在100-120°C于微波炉中进行(方案4)。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>通式(Ie)的单甲基取代的吡啶基三唑可以用过量(3-15当量)的Grignard试剂MeMgBr在催化量的乙酰丙酮化铁(III)存在下于有机溶剂或由不同溶剂组成的溶剂体系(例如THF/NMP混合物)中处理2-氯吡啶基前体(Villa)制备。典型的THF/NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)混合物由75-99%体积的THF和1-25%体积的NMP组成。该转化反应可以在0-50°C的温度，最好是在0-25°C下进行(方案5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>通式(If)的二甲基取代的吡啶基三唑可以用过量(10-15当量)的Grignard试剂MeMgBr在催化量的乙酰丙酮化铁(III)存在下于有机溶剂或由不同溶剂构成的溶剂体系(例如THF/NMP混合物)中处理2，6-二氯吡啶基前体(VIIId)制备。典型的THF/NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)混合物由75-99%体积的THF和1-25%体积的NMP组成。该转化反应可以在0-50°C、最好是0-25°C的温度下进行(方案6)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>或者是，通式(Ie)的单甲基取代的吡啶基三唑和通式(If)的二甲基取代的吡啶基三唑可以由共同的中间体(VIIIg)得到(方案7)。采用上述的条件与甲基Grignard试剂MeMgBr在乙酰丙酮化铁(III)催化下反应，得到最终化合物(If)(方案7)。在用上述的本领域已知的条件对中间体(VIIIg)进行催化的加氢时，形成最终化合物(Ie)。或者是，当取代基Q含有与催化氢化条件不相容的官能度时，可以由通式(VIIIg)的氯吡啶出发，通过用卡宾体催化剂例如Pd催化剂[1，3_双[2，6_双(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑烷亚基]氯(η3-2-丙烯基)钯(CAS[478980-01-7])在强碱(例如甲醇钠)存在下于质子溶剂(例如甲醇或2-丙醇等)中处理，得到通式(Ie)的目标化合物。该反应可以在高温下，例如在微波炉中于100-120°C进行。在中间体(VIIIg)具有被保护的羟基，例如乙酸酯基的情形，通式(If)化合物可以通过与甲基Grignard试剂MeMgBr在乙酰丙酮化铁(III)催化下，在有机溶剂或有机溶剂混合物(例如NMP和THF的混合物)存在下反应得到。为便于去除该保护基团(例如乙酰基)，可以任选地向反应混合物中加入碱，例如NaOH。药理学本发明化合物被发现是α7烟碱性受体的正别构调节剂。α7烟碱性受体(a7nAChR)属于半胱氨酸环离子型配体门控离子通道超家族，该超家族包括5_HT3，GABAa和甘氨酸受体家庭。它被乙酰胆碱及其断裂产物胆碱激活，a7nAChR的主要特点是其在激动剂的持续存在下快速脱敏。它是脑中第二大量的烟碱性受体亚型，是多种神经递质释放的重要调节剂。它断续地分布在与注意和认知过程有关的几个脑结构中，例如海马和额叶前皮质，并与人类的多种精神和神经障碍有关。它还与胆碱能炎性通道有关。它与精神分裂症的关联的遗传学证据可以从精神分裂症标志(感觉门控缺损)和位于15q13-14的a7基因座及a7基因核心启动子区域中的多态性的密切联系看出。病理证据指出，在精神分裂症者脑的海马、额叶和扣带皮质中，在帕金森病和阿尔茨海默病以及自闭症者的室旁核和连结核中，a7免疫反应性和a-Btx结合减小。药理证据，例如精神分裂症者与正常人相比更显著的吸烟习性，已被解释为患者试图自行用药以补偿在a7烟碱能传递方面的不足。动物模型和人在服用尼古丁后感觉门控(前脉冲抑制PPI)缺损的短暂正常化和精神分裂症者在前脑胆碱能活性低(例如，第二阶段睡眠)时正常感觉门控的暂时恢复，已被解释为a7烟碱性受体的瞬时活化和随后脱敏化的结果。因此有足够的理由设想，将a7nAChR活化会对许多CNS(精神病的和神经病的)障碍产生有益的治疗效果。正如已经提到的，在天然递质己酰胆碱及外源性配体如烟碱的持续存在下，a7nAChR会快速脱敏化。在脱敏状态，受体保持与配体的结合，但功能性失活。对于天然递质例如乙酰胆碱和胆碱，这不是很大的问题，因为它们是很有效的破坏(乙酰胆碱酯酶)和清除(胆碱转运蛋白)机制的底物。这些递质破坏/清除机制很可能将可活化的和脱敏化的a7nAChR的平衡保持在生理学上有效的范围。然而，合成的激动剂不是自然破坏和清除机制的底物，它们被认为对于过度刺激和将a7nAChR群体平衡推向持久的脱敏态负有潜在的责任，这对于a7nAChR表达或功能的缺损在其中起一定作用的疾病是不受欢迎的。激动剂在本质上必定以ACh结合口袋为目标，该结合袋是高度保守的，它穿过不同的烟碱性受体亚型，导致有可能由于其它烟碱性受体亚型的非特异性活化而发生逆转反应。因此，为避免这些潜在的麻烦，对a7激动的另一治疗策略是用正别构调节剂(PAM)增强受体对天然激动剂的响应。PAM定义为一种结合在与激动剂结合位点不同的位点上的试剂，因它不会具有激动剂或脱敏化性质，但它增强a7nAChR对天然递质的响应。这一策略的价值在于，对于指定数量的递质，a7nAChR响应的大小在PAM存在下会比在其不存在时的传递水平增力口。因此，对于其中存在a7nAChR蛋白缺损的疾病，PAM诱发的α7烟碱能传递增加会有益处。因为PAM依赖于天然递质的存在，所以过度刺激的可能性受到对天然递质的破坏/清除机制的限制。本发明化合物根据用全细胞电压钳记录法测定的定性的动力学性质被分成1-4类。这种分类是以上述的α7ΡΑΜ化合物对施加激动剂引起的信号的影响为基础。具体地说，所述激动剂是浓度为ImM的胆碱。在一项优选的实验安排中，该α7ΡΑΜ化合物和胆碱如后文所述地同时施加于细胞。脱敏化定义为在全细胞电压钳电生理测定中施加激动剂期间受体在活化时的封闭现象，表现为在被激动剂初始活化后外向电流的减小。1-4型PAM的定义如下所述类型1化合物增强由ImM胆碱引起的电流的效应大小，但极少改变受体的动力学。特别是，由激动剂引起的脱敏化的速率和程度不受影响。因此，经化合物调节的对ImM胆碱的响应接近于在α7ΡΑΜ化合物不存在时对ImM胆碱响应的线性比例放大。类型2化合物增强由ImM胆碱引起的电流的效应大小，同时减小脱敏化的速率和/或程度。类型3化合物增强由ImM胆碱引起的电流的效应大小。当在最高达10μM的较高浓度下试验时，它们完全抑制脱敏化，特别是在ImM胆碱施加250毫秒的情形。类型4化合物允许受体最初脱敏化，随后在施用激动剂期间受体重新开启。在α7ΡΑΜ化合物的低效浓度下，激动剂引起的活化(随后即脱敏化)仍能作为初始的内向电流最大值与化合物引起的重新开启相分离。在α7ΡΑΜ化合物的高效浓度下，重新开启发生得比脱敏化造成的封闭要快，因此初始电流最大值消失。因此，本发明的一个目标是提供治疗方法，包括施用正别构调节剂作为唯一的活性物质，从而调节外源性烟碱性受体激动剂(例如乙酰胆碱或胆碱)的活性，或是联合施用正别构调节剂和烟碱性受体激动剂。在本发明这方面的一种特定形式中，治疗方法包括用本文所述的α7烟碱性受体的正别构调节剂和α7烟碱性受体激动剂或部分激动剂治疗。具有α7烟碱性受体激动剂活性的合适化合物的实例包括但不限于-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷_4_羧酸，4_溴苯基酯，一盐酸盐(SSR180711A)；-(_)-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷_3，5’-噁唑烷]-2’-酮；-3-[(2，4-二甲氧基)亚苄基]新烟碱二盐酸盐(GTS-21)；-[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基]_4_氯苯甲酰胺盐酸盐](PNU-282927)。本发明的正nAChR调节剂可用于治疗或预防精神障碍，智力损伤障碍或疾病，或是α7烟碱性受体活性的调节会有助益的病症。本发明方法的一个特定方面是治疗学习缺陷、认真缺陷、注意力缺陷或记忆衰退的方法，调节α7烟碱性受体活性预期会对许多疾病有益，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆、注意缺陷多动障碍、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁狂-抑郁症、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合症、脑创伤或者其中发生胆碱能突触损失的其它神经性、退化性或精神性障碍，包括时差调节、尼古丁瘾、疼痛。本发明化合物还可以作为抗炎药物用于治疗，因为烟碱性乙酰胆碱受体α7亚单元对于抑制经由胆碱能炎性通道的细胞因子合成是必不可少的。可以用这些化合物治疗的适应症的实例是内毒素血症，内毒素性休克，脓毒症，类风湿性关节炎，哮喘，多发性硬化症，炎性肠病，炎性胆系疾病，克罗恩病，胰腺炎，心力衰竭和同种异体移植排斥。鉴于上述的药理性质，式(I)化合物或其任何亚族，可药用的加成盐和立体化学异构形式，可以作为药物使用。鉴于上述的药理性质，式(I)化合物或其任何亚族，其可药用的加成盐和立体化学异构形式，可以用于治疗或预防精神障碍，智力损伤障碍或疾病，或是α7烟碱性受体的调节会有助益的炎性疾病或症状。鉴于上述的药理性质，本发明化合物可以用来制造药物，用于治疗或预防精神障碍、智力损伤障碍或疾病，α7烟碱性受体的调节会有助益的炎性病症或症状。鉴于式(I)化合物的用途，本发明提供了一种方法，用于治疗或者预防温血动物(包括人)感染α7烟碱性受体的调节会有助益的疾病，例如精神分裂症，躁狂症，躁狂_抑郁症，焦虑，阿尔茨海默病，学习缺陷，认知缺陷，注意力缺陷，记忆衰退，路易体痴呆，注意缺陷多动障碍，帕金森病，亨廷顿病，图雷特综合症，脑创伤，时差调节，尼古丁瘾和疼痛。该方法包括对温血动物(包括人)施用，即，全身施用或局部施用，优选口服施用，有效量的式(I)化合物，包括其所有立体化学异构形式，可药用的加成盐，溶剂化物或水合物。本领域技术人员会认识到，本发明的PAM的治疗有效量是足以调节α7烟碱性受体的活性的数量，此数量主要随疾病的种类、化合物在治疗剂中的浓度及患者的状况而变。一般来说，要作为治疗剂用于治疗α7烟碱性受体的调节会有助益的疾病(例如精神分裂症，躁狂症，躁狂-抑郁症，焦虑，阿尔茨海默病，学习缺陷，认知缺陷，注意力缺陷，记忆衰退，路易体痴呆，注意缺陷多动障碍，帕金森病，亨廷顿病，图雷特综合症，脑创伤，时差调节，尼古丁瘾和疼痛)施用的PAM的数量，应由责任医师视具体情况决定。一般来说，合适的剂量是使治疗部位的PAM浓度达到0.5ηΜ至200μΜ，更常见的是5ηΜ至50μM的剂量。为达到这样的治疗浓度，需要治疗的患者可能要服用每kg体重0.005-10mg，特别是0.1-0.50mg。为达到疗效所需要的本发明化合物(也称作有效成分)的数量当然要随各个病例而异，与特定的化合物、给药途径、服药者的年龄和状况以及所治疗的具体障碍或疾病有关。治疗方法还包括按照每天服用1-4次的方案服用活性成分。在这些治疗方法中，本发明化合物优选在施用前进行配制。如下所述，合适的药物制剂是利用已知步骤用熟知和容易得到的成分制备的。本发明还提供组合物，用于预防或治疗调节α7烟碱性受体会有助益的疾病，例如精神分裂症，躁狂症，躁狂_抑郁症，焦虑，阿尔茨海默病，学习缺陷，认知缺陷，注意力缺陷，记忆衰退，路易体痴呆，注意缺陷多动障碍，帕金森病，亨廷顿病，图雷特综合症，脑创伤，时差调节，尼古丁瘾和疼痛。该组合物含有治疗有效量的式(I)化合物和可药用的载体或稀释剂。活性成分可以单独使用，但优选以药物组合物的形式提供。因此，本发明还提供其中含有本发明化合物以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。所述载体或稀释剂在与组合物中其它组分相容这一点上必须是“可接受的”，而且对服用者无害。本发明的药物组合物可以用药学领域熟知的任何方法制备，例如采用在Germaro等，Remington'sPharmaceuticalSciences(第18版，MackPublishingCompany,1990,8；PharmaceuticalPreparationsandtheirManufacture)^Bf^iWTj将作为活性成分的碱形式或加成盐形式的治疗有效量的特定化合物与可药用的载体结合成紧密的混合物，该载体可以是各式各样的形式，这取决于希望施用的制剂的形式。这些药物组合物最好是单元剂型，优选适合于全身性给药，例如经口、透皮或非肠道给药；或局部给药，例如吸入、鼻喷雾、滴眼或者经由乳膏剂、凝胶剂、香波等给药。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情形，使用水、二醇、油、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情形，使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易服用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单元形式，这时显然使用固体药物载体。对于非肠道用药的组合物，载体通常包括无菌水，至少是大部分，但是也可以包含其它成分例如促进溶解。例如，可以配制注射溶液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。注射用的混悬剂也可以配制，在这种情形可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在适合透皮给药的组合物中，载体可任选地含有渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与少量任何性质的合适添加剂组合，该添加剂应对皮肤没有任何明显的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施药和/或有助于配制所要的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如，透皮贴齐U、点施剂或油膏剂。将上述的药物组合物配制成剂量单元形式特别有利，因为容易用药且剂量均一。在本说明书和权利要求中使用时，剂量单元形式是指适合作为单位剂量的物理上分离的单元，每个单元中含有按计算能产生所要求的疗效的预定数量的活性成分和与其结合的所需的药物载体。这种剂量单元形式的实例是片剂(包括划痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、注射溶液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等，以及分离的多重制剂。本发明化合物可用于全身给药，例如口服、透皮或非肠道给药；或用于局部给药，例如经由吸入、鼻喷雾、滴眼剂或者乳膏剂、香波等给药。本发明化合物优选口服给药。给药的准确剂量和频率取决于所用的特定的式(I)化合物，所治疗的具体病症，所治病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、异常程度和一般的身体状况，以及该个体可能正在服用的其它药物，这是本领域技术人员都知道的。另外，所述的有效日剂量显然可以降低或增加，这取决于受治疗者的反应和/或开具本发明化合物处方的医生的评价。式(I)化合物还可以与其它常用的α7烟碱性受体激动剂联合使用，例如1，4_二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯-盐酸盐(SSR180711A)；(-)-螺[1_氮杂双环[2.2.2]辛烷_3，5’-噁唑烷]-2’-酮；3-[(2，4_二甲氧基)亚苄基]新烟碱二盐酸盐(GTS-21)；或[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛_3_基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987)。因此，本发明还涉及式(I)化合物与α7烟碱性受体激动剂的组合物，该组合物可以作为药物使用。本发明还涉及一种产品，其中含有(a)式(I)化合物，和(b)—种α7烟碱性受体激动剂，该产品作为一种联合制剂，同时、分别或顺序地用于治疗α7烟碱性受体的调节会有助益的疾病。不同的药物可以与可药用的载体结合在单一的制剂中。实验部分it^在以下实施例中示例说明制备本发明化合物的几种方法。除非另外说明，所有的起始物均得自商业来源，使用前未作进一步纯化。在后文和前文中，“THF”指四氢呋喃；“EtOAc”指乙酸乙酯；“DIPE”指二异丙基醚；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“NMP”指1_甲基_2_吡咯烷酮；“q.S”代表足量“I.D”指内径；“t-BuOH”指2-甲基-2-丙醇。微波协助的反应在单模反应器中进行initiatorSixtyExp微波反应器(BiotageAB)，或在多模反应器中进行MicroSYNTHLabstation(Milestone,Inc.)。分析数据列在部分C。A.中间体的制备说明11-(2_氯-6-甲基吡啶-4-羰基)-3-(3，4-二氟苯基)硫脲(Dl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>向2-氯-6-甲基-4-吡啶羰基氯(22.04g,116mmol)和丙酮(400ml)的混合物中加入硫氰酸铵盐(10.6g)。将反应混合物搅拌30分钟，然后经加液漏斗慢慢加入3，4-二氟苯胺(14.98g，116mmol)。将形成的溶液搅拌2小时，用水(IOOml)停止反应，然后用CH2Cl2萃取(3X100ml)。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。产量38.1g中间体Dl0说明21-(2_氯-6-甲基吡啶-4-羰基)-3-(3，4-二氟苯基)-2-甲基异硫脲(D2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>将中间体Dl(38g，111.4mmol)在THF(400ml)中的混合物冷却至0°C，小心地加入NaH(60%纯度)。将反应混合物搅拌15分钟，接着加CH3I(14.2g，IOOmmol)。然后将该混合物温热至室温并搅拌2小时。加水以停止反应，用CH2Cl2(3XIOOml)萃取该混合物。合并的有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，将溶剂减压蒸发。残留物用硅胶柱色谱法纯化(梯度庚烷/EtOAc，从80/20至50/50)。产量22.2g中间体D2。说明3(S)-1-胼基丁-2-醇(D3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>将(2-S)2-乙基环氧乙烷(15g;208_ο1)溶于胼(64%,42g,832mmol)在50°C搅拌反应混合物2小时，然后在50°C的水浴中在通风橱内蒸发。加入二甲苯2次以便从粗反应混合物中共蒸发出多余的胼。产量18.9g中间体D3(白色固体，S-对映体)。说明4(S)-I-[5-(2-氯-6-甲基吡啶_4_基)_3_(3，4_二氟苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(D4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>将中间体D2(lg，2.81mmol)溶于叔丁醇(40ml)，然后加入中间体D3(0.44g，4.22mmol)。搅拌该反应混合物，回流4小时，然后蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(梯度=CH2Cl210%CH30H/CH2C12，从1000至0100)。产量1·Ig中间体D4(S-对映体)。说明51-(2-氯-6-甲基吡啶-4-羰基)-3-(3-甲氧基_5_三氟甲基苯基)硫脲(D5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>向2-氯-6-甲基-4-吡啶羰基氯(14.912g,0.078472mol)在丙酮(2升)中的溶液加入硫氰酸钠(6.998g，0.08632mol)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时(棕色沉淀形成)。随后，逐滴加入3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(15g，0.078472mol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时(棕色沉淀)。将该混合物溶于CH2Cl2(1.5升)，然后用2X250ml水和盐水洗。将分离出的有机层蒸发，残留物用DIPE/庚烷湿磨过夜。将产物过滤，真空干燥。产量21.32g中间体D5(67%)。说明61-(2-氯-6-甲基吡啶-4-羰基)-3-(3-甲氧基_5_三氟甲基苯基)-2-甲基异硫脲(D6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在N2气氛下将NaH(1.267g，0.05279mol)分批力卩到中间体D5(21.32g，0.05279mol)在THF(480ml)中的冰冷却的溶液中，并将形成的反应混合物在0°C搅拌15分钟。随后，逐滴加入CH3I(7.493g，0.05279mol)在THF(40ml)中的溶液，将该混合物在室温下搅拌2小时。然后用水使反应停止，用CH2Cl2(3X500ml)萃取。分离出的有机层合并后用盐水洗，干燥(MgSO4),过滤，减压蒸发溶剂。粗产物用DIPE/庚烷湿磨。滤出灰白色固体，干燥，得到16.203g中间体D6(73.5%)。向滤液中加入庚烷和水，将该混合物在室温下搅拌过夜。滤出灰白色沉淀，干燥，得到另一份(1.957g)中间体D6(9%)。说明7(S)-I-[5-(2-氯-6-甲基吡啶_4_基)_3_(3-甲氧基_5_三氟甲基苯氨基)-[1，2,4]三唑-1-基]丁-2-醇(D7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>将中间体D6(8.356g，0.020mol)和中间体D3(2.083g，0.020mol)在乙醇(200ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。随后蒸发溶剂，得到黄色油状的中间体D7(S-对映体)，直接用于下一步骤。说明8乙酸(S)-I-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-(3_甲氧基_5_三氟甲基苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基甲基]丙酯(D8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>向中间体D7(9.117g，0.020mol)在乙酸乙酯(378ml)中的溶液加入N，N-二甲基-4-吡啶胺(0.1222g，0.OOlmol)。将反应混合物在搅拌下回流30分钟，然后冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残留物再溶于CH2Cl2中。此有机溶液用碳酸氢钠饱和溶液洗，用盐水洗，随后干燥(MgSO4),过滤，减压蒸发溶剂。得到的黄色油状物用反相高效液相色谱法纯化(ShandonHyperprepC18BDS(碱钝化硅胶)8μm，250g,内径5cm)。采用有3个流动相的梯度。相A:0.25%NH4HC03水溶液，相B:甲醇，相C:CH3CN。收集所要的级分。将溶剂蒸发并与甲醇共蒸发。产物自DIPE/庚烷中结晶。滤出白色的晶体，真空干燥。产量3.677g中间体D8(37%，S-对映体)。说明91-(2，6-二氯吡啶-4-羰基)-3-(2，3，4-三氟苯基)硫脲(D9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>向2，6-二氯-4-吡啶羰基氯(17.8g，0.0846mol)在丙酮(300ml)中的溶液加入异硫氰酸铵(7.726g，0.1015mol)，将该混合物搅拌30分，随后慢慢加入2，3，4-三氟苯胺盐酸盐。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加水(IOOml)停止反应。用CH2Cl2(3X80ml)萃取该混合物，将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤，减压蒸发溶剂。残留物用快速色谱法纯化(洗脱剂庚烷/EtOAc，从80/20至50/50)。收集所要的级分，减压蒸发溶剂。产量22.2g中间体D9(69%)。说明101-(2，6-二氯吡啶-4-羰基)-2-甲基-3-(2，3，4-三氟苯基)异硫脲(DlO)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>向中间体D9(28.5g，0.04498mol)在THF(200ml)中的冷溶液(0°C)小心地加入NaH(2.70g，0.06747mol)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入CH3I(6.38g，0.04498mol)。撤除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后加水使反应停止，用CH2Cl2(3X100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物用快速色谱法纯化(洗脱剂庚烷/EtOAc，梯度从80/20至50/50)。收集所要的级分，蒸发溶剂。产量5.7g中间体DlO(32%)。说明11(S)+[5-(2，6-二氯卩比啶_4_基)-3-(2，3，4_三氟苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(Dll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>向中间体DlO(0.3g，0.000457mol)在叔丁醇(40ml)中的溶液加入中间体D3(0.143g，0.00137mol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物用快速柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂=EtOAc/庚烷，梯度从20/80至50/50)。收集所要的级分，蒸发溶剂。产量0.160g中间体Dll(81%，S-对映体)。说明12(S)-1-[3-(3-氯-2-氟苯氨基)-5-(2，6-二氯吡啶-4-基)[1,2,4]三唑基]丁-2-醇(Dl2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>Cl中间体D12按照与合成Dll所用步骤相似的步骤制备。产量中间体D12(79%，S-对映体)。说明13l-(2-氯-6-甲基吡啶-4-羰基)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)硫脲(D13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>2-氯-6-甲基-4-吡啶羰基氯(44.087g，0.232mol)在丙酮(1升)中用异硫氰酸铵(21.192g，0.278mol)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。随后逐滴加入3-氟-5-甲氧基苯胺(36.02g，0.255mol)在丙酮(200ml)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，残留物溶在洱(12(1升)中。此有机溶液用水洗，干燥(MgSO4),过滤，减压蒸发溶剂，得到棕色固体。该棕色固体在乙腈(0.8升)中湿磨，搅拌过夜，滤出固体，干燥(真空烘箱，65°C下4小时)。产量56.69g中间体D3(73%)。说明141-(2-氯-6-甲基吡啶-4-羰基)-3-(3-氟_5_甲氧基苯基)_2_甲基异硫脲(D14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>向冰冷却的中间体D13(59.69g，0.169mol)在THF(IOOOml)中的溶液分批加入60%NaH/石蜡油(10.123g，0.253mol)。15分钟后，逐滴加入溶在THF(200ml)中的CH3I(15.651ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加水(25ml)停止反应。经后处理和蒸发溶剂后，将固体与DIPE(0.5升)和CH3CN(50ml)一起湿磨。将混合物搅拌3小时，然后滤出产物，溶在CH2Cl2(1.5升)中。该有机溶液用水(0.8升)洗，干燥(MgSO4),过滤，减压蒸发溶剂。产量52.3g中间体D14(84.3%)。说明15(S)-I-[5-(2-氯-6-甲基吡啶_4_基)_3_(3_氟_5_甲氧基苯氨基)_[1，2，4]三唑-I-基]丁-2-醇(Dl5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>将中间体D3(22.213g，0.213mol)、中间体D14(52.3g，0.142mol)和乙醇(500ml)的混合物回流16小时，其间用N2气吹洗。用NaOCl溶液使反应停止，随后减压蒸发溶剂，残留物自DIPE(400ml)中结晶。滤出浅黄色固体，原样用于下一反应步骤。产量33.124g中间体D15(57.4%，S-对映体)。B.化合物的制备实施例Bl(S)-l-[3_(3，4-二氟苯氨基)-5_(2，6_二甲基吡啶_4_基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(El)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>将中间体D4(1.Ig,2.80mmol)溶于THF(15ml)，加入乙酰丙酮化铁(0.099g,0.28mmol)和NMP(Iml)。然后将反应混合物冷却至0°C。在N2气保护下慢慢加入3M的CH3MgBr/Et20(4ml，12mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，直至反应结束。然后用饱和NH4Cl溶液停止反应，用CH2Cl2(3X30ml)萃取。合并的有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物用反相高效液相色谱法纯化(ShandonHyperprepC18BDS(碱钝化硅胶)8μπι，25(^，内径5cm)。采用有2或3个流动相的梯度(相A:0.25%NH4HCO3水溶液；相BCH3OH(任选的)；相C=CH3CN)。产量0.152g化合物El(S-对映体)。实施例B2(S)-I-[3-(3-氯苯氨基)-5_(2-乙氨基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(E2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>将中间体1-[3-(3-氯苯氨基)-5_(2-氯吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(按照说明4制备)(1.15g，3.04mmol)溶于甲醇(20ml)，然后加入乙胺(3g)。将反应混合物在压力下于160°C搅拌16小时(直到反应进行完全)。然后减压蒸发溶剂，残留物用反相高效液相色谱法纯化(Shand0nHyperprepC18BDS(碱钝化硅胶)8μm,250g，内径5cm)。采用有2个流动相的梯度(相A:0.25%NH4HCO3水溶液；相B=CH3CN)。收集所要的级分，后处理，最后将残留物自二异丙基醚中结晶。产量0.1595g化合物E2(S-对映体)。实施例B31-[3-(3,4-二氟苯氨基)-5-(2-甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑基]己_2_醇(E3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>将中间体1-[5-(2_氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-(3，4_二氟苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]己-2-醇(按照D4制备)(1.5g，3.5mmol)和Et3N(2ml)在THF(40ml)中的混合物用Pd/C(10%，0.020g)作为催化剂在噻吩溶液(0.Iml,4%DIPE溶液)存在下氢化。在H2的吸收(1当量)停止后，滤除催化剂，将滤液减压蒸发。将残留物悬浮在DIPE中，过滤。将结晶于70°C的真空烘箱中干燥过夜。产量876mg化合物E3(65%)实施例B4(-)-1-[3-(3，4-二氟苯氨基)-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1_基]己-2-醇(E4)和(+)-1-[3-(3，4-二氟苯氨基)-5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]己-2-醇(E5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>利用超临界流体色谱(SFC)在ChiralpakAD-H柱(30X250mm)上用50ml/分的流速将化合物E7(564mg,1.4mmol)分离成对映异构体。使用30%CH3OH(+0.2%2-丙胺)/70%CO2的混合物作为洗脱剂。柱加热器设定在40°C，喷嘴压力设定为100巴。收集和浓缩首先洗脱的异构体(“A”峰)，该油状残留物用DIPE和庚烷的混合物湿磨。过滤收集白色的固体，用庚烷洗，在真空烘箱中干燥。产量200mg化合物E4，为白色粉末(晶体)。收集和浓缩第二个流出的异构体(“B”峰)，该油状残留物用DIPE和庚烷的混合物湿磨。过滤收集白色的固体，用庚烷洗，在真空烘箱中干燥。产量212mg化合物E5，为白色粉末(晶体)。实施例B5(S)-I-[5-(2，6-二甲基吡啶_4_基)_3_(3-甲氧基_5_三氟甲基苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(E30)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向中间体D8(498.08g，0.OOlmol)在THF(10ml，极度干燥)的溶液中加入NMP(1ml，极度干燥)和乙酰丙酮化铁(III)(35.33g，0.OOOlmol)，将混合物冷却至0°C。慢慢加入溴化甲基镁(1.67ml,0.005mol)，将反应混合物在0°C搅拌5分钟。随后，用饱和NH4Cl溶液使反应停止，用CH2Cl2(3X50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物重新溶在甲醇中，加入Na0H(800mg，0.020mOl)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和NH4Cl溶液，该混合物用CH2Cl2(3X50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO4),过滤，将溶剂减压蒸发。残留物在硅胶上用快速柱色谱法纯化(洗脱剂(7N的NH3/MeOH)/CH2Cl2,梯度由0/100至10/90)。收集产物级分，减压蒸发溶齐U。残留物用庚烷处理，得到白色晶体。滤出这些白色晶体，真空干燥。产量0.632g化合物E30(83%，S-对映体)。实施例b6(S)-l-[5_(2，6-二甲基吡啶_4_基)_3_(2，3，4_三氟苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(E32)和(S)-I-[5-(2-氯-6-甲基吡啶_4_基)_3_(2，3，4_三氟苯氨基)-[1，2，4]三唑-I-基]丁-2-醇(D16)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>E32(S-对映体)D16(S_对映体)将中间体dll(0.47g，0.OOllmol)、乙酰丙酮化铁(III)(0.0383g，0.OOOllmol)、NMP(Iml)和THF(25ml)的混合物在0°C下搅拌。加入3M的CH3MgBr/乙醚溶液(2.9ml，0.0087mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液使反应停止，用CH2Cl2(3X30ml)萃取。将有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)、过滤、减压蒸发溶剂。残留物用反相高效液相色谱纯化(ShandonHyperprepcisbds(碱钝化硅胶)8μm，250g,内径5cm)。采用有3个流动相的梯度。相A:0.25%NH4N03水溶液；相B:甲醇；相C:CH3CN。收集两个不同的产物级分并作后处理。产量0.077g中间体D16(17%)。产量0.183g化合物E32(43%，S-对映体)。利用本领域技术人员显而易知的标准方法将一部分化合物E32转化成盐酸盐，得到化合物E33(盐酸盐，S-对映体)。实施例b7(S)-I-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(2，3，4-三氟苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇(E31)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>将中间体D16(0.13g，0.000316mol)、[1,3-M[2,6-M(1-甲基乙基)苯基]-2-咪唑烷亚基]氯(η3-2-丙烯基)钯(CAS[478980-01-7]，催化剂)(0.01814g，0.0000316mol)和NaOCH3(0.5M甲醇溶液)(Iml)在2-丙醇(4ml)中的混合物在微波照射下于120°C搅拌10分钟。蒸发溶剂，浓缩物用水洗，用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4),过滤，减压蒸发溶剂。残留物用反相高效液相色谱纯化(ShandonHyperprepCISBDSQ^钝化硅胶)8μπι，25(^，内径5cm)。采用3个流动相的梯度。相A:0.25%NH4HCO3水溶液；相B甲醇；相C:CH3CN。收集所要的级分并作后处理。产量:0.0519g化合物E31(43.5%，S-对映体)。实施例B8(5)-1-[3-(3-氯-2-氟苯氨基)-5_(2，6-二甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐(E35)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将中间体D12(2.6g，0.00604mol)、乙酰丙酮化铁(III)(0.427g，0.00121mol)、THF(150ml)和NMP(35ml)的混合物在0°C搅拌。加入CH3MgBr在Et2O中的3M溶液(10ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。加入更多的3MCH3MgBr/Et20溶液(IOml)和甲醇。蒸发溶齐U，向残留物中加CH2Cl2和水(几毫升)。将混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，残留物溶在DIPE中。此溶液用水洗，有机层用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将残留物溶在2-丙醇中，在冰浴冷却下，向溶液中加入HC1/2-丙酮。随后蒸发溶剂，残留物在丙酮中搅拌。滤出晶体并干燥之。产量0.96g化合物E35(37%,S-对映体，盐酸盐)。从滤液中可得到额外量的化合物E35，结晶总产率为63%。实施例B9(S)-I-[3-(3-氟-5-甲氧基苯氨基)_5_(2_甲基吡啶_4_基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐(E36)和(E38)(E36的游离碱)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>E38游离碱E36=HCl盐将中间体D15(0.406g，0.001mol)、[l，3_双[2，6_双(1_甲基乙基)苯基]_2_咪唑烷亚基]氯(η3-2-丙烯基)钯(CAS[478980-01-7]，催化剂)(0.055g,0.0000957mol)和NaOMe(0.2ml,5.33M的甲醇溶液，0.001066mol)在2-丙醇(IOml)中的混合物在微波炉中于120°C加热10分钟，随后将反应混合物减压浓缩，用CH2Cl2稀释，用水洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发溶剂。残留物用柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH，100/0至95/5)。收集所要的级分，蒸发溶剂，得到0.300g无色油状物(化合物E38，它是化合物E36的游离碱)。将化合物E38(S-对映体)转化成其盐酸盐将该油状物溶于DIPE中，用6N的HC1/2-丙醇处理，搅拌此混合物5小时。滤出黄色沉淀并干燥之(真空烘箱，65°C，3天)。产量0.237g化合物E36(58%,S-对映体，盐酸盐)。表1和2列出了按照与以上实施例之一(Ex.no.)相似的方式制备的式⑴化合物。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>C.分析部分LCMS一般步骤AHPLC测定用一台AllianceHT2790(Waters)系统进行，该系统包含带有脱气器的四元泵，自动进样器，管柱炉(设定在40°C，除非另外说明)，二极管阵列检测器(DAD)和在以下各个方法中指定的柱子。流出柱子的液流被分流至质谱仪。MS检测器被构造成具有电喷雾离子化源。采用0.1秒的采样时间从100扫描至1000得到质谱图。毛细针压为3kV，源温保持在140°C。使用N2气作为雾化气体。数据采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行。一般步骤BLC测定用一台AcquityUPLC(Waters)系统进行，该系统包含一个二元泵、样品组织器，柱加温器(设定在55°C)、二极管阵列检测器(DAD)和在以下各个方法中指定的柱子。流出柱子的液流被分流到质谱仪。MS检测器被构造成具有电喷雾离子源。采用0.02秒的采样时间从100扫描至1000，得到质谱图。毛细针压为3.5kV，源温保持在140°C。使用N2作为雾化气体。数据采集用Water-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行。LCMS步骤1除一般步骤A之外还有反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5μm，4.6X100mm)上以1.6ml/分的流速进行。采用3个流动相(流动相A95%25mM乙酸铵+5%乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)，运行以下梯度条件由100%A在6.5分钟内至A、49%B和50%C，在1分钟内至A和99%B,并在此条件下保持1分钟，与100%A重新平衡1.5分钟。使用的注射体积为ΙΟμΙ。锥压在正电离模式下为10V，在负电离模式下为20V。LCMS步骤2除一般步骤A之外还有柱加温器设定在60°C。反相HPLC在XterraMSC18柱(3.5μm,4.6X100mm)上以1.6ml/分的流速进行。采用3个流动相(流动相A95%25mM乙酸铵+5%乙腈；流动相B乙腈；流动相C甲醇)，运行以下梯度条件从100%A在6.5分钟内至50%B和50%C，在0.5分钟内至100%B，并在此条件下保持1分钟，与100%A平衡1.5分钟。使用10μ1的注射体积。锥压在正电离模式下为10V，负电离模式下为20V。LCMS步骤3除一般步骤A之外还有反相HPLC在AtlantisC18柱(3.5μm，4.6XIO(Mim)上以1.6ml/分的流速进行。采用2个流动相(流动相A:70%甲醇+30%水；流动相B:0.1%甲酸在H2O/甲醇(95/5)中的溶液)，运行以下梯度从100%B在12分钟内至5%B+95%Α。使用10μ1的注射体积。锥压在正电离模式为10V，负电离模式为20V。LCMS步骤4(只用于中间体D1、D2和D4)。除一般步骤A之外还有反相HPLC在Chromolith(4.6X25mm)柱上以3ml/分的流速进行。采用3个流动相(流动相A:95%25mM乙酸铵+5%乙腈；流动相B:乙腈；流动相C甲醇)，运行以下梯度条件从96%A、2%B和2%C在0.9分钟内至49%B和49%C，在0.3分钟内至100%B并保持0.2分。使用注射体积2μ1。锥压在正电离模式为10V，在负电离模式为20V。LCMS步骤5除一般步骤A之外还有柱加温器设定在45°C。反相HPLC在AtlantisC18柱(3.5μm,4.6X100mm)上以1.6ml/分的流速进行。采用两个流动相(流动相A:70%甲醇+30%水；流动相B:0.甲醇在H2O/甲醇(95/5)中的溶液)运行以下梯度条件从100%B在9分钟内至5%B+95%A，在此条件保持3分钟。使用10μ1的注射体积。锥压在正电离模式为10V，在负电离模式为20V。LCMS步骤6除一般步骤B之外还有反相UPLC(超效液相色谱)在一只桥接的乙基硅氧烷/硅胶杂化(BEH)C18柱(1.7μπι，2.IX50mm,WatersAcquity)上以0.8ml/分的流速进行。采用两个流动相(流动相A:0.甲酸在H2O/甲醇(95/5)中的溶液；流动相B:甲醇)运行以下梯度条件从95%A和5%B在1.3分钟内至5%A和95%B，并保持0.2分钟。使用0.5μ1的注射体积。锥压在正电离模式为10V，在负电离模式为20V。熔点对于一些化合物，用DSC823e(Mettler-Toledo)测定了熔点(m.p.)。采用30°C/分的温度梯度测定熔点。最高温度为400°C。得到的数值具有通常与该分析方法关联的实验不确定度。表4分析数据_保留时间(Rt，分)，[Μ-ΗΓ峰和LCMS步骤。当化合物是在LCMS方法中产生不同峰的异构体的混合物时，在LCMS表中只列出主要组分的保留时间<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表5分析数据-保持时间(Rt，分)，[M+H]+峰和熔点(m.p.)。当化合物是在LCMS方法中产生不同峰的异构体的混合物时，在LCMS表中只列出主要组分的保留时间<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>η.d.未测定旋光件旋光性用PerkinElmer341偏振仪测定。[α]D2°指示用钠的D线波长(589nm)的光在20°C的温度下测得的旋光度。池子的光程长度为ldm。在实际数据之后列出的是测定旋光性使用的溶液浓度和溶剂。表6:分析数据-旋光性<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>P.药理实施例实施例D.1=Ca2^i动成像(FDSS)材料a)试验缓冲液Hanks缓冲盐水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium)，补充IOmMHEPES(Invitrogen,Belgium)、CaCl2至最终浓度为5mM,0.牛血清白蛋白(Sigma-AldrichNV,Belgium)。b)钙敏性染料-Fluo-4AM将Fluo-4AM(MolecularProbes,USA)溶在含10%pluronic酸(MolecularProbes,USA)的DMSO中，得到的储备液用补充了5mM对二丙氨磺酰苯甲酸(Sigma，AldrichNV,Beglium)的试验缓冲液稀释，最终浓度为2μΜ。c)384孔板黑色384孔板黑色/透明板，预涂PDL(Corning，Incorporated,USA)d)钙流动测定使用功能性药物筛选系统(FDSS，Hamamatsu)测定胞内游离钙流动信号。方法表达ha7-wtnAChR的GH4C1细胞单层在多孔板中生长，特别是黑边、透明底的384孔板，在加入荧光钙指示剂之前用聚D-赖氨酸涂覆24小时，在一项具体的实施方案中加入fluo-4AM最长达120分钟。通过在FDSS中利用荧光持续地监测细胞钙转移期间与a7烟碱性激动剂一起向载入的细胞施加待测化合物，实时检测PAM活性。产生的峰值荧光响应大于激动剂单独存在时的响应的化合物被认为是a7nAChRPAM。在一项具体的实施方案中，a7烟碱性受体激动剂是胆碱，在更具体的实施方案中，胆碱以100μM的次极大浓度施用。在本发明的另一安排中，待测化合物于a7烟碱性受体激动剂之前施用，在一项具体的实施方案中，于激动剂之前最多达10分钟施用。对每块板都根据只加入胆碱或只加入试验缓冲液的孔中的荧光峰差值计算出对胆碱的对照组响应。本发明化合物在0.01-30μM的浓度范围内进行试验。当在30μM的浓度进行试验时能将胆碱信号增强至少200%时，该化合物被认为具有有意义的活性(100μM的胆碱在PAM不存在时的功效定义为100%)。利用GraphPadPrism(GraphPadSoftware,Inc.，SanDiego,CA)将数据与Sigmoidal方程拟合，估算出EC5tl值(效力)、最大效应(％效力)和Hill斜率。当获得一条具有顶部平台的清晰的Sigmoidal曲线时，将与半最大效应关联的浓度确定为EC5tl(或PEC50)ο本发明化合物在如后文所述的用全细胞电压钳电生理法在稳定地超量表达人野生型α7受体的GH4C1细胞中测定时，也具有增强对胆碱的响应的作用。实施例D.2全细胞电压钳记录法哺乳动物细胞的全细胞电压钳记录提供了评价被认为是配体门控离子通道亚单元的膜蛋白的功能的有效手段。这些蛋白被内源性或外源性配体活化，造成与受体连接的孔开启，离子藉此流动形成电化学梯度。在表达hα7-wtnAChR的GH4C1重组细胞系的情形，对于此受体的钙的择优穿透性意味着在被ACh、胆碱和其它烟碱性配体活化时，钙流入细胞，产生钙电流。因为此受体在激动剂存在下快速脱敏，所以重要的是使用一种施用系统，它能够迅速地切换溶液(<100毫秒)，以防止与激动剂施用时间重合的受体响应部分或完全脱敏。因此，评价烟碱性效力增强的第二种方便的技术是与快速施用系统联合的表达hα7-wtnAChR的GH4C1细胞的全细胞电压钳记录法。材料a)试验缓冲液外记录溶液由152mMNaCl、5mMKClUmMMgCl2UmM-UOmMHEPES组成，pH7.3。内记录溶液由140mMCsClUOmMHEPESUOmMEGTAUmMMgCl2组成，pH7.3。b)膜片钳记录用膜片钳放大器(Multiclamp700A,AxonInstruments,CA,USA)进行。表达ha7-wtnAChR的GH4C1细胞的膜电势是以全细胞构型的方式电压钳剂(Hamill等，1981)，使用在注满内记录溶液时尖端电阻为1.5-3ΜΩ的硅酸硼玻璃电极。记录是在膜电阻>500ΜΩ，更优选IGQ，且串联电阻<15ΜΩ，并具有至少60%的串联电阻补偿的细胞上进行。膜电势被钳制在_70mV。C)激动剂Ach,胆碱，购自Sigma-AldrichNV，Belgium。d)化合物施用使用一个用于快速切换溶液(切换溶液时间小于100ms)的16通道DynflowDF-16微观流体系统(Cellectricon，Sweden)向表达hα7_wtnAChR的GH4C1细胞施加对照样、激动剂和PAM化合物。方法将表达ha7_wtnAChR的GH4C1细胞植入在Dynaflow灌注室内的外记录溶液中，静置最多达20分钟。各个细胞是全细胞膜片钳制的，并用膜片吸管将其温和地抬离室底，进入连续流动的外记录溶液的灌注流(0.71μ1/分)中。通过在持续监测细胞膜电流期间向载入的细胞中预施加要试验的化合物，接着施加α7烟碱性受体激动剂，实时检测PAM活性。产生的电流响应比单独的激动剂的响应大的化合物被认为是α7nAChRPAM0在一项具体的实施方案中，α7烟碱性受体被非选择性的烟碱性激动剂活化，在一项更具体的实施方案中，该激动剂是胆碱；在更特定的实施方案中，胆碱以ImM的次最高浓度施加。在本发明的进一步安排中，待测化合物在α7烟碱性受体激动剂之前施用；在更具体的实施方案中，于激动剂之前最多达30秒施用。由各细胞对于施用次最高胆碱250ms引起的电流曲线下的面积计算对照组响应。曲线下面积是净电流对时间的积分，是流过通道的总离子通量的常用代表。由正别构调节剂引起的激动剂效力的增加是由激动剂响应的“曲线下面积”(AUC)的增大百分数计算。增大大于对照组因本发明化合物引起的AUC者，指示预期有有用的治疗活性。表7—些化合物的效力(PEC5tl)和效力％<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>类型1化合物增强由ImM胆碱引起的电流的效应大小，但极少改变受体的动力学。特别是，由激动剂引起的脱敏化的速率与程度不受影响。因此，化合物调节的对ImM胆碱的响应接近于在α7ΡΑΜ化合物不存在时对ImM胆碱的响应的线性比例放大。类型2化合物增强由ImM胆碱引起的电流的效应大小，同时降低脱敏化的速率与/或程度。类型3化合物增强由ImM胆碱引起的电流的效应大小。当在最高达10μM的较高浓度下试验时，它们完全抑制脱敏化，特别是ImM胆碱施用250毫秒的情形。类型4化合物允许受体最初脱敏化，随后在施用激动剂期间受体重新开启。在α7ΡΑΜ化合物的低效浓度下，激动剂引起的活化(随后即脱敏化)仍能作为初始的内向电流最大值与化合物引起的重新开启相分离。在α7ΡΑΜ化合物的高效浓度下，重新开启发生得比脱敏化引起的关闭要快，结果最初的电流最大值消失。令人惊奇的是，绝对立体化学结构对调节类型有影响在几乎所有的情形，左旋化合物(据推测全具有绝对R构型)是类型1调节剂，而相应的右旋化合物(据推测全具有绝对S构型)是类型2调节剂。但是出乎意料的是，左旋化合物Ε28是类型2调节剂，而相应的右旋化合物Ε20是类型4调节剂。实施例D.3:hERG所测试的所有本发明化合物在hERG钾通道的结合亲和力均高于10yM(pIC5Q<5)。权利要求一种式(I)化合物或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水合物或溶剂化物，其中R1是甲基，乙氨基或甲氧基乙氨基；R2是氢或甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是C1-3烷基。FPA00001102495200011.tif2.权利要求1的式(I-a)化合物HO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其立体异构形式，或它们的可药用盐或者水合物或溶剂化物，其中R1是甲基，乙氨基或甲氧基乙氨基；R2是氢或甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是烧基。3.权利要求1的化合物或其立体异构形式，或其可药用盐或者水合物或溶剂化物，其中R1是2-甲基，2-乙氨基，2-甲氧基乙氨基；R2是氢或6-甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是3焼基。4.权利要求1的化合物或其立体异构形式，或其可药用盐，或者水合物或溶剂化物，其中R1是2-甲基，2-乙氨基或2-甲氧基乙氨基；R2是氢或6-甲基；R3是氟，氯，三氟甲基或甲基；R4是氢或氟；R5是氢，氟，氯或甲氧基；R6是甲基。5.权利要求1的化合物，其中该化合物是(S)-l-[3-(3，4-二氟苯氨基)-5-(2，6_二甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(R)-1-[3-(3-氯苯氨基)-5-(2-乙氨基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-1-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-5-三氟甲基苯氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-l-[3-(3-氟-5-甲氧基苯氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐，(S)-l-[3-(3-氟-5-甲氧基苯氨基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-l-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3_氟-5-甲氧基苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇盐酸盐，(S)-l-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3_氟-5-甲氧基苯氨基)_[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，(S)-l-[3-(4-氟-3-甲基苯氨基)-5-(2_甲基吡啶-4-基)-[1，2，4]三唑-1-基]丁-2-醇，包括其任何立体异构形式，或其可药用的加成盐或溶剂化物。6.权利要求1至5中任一项的化合物作为药物作用。7.权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或症状精神障碍，智力损伤障碍或疾病，a7烟碱性受体的调节会有助益的炎性疾病或症状。8—种药物组合物，其中含有可药用的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物。9.制备权利要求8中的组合物的方法，其特征在于，将可药用的载体与治疗有效量的权利要求1至5中任一项的化合物紧密混合。10.一种产品，其中含有(a)权利要求1的化合物，和(b)α7烟碱性受体激动剂，该产品作为联合制剂供同时、分别或顺序使用，用于预防或治疗调节α7烟碱性受体会有助益的疾病。全文摘要本发明涉及式(I)的取代的1-(烷基)-3-苯胺-5-芳基三唑衍生物及其类似物或可药用的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明特别涉及能够增强烟碱性受体激动剂的效力的烟碱性乙酰胆碱受体的有效的正别构调节剂。文档编号A61K31/4196GK101827836SQ200880111952公开日2010年9月8日申请日期2008年10月15日优先权日2007年10月18日发明者A·S·J·莱萨格,J·W·J·F·图林,M·F·L·德布鲁伊恩,T·丁克洛,庄伟申请人:詹森药业有限公司