C₂-C₅-烷基-咪唑-二膦酸盐的制作方法

专利名称：C₂-C₅-烷基-咪唑-二膦酸盐的制作方法
C2-C5-烷基-咪唑-二膦酸盐本发明涉及新颖的C2-C5-烷基-取代的[(咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙 基]-膦酸及其制备方法、其在制备药物制剂中的用途、其在治疗疾病中的用途、使用它们 治疗疾病的方法、包含它们的药物制剂和/或用于治疗疾病的化合物，其中所述疾病尤其 如下所述。所述化合物能够抑制过度或不适当的骨质吸收并且还用于治疗异戊烯化相关疾病。本发明在第一个方面中尤其涉及式I的化合物或其酯和/或盐，
<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1和R2之一是氢，另一个是为支链或非支链的C2-C5-烷基。上文和下文中所用的一般表述优选具有如下含义，其中相互独立的多种一般表述 可以相互替代或两种或多种或尤其是全部可以被更具体的定义替代，由此定义本发明的更 优选的实施方案低级烷基是例如C1-C5烷基例如甲基、乙基、丙基或丁基且还有异丁基、仲_ 丁基或 叔_ 丁基或戊基，例如正_戊基、异戊基、新_戊基、仲_戊基或叔_戊基。苯基-低级烷基是例如苯基-C1-C4-烷基，例如苄基。卤代(卤素)(也称作卤化物)优选是氟、氯、溴或碘。“约”优选意指指定数值可以偏离至多士20，更优选偏离指定值至多士 10%，最优 选至多士5。式I化合物的盐特别是其与药学可接受的碱形成的盐(药学可接受的盐)例如衍 生自Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒性金属盐，例如碱金属盐，优选锂或更优选钠或钾盐； 碱土金属盐，优选钙或镁盐、铜、铝或锌盐，且还有与氨或有机胺类化合物或季铵碱形成的 铵盐，所述有机胺类或季铵碱例如游离或C-羟基化脂族胺类化合物，优选一、二或三低级 烷基胺类化合物，例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺，一、二或三(羟基-低级烷基)胺类化 合物例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷或2-羟基-叔-丁基胺 或N-(羟基-低级烷基)-N，N- 二低级烷基胺类化合物或N-(聚羟基-低级烷基)-N-低级 烷基胺类化合物例如2- ( 二甲氨基)乙醇或D-葡糖胺或脂族季铵氢氧化物，例如与氢氧化 四丁基铵形成的盐。式I化合物及其盐具有有价值的药理学特性。特别地，它们抑制细胞中甲羟戊酸 途径并且对温血动物钙代谢具有显著的调节作用。最具体地，它们对雌激素缺乏大鼠的骨质吸收具有明显的抑制效果，正如可以 在 Hornby 等人 Calcified Tiss Int 2003 ；72 :519_527 和 Gasser 等人 J Bone MinerRes 2008 ；23 :544_551所述使用卵巢切除大鼠的实验方法中通过静脉内或皮下施用约 1-500 μ g/kg剂量所证实的。使用 Peyruchaud等人 J Bone Miner Res 2001 ；16 :2027_2034 的方法在静脉内或皮下施用约1-500 μ g/kg剂量后，与肿瘤相关的骨质溶解同样得到抑 制。此外，当类似地根据 Newbould，Brit. J. Pharmacology 21,127(1963)和 Rordorf■等人 Int J Tissue React. 1987 ；9 (4) :341_7的实验方法施用时，式I的化合物及其盐分别对具 有佐剂和胶原蛋白关节炎的啮齿动物关节炎病症进程具有显著的抑制作用。新颖的二膦酸盐尤其用作人和兽用药物活性剂，用于治疗一种或多种疾病(该术 语包括病症或障碍)，尤其是它们能够抑制过度或不适当骨质吸收，尤其是与骨和关节疾病 相关的骨质吸收，例如
-良性病症例如骨质疏松症、骨质减少、骨髓炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨髓 内水肿、骨痛、反射性交感神经营养障碍、强直性脊柱炎(aka Morbus Bechterev)、骨的佩 吉特病或牙周病，-恶性病症例如恶性血钙过高，与实体瘤相关的骨转移和恶性血液病，_矫形外科病症例如假体松弛、假体偏移、植入物固定、植入物涂敷、骨折愈合、撑 开牵引术骨发生、脊柱融合、无血管骨坏死、骨移植、骨代用品，或两种或多种这样病症的任意组合。新颖的二膦酸盐尤其用作人和兽用药物活性剂，用于治疗因靶蛋白过度异戊烯化 导致的疾病例如Hutchinson-Gilford早老综合征。这基于如下事实二膦酸盐与抑制素联 用已经在人过早衰老(例如Hutchinson-Gilford早老综合征)的小鼠模型中显示了有益 效果(参见下文)。下列公开文献(将其各自引入本文作为参考，尤其是有关其中下文提及的测定法 或方法的描述)描述了可以用于证实式I化合物有利生物学特性的各种测定法和方法可以如Calcif. Tissue Int. (2003) 72，519-527所述证实对作为绝经后骨质疏松 模型的成熟卵巢切除的(OVX)大鼠单一 i. V.施用的效果，以阐明(1)骨更新和股骨矿物质 密度(BMD)生化标记物的暂时改变，(2)测定静态和动态组织形态测定参数、骨微结构和结 机械强度改变和(3)评价使用式I的化合物长期治疗对这些参数的预防效果。此处可以发 现高度活性。可以如ARTHRITIS&RHEUMATISM(2004)，50 (7)，2338-2346 所示证实式 I 的化合物 在胶原诱发性关节炎(CIA)效应期过程中对大鼠滑膜炎症、结构关节伤害和骨代谢的作用。可以在动物模型中检验式I的化合物对骨向内生长的作用，其中可以如J. Bone Joint Surg. (2005)，87-B，416-420所述将多孔钽植入物置于狗尺骨内两侧。可以根据J. Natl. Cancer. Inst. (2007)，99，322-30所述的方法证实对小鼠模型 骨骼肿瘤生长的抑制作用。已经如 Nat. Medicine (2008)，14，767-772 所述在细胞实验和 Hutchinson-Gilford早老综合征小鼠模型中证实了唑来膦酸与普伐他汀联用的有益效果。可以通过或按照与Chem. Med. Chem. (2006)，1，267-273所述方法类似的方法得到 式I化合物结合法尼焦磷酸合酶时的χ-射线结构。人FPPS，即41-kDa亚单位的同二聚化 酶催化由C5异戊间二烯化合物二甲基烯丙基焦磷酸酯(DMAPP)和焦磷酸异戊烯酯两步合成C15代谢物法尼焦磷酸(FPP)。FPP是必需GTPase信号传导蛋白例如Ras和Rho的翻译 后异戊烯化所需的，并且也是合成胆固醇、多萜醇和泛醌的前体。例如，在不含细胞的体外测定法中可以显示式I化合物超过已知化合物的优越 性。简言之，反应在酶和式I抑制剂存在下进行并且通过LC/MS/MS对反应产物(法尼焦磷 酸)进行定量。具体而言，在加入底物前预孵育所述抑制剂和酶。测定法是基于LC/MS/MS的用于法尼焦磷酸合酶(FPPS)的无标记测定法。该方法 定量了体外未标记的法尼焦磷酸(FPP)并且适合于高通量筛选(HTS)以找到FPPS抑制剂 并确定候选化合物的IC50值。分析时间是2. O分钟，其中总循环时间为2. 5分钟。可以对 384-孔培养板逐格分析，使得每个板的分析时间为16小时。试剂戊醇、甲醇和异丙醇是HPLC级且获自Fisher Scientific。DMIPA来自 Sigma-Aldrich0 水来自室内 Milli-Q 系统。测定缓冲液(20mM HEPES,5mM MgCl2 和 ImM CaCl2)通过稀释由获自Sigma-Aldrich的ImM 储备溶液制备。牛龙牛儿醇焦磷酸酯(GPP)、 异戊二烯基焦磷酸酯(FPP)和S-巯基焦磷酸法尼酯(farnesyl S-thiolopyrophosphate) (FSPP)标准品来自 Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT)。如 Rondeau 等 人(ChemMedChem 2006，1，267-273 所述制备人法尼焦磷酸合酶(FPPS，Swissprot ID: P14324)(13. 8mg/mL)。测定法LC/MS/MS 分析使用与 Agilent 1100 二元 LC 泵(Agilent Technologies, Inc., Santa Clara,CA,USA)接口的Micromass Quattro Micro 串联四极质谱仪(Waters Corp.， Milford, MA, USA)进行。使用 CTC Analytics 自动采样器(Leap Technologies Inc.， Carrboro, NC, USA)、应用2. 5 μ L注射环路大小进行进样。色谱使用包含在保护柱支持物 (Ρ/Ν 186000262)中的 Waters 2. Ix 20mm Xterra MS C185 μ m 保护柱(P/m86000652) (WatersCorp.，Milford, MA, USA)进行，其中使用 0. 1% DMIPA/ 甲醇作为溶剂 A 和 0. 1% DMIPA/水作为溶剂B(DMIPA是二甲基异丙基胺)进行。梯度是5%Α 0. 00-0. 30min，在 0. 31min 50% A，在 1. OOmin 80% A，和从 1. 01-2. OOmin 的 5% 的 Α。流速是 0. 3mL/min，流 动从0. 00-0. 50min且再次从1. 20-2. OOmin转向废物。监测的多重反应监测(MRM)转换在22eV碰撞能量和2. Ix 10_3mbarAr碰撞池 压力下对FPP而言是381-> 79-，对FSPP而言是397-> 159-。每次转换的采样时间是 400msec，跨度0. 4Da。通道间延迟和中间扫描延迟均为0. 02seco其他质谱操作参数是毛 细管，2. OkV ；锥体，35V ；提取器，2. 0V，源温度，IOO0C ；去溶剂化气体温度，250°C ；去溶剂化 气体流速，650L/hr ；锥体气流，25L/hr ；倍增器，650V。每一样品的总循环时间是2. 5分钟。由于对384-孔培养板逐格分析，所以在16 小时内分析培养板。使用Quanlynx软件处理色谱图，该软件将各FPP峰面积除以FSPP峰 面积(内标)。将得到的值报道为相应样品孔的相对响应。FPPS测定方法将5 μ L 20%化合物的DMSO/水溶液放入384-孔培养板的各孔中。向各孔中加入 IOuL FPPS(使用测定缓冲液按照1比80000稀释)，并且与所述化合物一起预孵育5分钟。此时，加入25 μ L GPP/IPP(各5μΜ的测定缓冲液溶液)以启动反应。30分钟后，通过添加10 μ L的2 μ M FSPP的2% DMIPA/IPA溶液终止反应。然后用50 μ L正戊醇、应用涡旋混合 萃取该反应混合物。相分离后，将25yL上(正戊醇)层转入新的384-孔培养板并且使用 真空离心机蒸发。用50 μ L 0. DMIPA/水再溶解干燥的残余物以便通过LC/MS/MS方法 进行分析。FSPP用作质谱的内标。磷酸盐部分生成(M-H)-离子作为光谱中的基峰。本发明化合物在该测试系统中优选具有0. S-IOnM的IC5tl，优选0. 9-3. 3nM。尤其 是它们显示超过现有技术化合物，例如[2- (5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙 基]-膦酸的令人意外的优越性。该测定法在IC5tl测定中的应用使用已知的FPPS 二膦酸盐抑制剂唑来膦酸验证。本发明特别涉及式I的化合物或其酯和/或其(尤其是药学可接受的)盐，其中 R1是C2-C5-烷基，尤其是丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或尤其是乙基，且R2 是氢。本发明特别可替代选择地涉及式I的化合物或其酯和/或其(尤其是药学可接受 的)盐，其中R1是氢，R2是C2-C5-烷基，尤其是丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁 基或尤其是乙基。优选式I的化合物或其酯和/或其(尤其是药学可接受的)盐，其中R1是氢，且
R2是乙基。最优选式I的化合物或其酯和/或其(尤其是药学可接受的)盐，其中R1是乙基， 且R2是氢。就不同化合物而言，可以根据本领域已知的方法制备本发明的化合物。例如，至少 基于得到的新产物和/或使用的新提出物，优选新的方法，包括使式II的羧酸化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(II)其中R1和R2如式I的化合物所定义，与卤氧化磷反应，得到式I的化合物或其盐，且如果需要，将得到的式I的游离化合物转化成其盐，将得到的式I的化合物的盐 转化成游离化合物和/或将得到的式I的化合物的盐转化成其不同的盐。作为卤氧化磷，尤其优选三氯氧化磷(POCl3)。该反应优选在常用溶剂或溶剂混合 物中，例如在芳烃例如甲苯中，优选在升高的温度下例如50°C至反应混合物的回流温度例 如(约)80-(约)120°C下进行。可以通过使用上述碱之一部分或完全中和将式I的游离化合物转化成碱式盐。可以按照本身已知的方式，例如通过用酸试剂例如无机酸处理将盐转化成游离化 合物。还可以得到水合物形式的化合物，包括其盐，或其可以包含用于以其晶体结构结 晶的溶剂。
由于游离形式与其盐形式的新化合物之间的紧密相关性，所以本说明书上下文中 涉及的游离化合物及其盐也适合于类推至相应的盐和游离化合物。本发明还涉及方法这样的实施方案，其中在该方法任意阶段作为中间体得到的化 合物用作原料且进行其余步骤，或以盐的形式使用原料，或原料优选在反应条件下形成。例如，可以优选通过皂化式III的化合物得到原料，
<formula>formula see original document page 8</formula>(III)其中R1和R2如式I的化合物所定义，且R是未取代的或取代的烷基，尤其是低级 烷基或苯基-低级烷基，该反应在适合的酸例如氢卤酸例如盐酸存在下，优选在含水溶剂 例如水存在下，优选在升高的温度例如在(约50-(约)100°C，例如80-100°C下进行，得到 式II的化合物或其盐。例如，可以通过下列反应得到式III的化合物使式IV的咪唑化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(IV)其中R1和R2如式I的化合物所定义，与式V的酯反应，
<formula>formula see original document page 8</formula>(V)其中R如式III的化合物所定义，X是卤素，尤其是氟、氯、碘或尤其是溴、低级烷 磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，该反应优选在强碱例如碱金属醇盐，尤其是叔_ 丁醇钾存在下， 在适当溶剂或溶剂混合物中，例如环醚例如四氢呋喃中，优选在(约)-10-(约)80°C，例 如20-30°C温度下进行。如果需要，可以例如通过色谱法、差别结晶等分离得到的式III化 合物的混合物(其中在一种化合物中，R1是C2-C5-烷基，R2是氢，在另一种化合物中，R2是 C2-C5-烷基，R1是氢)。可以通过本领域公知的方法或与之类似的方法得到式IV和V的原料和到目前为 止未描述使用的任意其他原料，它们是商购的和/或可以按照与本文所述类似的方法制备。本发明还涉及任意新方法步骤或方法步骤组合以及任意新原料或其中间体或盐。例如，可以按照与现有技术中描述相差无几化合物类似的方法制备式I化合物的酯。包含式I化合物或其药学可接受的无毒性盐的药物组合物是这样的药物组合物 它们用于对温血动物肠道例如口服或直肠和胃肠外施用，药理活性成分可以单独存在或与药学可接受的载体一起存在。新的药物组合物包含例如约0. 0001-80%，优选约0. 001_10%的活性成分。用于 肠道或胃肠外施用的药物组合物是例如单位剂型这样的药物组合物，例如锭剂、片剂、胶囊 或栓剂以及安瓿、小瓶、预装注射器。按照本身公知的方式，例如通过常规混合、制粒、成型、 溶解或冻干方法制备这些药物组合物。例如，可以通过合并活性成分与固体载体、任选将得 到的混合物制粒且如果需要或必要在添加适合的赋形剂后将该混合物或颗粒加工成片剂 或锭芯得到用于口服施用的药物组合物。适合的载体特别是填充剂例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨 醇，纤维素制 品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸二氢钙；还有粘合剂例如淀粉糊，例如玉米、稻米或马 铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或(如果需要)崩解剂例 如上述淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠。赋形剂 特别是助流剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、 和/或聚乙二醇。可以用适合的可以抵抗胃液的包衣衣料给锭芯包衣，特别使用包含阿拉 伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液；在适合有机溶剂 或溶剂混合物中的虫胶溶液，以便制备抵抗胃液的包衣制品；适合纤维素制品例如邻苯二 甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可以将染料或色素加入到片剂或 锭剂包衣衣料中，例如鉴定或显示不同剂量的活性成分。用于口服施用的其他药物组合物是由明胶或羟丙甲纤维素制成的干充填胶囊剂， 且还有由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇组成的软密封胶囊。干充填胶囊剂可以包含颗粒 形式的活性成分，例如与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或助流剂例如滑石粉或硬 脂酸镁和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或混悬于适合的液体 中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，还可以向其中加入稳定剂。用于直肠施用的适合的药物组合物是例如由活性成分与栓剂基质组合组成的栓 齐U。适合的栓剂基质的实例是天然或合成甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇和高级链烷醇类化合 物。还能够使用包含活性成分与基质材料组合的明胶直肠胶囊。适合的基质材料例如是液 体甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。用于胃肠外施用(尤其优选)的特别适合的剂型是水溶性形式例如水溶性盐的活 性成分的水溶液。可以使用无机或有机酸或碱将溶液调节至生理可接受的约PH 4-9的pH 值或最优选约5. 5-7. 5。还可以使用无机盐例如氯化钠或有机化合物如糖、糖醇或氨基酸、 最优选使用甘露糖醇或甘油使溶液等渗。适合的组合物还有活性成分的混悬液，例如相应 的油注射混悬液，就此而言可以使用适合的脂溶性溶剂或媒介物例如脂肪油例如芝麻油或 合成脂肪酸酯类例如油酸乙酯或甘油三酯；或含有增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素、山 梨醇和/或葡聚糖且任选还有稳定剂的含水注射混悬液。本发明还涉及式I化合物及其盐在治疗炎性病症中的用途，所述炎性病症主要是 与钙代谢受损相关的疾病，例如风湿性疾病，且特别是骨质疏松症。低于0. 1 μ g/kg体重的胃肠外剂量对硬组织代谢的影响仅微不足道。长期毒性副 作用可能在超过1000 μ g/kg体重时出现。可以通过口服以及皮下、肌内或静脉内以等渗或 高渗溶液形式施用式I的化合物及其盐。就口服施用而言，优选的每日剂量在约I-IOOmg/ kg，就静脉内、皮下和肌内施用而言，在约20-500 μ g/kg。
然而，式I的化合物及其盐的剂量是可变的且依赖于相应的条件例如疾病的性质和严重性、治疗期限并依赖于相应的化合物。用于胃肠外例如静脉内施用的单位剂型包含 例如10-300 μ g/kg体重、优选15-150 μ g/kg体重，且口服单位剂型包含例如0. l_5mg，优 选0. 15至3mg/kg体重。用于口服施用的优选单剂量是10-200mg，且就静脉内施用而言，是 I-IOmgo用于口服施用的较高剂量因吸收有限而是必要的。在延长治疗过程中，一般可以 在开始的较高剂量后将剂量降至较低水平以维持所需的效果。可以在1-52次/年的定期 间隔间歇地施用胃肠外(例如静脉内或皮下)剂量。可以基于每日、每周、每月或每季度给 药方案定期施用口服剂量。本发明还涉及治疗动物，尤其是人的方法，包括对有此需要的动物、尤其是人施用 足以(有效)治疗如上所述疾病的用量的式I化合物、其酯和/或其药学可接受的盐。本发明还涉及药物制剂，尤其是输注或注射溶液，其包含式I的化合物、其酯和/ 或其盐和至少一种药学可接受的载体物质。下列非限制性实施例示例本发明，但不限制其范围。如果没有另外提及，则以摄氏度给出温度(°C )。如果未提及温度，则反应或其他 方法步骤在室温下进行。缩写Ac.乙酰基aq./KDMSO二 甲亚砜Et乙基h小时HPLC高效液相色谱法KOtBu 叔丁酸钾Me甲基ml毫升NMR核磁共振rt室温THF四氢呋喃根据D. Horne 等 Heterocycles，1994，Vol. 39，No. 1，ρ· 139-153 制备 4_ 乙基咪唑 和所有其他咪唑衍生物。实施例1 「2- (4-乙基-咪哔-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基1 _膦酸在rt下，在氮气气氛中将650mg(3. 38mmol) (4-乙基-咪唑-1-基)-乙酸溶于 15ml 甲苯中。加入 852mg(3mmol)H3P03，将该混合物加热至 80°C。滴 0. 936ml (3mmol)P0C13。 将得到的混合物加热至120°C，搅拌过夜。滗析出溶剂，加入15ml 6N HC1，将该混合物在回 流状态下加热3小时。真空浓缩得到的淡黄色溶液。用丙酮(25ml)稀释后，将该混合物与丙酮 (5X25ml) 一起剧烈搅拌至形成灰色固体为止。在高度真空中干燥该灰色固体，从EtOH/水 中结晶，得到标题化合物。PLC-MS :t = 0. 3Imin, (M-H)- = Zg^1H-WR(D2CVNaOD) δ = 1. 07(t，3H)，2· 53(q，2H)，4· 45(t，2H)，7· 08 (s, 1H)，8· 40 (s, 1H)，31P-WR(D20/Na0D) δ =15. 04ppm合成概述
KOtBu, 3h
H3PO4, POCI3 曱苯，80。C-120。C 16h
0096]
0097]
0098]
0099]
0100] 0101] 0102]
0103]
0104]
0105]
0106]
0107]
0108]
0109]
0110]
HPLC-MS 条件
A B 剂剂度 柱 溶溶梯
XTerra(Waters Corp.，Milford, MA,USA)3x30mm, 2. 5um, C18 水,5% 乙腈，HC00H 乙腈，HC00H % B 01 01 30 95 95 01
mm 0，0 0，5 2，5 3，5 4,5 4，9
如下制备原料
步骤1 (4-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯和(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯 在rt下，在氮气气氛中将5. 02g(50mmol)的4-乙基咪唑溶于100ml的THF中。加 A 5. 9g(52mmol)KOtBu，将该反应在rt下搅拌2h。在30min期限内滴加6. 3ml (55mmol)的 溴乙酸乙酯，将得到的混合物在rt下搅拌2. 5h。加入20ml H20和130ml AcOEt，分离有机 层，再用2 X 100ml AcOEt洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥，真空浓缩。通 过快速色谱法纯化该反应(硅胶，MeOH/二氯甲烷)，分别得到(4-乙基-咪唑-1-基)-乙 酸乙酯和(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯。
11
(4-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯HPLC-MS :t = 0. 60min ； 100 面积 ％，MH+ = 183 ；1H-NMR(d6-DMS0) 8=1. 09(t，3H)，1. 18(t，3H)，2. 43(q，2H)，4. 13(q，2H)，4. 83 (s， 2H), 6. 78 (s, 1H), 7. 43 (s, 1H)(5-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯HPLC-MS :t = 0. 72min, 100 面积 ％，MH+ = 183 jH-WRWe-DMSO) 8 = 1. 12 (t，3H)，1. 18 (t，3H)，2. 40 (q，2H)，4. 14 (q，2H)，4. 85 (s， 2H)，6.61(s，lH)，7. 48 (s, 1H)步骤1 (4~乙基-咪唑-1-基)_乙酸将1. 7g(9. 5mmol)的(4-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯溶于 47ml (190mmol)4N HC1中，将该混合物加热至回流。2h后，将该混合物冷却至rt，真空除去溶剂。无需进一步纯 化使用得到的产物。MS :MH+ = 155，'H-NMR (DMSO) 8 = 1. 18 (t, 3H)，2. 65 (q, 2H)，5. 07 (s, 2H)，7. 43 (d, 1H). 9. 0(d, 1H)实施例2 「2- (5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基1 -膦酸根据上述概括的合成由相应的是实施例1步骤1第二种产物的(5-乙基-咪 唑-1-基)_乙酸乙酯合成[2- (5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基_乙基]_膦酸。<formula>formula see original document page 12</formula>HPLC-MS :t = 0. 32min, (M_H)_ = 299 ^H-WlUD^/NaOD) 8 = 1. 10(t,3H), 2. 63(q，2H)，4. 43(t，2H)，6. 95 (s, 1H) ,8. 54 (s，1H)，31P_WR(D20/Na0D) 8 = 14. 96ppm按照与上述方法类似的方式制备下列化合物实施例3 「2- (4-丙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基1 -膦酸<formula>formula see original document page 12</formula>HPLC-MS :t = 0. 44min, (M_H)_ = 313. 1 ；1H_WR(D20/Na0D) 8 = 0. 78(t，3H)， 1. 52 (m, 2H), 2. 52 (t, 2H), 4. 50 (t, 2H) 7. 13 (s, 1H), 8. 45 (s, 1H) ；31P_NMR(D20/Na0D) 8 = 15. 25ppm实施例4 「2- (5-丙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基1 -膦酸<formula>formula see original document page 13</formula>
HPLC-MS :t = 0. 46min, (M_H)_ = 313. 1 ；1H_WR(D20/Na0D) 8 = 0. 81 (t，3H)， 1. 51 (m，2H)，2. 60(t，2H)，4. 44(t，2H)，6. 96(s，1H)，8. 54(s，1H) ；31P-NMR(D20/Na0D) 8 = 15. 06ppm实施例5 「2- (4- 丁基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基1 -膦酸<formula>formula see original document page 13</formula>HPLC-MS :t = 0. 56min, (M_H)_ = 327. 2 ；1H-NMR(D20/Na0D) 8 0. 73(t，3H)， 1. 17 (m, 2H)，1. 46 (m, 2H)，2. 51 (t, 2H)，4. 44 (t,2H) 7. 09 (s, 1H)，8. 40 (s, 1H) ；31P_NMR (D20/ NaOD) 8 = 14. 98ppm实施例6 「2- (5- 丁基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基1 -膦酸<formula>formula see original document page 13</formula>HPLC-MS :t = 0. 44min, (M_H)_ = 327. 2 ；1H_WR(D20/Na0D) 8 = 0. 79(t，3H)， 1. 27 (m，2H)，1. 51 (m, 2H)，2. 67 (t, 2H)，4. 49 (t, 2H)，6. 99 (s, 1H)，8. 58 (s, 1H) ；31P_WR(D20/ NaOD) 8 = 15. 16ppm实施例7 :「1-羟某-2-(4-异丙某-眯啤-1-某)-1_ _酰某_乙某]-膦酸<formula>formula see original document page 14</formula>HPLC-MS :t = 0. 42min，(M_H)_ = 313 ^H-WlUde-DMSO) 8 = 1. 13,1. 15(d, 6H) , 2. 86-2. 95 (m, 1H), 4. 49 (t, 2H), 7. 12 (s, 1H) , 8. 46 (s, 1H) ；31P_NMR (d6_DMS0) 8 = 15. 35ppm实施例8:「「1-羟某-2- (5-异丙某-眯卩半-1-某)-1- _酰某-乙某]_ flilfHPLC-MS :t = 0. 40min, (M_H)_ = 313 ^H-WlUde-DMSO) 8 = 1. 10,1. 12(d, 6H)，3. 12-3. 19(m，1H)，4. 52(t，2H)，7. 01 (s，1H)，8. 56(s，1H) ；31P_NMR (d6_DMS0) 8 = 15. 24ppm实施例9 :「{2-「4- (1-乙基-丙基)-咪唑-1-基1 -1-羟基-1-膦酰基-乙基丨-膦 酸实施例10 {2-「5- (1-乙基-丙基)_咪唑-1-基1 -1-羟基-1-膦酰基-乙基丨-膦 酸
HO
HO. \ OH
、一I
HO OH o二 P ！
14<formula>formula see original document page 15</formula>
实施例11 沣射液或输液剂例如可以如下制备0. 2%的注射液或输液剂混合活性成分例如实施例1或2的化合物或其盐、氢氧化钠、氯化钠和注射用水制 成 2500. 0ml。将22. 0g氯化钠溶于约2000mL注射用水中。加入活性成分并且将pH值调节至例 如pH 6.5。加入注射用水制成2500ml。通过无菌级滤膜(例如具有0. 2 y m孔径)过滤该 溶液。为了制备单位剂型，将1. 0或2. 5ml该溶液填充入无菌和去热原的玻璃安瓿或小瓶 (各自包含2.0或5.0mg活性成分)。用无菌和去热原的橡皮塞封闭小瓶。用铝螺纹帽固 定橡皮塞。按照同样方式，还可以制备实施例3-10得到的式I的另一种化合物的溶液，该化 合物也可以是与碱的盐的形式，例如钠盐。在后面的情况中，用酸例如稀盐酸将溶液调节至 所需的pH值。
权利要求
式I的化合物或其酯和/或盐，其中R1和R2之一是氢，另一个是支链或非支链的C2-C5-烷基。FPA00001105898300011.tif
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中队是(2-(5-烷基，尤其是丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或尤其是乙基，且R2是氧，或其酯和/或其盐(尤其是药学可接受的)。
3.根据权利要求1的式I的化合物，其中 R是氢，且&是(2-(5-烷基，尤其是丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或尤其是乙基， 或其酯和/或其盐(尤其是药学可接受的)。
4.根据权利要求1的式I的化合物，其中 R是氢，且R2是乙基，或其酯和/或其盐(尤其是药学可接受的)。
5.根据权利要求1的式I的化合物，其中 队是乙基，且R2 是S，或其酯和/或其盐(尤其是药学可接受的)。
6.根据权利要求1-5的任意一项的用于诊断和/或治疗动物、尤其是人的式I化合物、 其酯和/或其药学可接受的盐。
7.根据权利要求1-5的任意一项的用于治疗过度或不适当的骨质吸收的式I化合物、 其酯和/或其药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1-5的任意一项的式I化合物、其酯和/或其药学 可接受的盐和至少一种药学可接受的载体。
9.治疗动物、尤其是人的方法，包括对有此需要的动物、尤其是人施用根据权利要求 1-5的任意一项的式I化合物、其酯和/或其药学可接受的盐，其用量足以治疗过度或不适 当的骨质吸收或因靶蛋白过度异戊烯化导致的疾病。
10.根据权利要求1-5的任意一项的式I化合物、其酯和/或其药学可接受的盐在治疗 过度或不适当的骨质吸收或因靶蛋白过度异戊烯化导致的疾病中的用途。
11.根据权利要求1-5的任意一项的式I化合物、其酯和/或其药学可接受的盐在治疗 过度或不适当的骨质吸收或因靶蛋白过度异戊烯化导致的疾病中的用途。
12.用于制备根据权利要求1-5的任意一项的式I化合物、其酯和/或其药学可接受的2盐的工艺或方法，其包括 使式II的羧酸化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(H)其中礼和R2如权利要求1-4的任意一项的式I化合物所定义，与卤氧化磷反应，得到 式I的化合物或其盐，且如果需要，将得到的式I的游离化合物转化成其盐，将得到的式I化合物的盐转化成 游离化合物和/或将得到的式I化合物的盐转化成其不同的盐。
全文摘要
描述了C2-C5-烷基-取代的[(咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸及其制备方法、其在制备药物制剂中的用途、其在治疗疾病中的用途、使用它们治疗疾病的方法、包含它们的药物制剂和/或用于治疗疾病的化合物。所述化合物能够抑制过度或不适当的骨质吸收并且用于治疗因靶蛋白过度戊烯化导致的其他疾病例如Hutchinson-Gilford早老综合征。所述化合物为式I，其中R1和R2之一是氢，另一个是支链或非支链的C2-C5-烷基，且所述化合物可以是游离形式、酯和/或盐形式。
文档编号A61P19/00GK101835787SQ200880112351
公开日2010年9月15日 申请日期2008年11月26日 优先权日2007年11月30日
发明者J-M·龙多, L·维德勒, S·科泰斯塔, S·韦勒, W·延克 申请人:诺瓦提斯公司