专利名称：组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法，以及涉及用于这种治疗的组合。具体地，该方法涉及包括B-Raf抑制剂N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和Akt抑制剂N-{(1S)_2-氨基-l-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的新组合，含有该组合的药物组合物，以及在治疗癌症中使用该组合的方法。发明背景 对过度增殖疾病包括癌症的有效治疗一直是肿瘤学领域的目标。一般而言，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡的正常过程中的失调而产生。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。一种最常见的涉及激酶调节凋亡的研究途径是从细胞表面生长因子受体向细胞核的细胞信号传导(Crews andErikson, Cell, 74:215-17，1993)。酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。存在约500种不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白质中氨基酸侧链磷酸化的作用，其是通过向所述氨基酸侧链转移ATP-Mg2+复合物的Y-磷酸盐来进行催化。这些酶控制细胞内部中的大量的信号处理，从而通过蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸以及酪氨酸残基的羟基的反向磷酸化控制细胞功能、生长、分化以及破坏(凋亡)。研究证明蛋白激酶是多种细胞功能的关键调节剂，所述细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动、以及细胞分裂。也已经显示一些致癌基因编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤生成过程中起重要作用。这些过程是高度调节的，通常通过复杂的互相结合的途径来调节，其中每个激酶本身受到一种或多种激酶调节。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可能会导致与此类异常激酶活性相关的疾病状态的增加，所述疾病包括良性和恶性的增殖性病症，以及由免疫和神经系统不适当激活导致的疾病。由于它们的生理学关联性、多样性以及普遍性，蛋白激酶已经变成了最重要的和在生物化学和医学研究中得到广泛研究的一类酶。酶的蛋白激酶家族通常被分成两个主要的亚族蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化氨基酸残基来分类。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环AMP-和环GMP-依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙-和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分关联，可能是通过锚定蛋白关联。异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理学问题，例如类风湿性关节炎、银屑病、感染性休克、骨丢失、多种癌症以及其它增殖性疾病。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们是其中的一部分的信号转导途径是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸残基。在细胞调节中，酪氨酸激酶起到相当重要的作用。这些激酶包括分子(诸如生长因子以及激素)的一些受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生的生长因子受体等。研究已经显示多种酪氨酸激酶是跨膜蛋白质，并且它们的受体域位于细胞外部以及它们的激酶域在内部。还在进行大量的工作以识别酪氨酸激酶的调节因子(modulator)促细胞分裂剂-活化的蛋白质激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)(下文称为MEK)已知与介导Raf-MEK-ERK信号传导途径的激酶的细胞增殖的调节相关，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1，MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和 ERK-2)。经常观察到在癌症特别是结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信号传导途径的激活。在高比例的人黑色素瘤(Davies(2002)，同上)和甲状腺癌(Cohen等J. Nat.Cancer Inst. (2003) 95 (8) 625-627 和 Kimura 等 Cancer Res. (2003)63(7) 1454-1457)中发现了天然存在的激活MAPK信号通路的B-Raf激酶的突变。由于Raf家族激酶在这些癌症中所起的作用以及对大量临床前期药物和治疗性药物包括选择性靶向抑制B-Raf激酶活性的药物(King A. J.，等，(2006)Cancer Res. 66:11100-11105)的探索性研究，通常认为Raf家族激酶的抑制剂可用于治疗这些癌症或与Raf激酶有关的其它病症。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病的发病机制中起重要作用，所述疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal diseases)、心血管疾病和癌症。最近的研究工作已经识别了在程序性细胞死亡的调节或执行中所涉及的各种促细胞凋亡和抗细胞凋亡的基因产物。抗细胞凋亡的基因例如Bcl2或的表达抑制由各种刺激所引起的细胞凋亡。另一方面，促细胞凋亡的基因例如Bax或Bad的表达导致程序性细胞死亡(Adams等Science, 281 :1322-1326 (1998))。程序性细胞死亡的执行通过caspase-1相关的蛋白酶包括 caspase-3、caspase-7、caspase-8 和 caspase-9 等介导(Thornberry 等，Science, 281:1312-1316(1998))。磷酯酰肌醇3’ -OH激酶(PI3K) /Akt/PKB途径对于调节细胞存活/细胞死亡似乎是重要的(Kulik 等，Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606(1997) ; Franke 等,Ce
11,88:435-437(1997);Kauffmann-Zeh 等，Nature 385:544-548(1997), HemmingsScience, 275:628-630 (1997) ; Dudek 等，Science, 275:661-665 (1997))。存活因子如血小板衍生的生长因子(TOGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-I (IGF-I)通过诱导PI3K的活性在各种条件下促进细胞存活(Kulik等，1997，Hemmings 1997)。活化的PI3K导致磷酯酰肌醇(3，4，5)-三磷酸的生成(PtdIns (3, 4，5)-P3)，其反过来与活化的PI3K结合，并促进丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的活化，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt含有普列克底物蛋白同源(PfI)-结构域(Franke 等,Cell, 81:727-736 (1995) ; Hemmings Science,277:534(1997);Downward, Curr. Opin. Cell Biol.10:262-267(1998)，Alessi 等，EMBOJ. 15:6541-6551 (1996))。PI3K或显性阴性Akt/PKB突变体的特定抑制剂消除了这些生长因子或细胞因子的存活-促进活性。先前已经公开了 PI3K的抑制剂(LY294002或wortmannin)通过上游激酶来阻断Akt/PKB的活化。另外，组成性活性PI3K或Akt/PKB突变体的引入促进在任何条件下的细胞存活，其中细胞通常会经历细胞凋亡(Kulik等1997，Dudek 等 1997)。在人肿瘤中Akt水平的分析显示Akt2在大量的卵巢癌(J.Q. Cheung等，Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89:9267-9271 (1992))和胰腺癌(J. Q. Cheung 等，Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A. 93:3636-3641 (1996))中超量表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中超量表达(Nakatani 等，J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)。证明了 Akt_2 在12%的卵巢癌中超量表达，并且Akt的扩增在50%的未分化肿瘤中特别常见，认为Akt可能也与肿瘤攻击有关(Bellacosa等,Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285，1995)。已报导了在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中增加的Aktl激酶活性(Sun等，Am. J. Pathol. 159:431-7 (2001))。肿瘤抑制剂PTEN(特定除去PtdIns (3，4，5)_P3的3’磷酸的蛋白质和脂质磷酸酯酶)是 PI3K/Akt 途径的负调节剂(Li 等，Science 275:1943-1947 (1997)，Stambolic等，Cell 95:29-39(1998) ，Sun 等，Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 96:6199-6204 (1999))。由于PTEN的种系突变引起人癌症综合征，例如考登病(Liaw等，Nature Genetics16:64-67(1997))。在高百分比的没有功能性PTEN的人肿瘤和肿瘤细胞系中去除PTEN显示活化的Akt水平升高(Li等，同上，Guldberg等，Cancer Research57:3660-3663(1997)，Risinger 等 Cancer Research 57:4736-4738(1997))。这些观察证实了 PI3K/Akt途径在调节肿瘤发生和/或癌症中的细胞存活或凋亡中起重要作用。有用的是提供一种新的疗法，该疗法向受癌症作用的个体提供更有效的和/或增强的治疗。
发明内容
本发明的一个实施方案提供了一种组合，其含有⑴结构⑴的化合物
权利要求
1.一种组合，其含有 (i)结构⑴的化合物
2.根据权利要求I的组合，其中所述结构(I)的化合物为甲磺酸盐的形式，并且结构(II)的化合物为盐酸盐的形式。
3.一种组合试剂盒，其包含根据权利要求I或权利要求2的组合以及一种或多种可药用载体。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的组合，其中所述结构(I)的化合物的量为选自IOmg至300mg的量,并且每天给药该量1-4次,所述结构(II)的化合物的量为选自5mg至500mg的量，并且每天给药该量一次。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的组合在制备用于治疗癌症和/或癌前期综合征的一种或多种药物中的用途。
6.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合给药一段持续时间。
7.根据权利要求6的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约IOmg至约300mg，并且每天给药该量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
8.根据权利要求7的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约70mg至约260mg，并且每天给药该量两次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
9.根据权利要求8的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续I至3天，接着给药N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续3至7天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
10.治疗需要的人中选自下列癌症的方法脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌; 该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(IS) -2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合给药一段持续时间。
11.根据权利要求10的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约IOmg至约300mg，并且每天给药该量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
12.根据权利要求11的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约70mg至约260mg，并且每天给药该量两次，和^{(15)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
13.根据权利要求12的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(lS)-2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续I至3天，接着给药N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续3至7天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
14.根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.根据权利要求11的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.根据权利要求12的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.根据权利要求13的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治疗需要的人中Raf 野生型或突变型的癌症和PI3K/PTEN野生型或突变型的癌症的方法，该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合给药一段持续时间。
19.根据权利要求18的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约IOmg至约300mg，并且每天给药该量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
20.根据权利要求19的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约70mg至约260mg，并且每天给药该量两次，和^{(15)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
21.根据权利要求20的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续I至3天，接着给药N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续3至7天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
22.根据权利要求18的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.根据权利要求19的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.根据权利要求20的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.根据权利要求21的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌.
26.治疗需要的人中选自以下的癌症的方法脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌， 淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病， 恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤， 神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST (胃肠道间质瘤)和睾丸癌， 该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和 N-{(IS) -2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡 唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的组合， 其中顺序给药所述组合的各化合物。
27.根据权利要求26的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)_2_(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约IOmg至约300mg，并且每天给药该量1-3次，N-{(IS)-2-氨基-I-[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
28.根据权利要求27的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约70mg至约260mg，并且每天给药该量两次，N-{(IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
29.根据权利要求28的方法，其中给药N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续I至21天，接着任选的I至14天的休药期，接着给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐I至21天。
30.根据权利要求26的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.根据权利要求27的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.根据权利要求28的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.根据权利要求29的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治疗需要的人中Raf 野生型或突变型的癌症和PI3K/PTEN野生型或突变型的癌症的方法，该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的组合， 其中顺序给药所述组合的各化合物。
35.根据权利要求34的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)_2_(1，I-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基 }-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约IOmg至约300mg，并且每天给药该量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
36.根据权利要求35的方法，其中N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，I-二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐的量选自约70mg至约260mg，并且每天给药该量1-3次，和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约IOmg至约300mg,并且每天给药该量一次。
37.根据权利要求36的方法，其中给药N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯- I-甲基- IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续I至21天，接着I至14天的休药期，接着给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐I至21天。
38.根据权利要求34的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.根据权利要求35的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.根据权利要求36的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.根据权利要求37的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.根据权利要求37的方法，其中给药N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续2至21天，接着3至10天的休药期，接着给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐2至21天。
43.根据权利要求42的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.根据权利要求29的方法，其中给药N-{(IS)-2-氨基-I-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续2至21天，接着3至10天的休药期，接着给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐2至21天。
45.根据权利要求44的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌
46.根据权利要求9的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续2天，接着给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续4至6天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
47.根据权利要求8的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，在该7天周期中的其他天仅给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
48.根据权利要求13的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续2天，接着给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续4至6天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
49.根据权利要求12的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙 基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，在该7天周期中的其他天仅给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
50.根据权利要求21的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续2天，接着给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续4至6天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
51.根据权利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，在该7天周期中的其他天仅给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
52.根据权利要求8的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续5天，接着给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续2天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
53.根据权利要求12的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I-二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续5天，接着给药N- {3- [5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续2天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
54.根据权利要求20的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2_(1，I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5_氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续5天，接着给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基} -2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐连续2天，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
55.治疗需要的人 中癌前期综合征的方法，包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]_2_氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的组合， 其中所述组合在规定的期间内给药，和 其中所述组合给药一段持续时间。
56.根据权利要求56的方法，其中所述癌前期综合征选自宫颈上皮内瘤变、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素体)、前列腺上皮内(导管内)肿瘤(PIN)、导管原位癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。
57.根据权利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小时内给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，在该14天周期中的其他天给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]_2_氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
58.根据权利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)'-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)_2-氨基-1-[(3_氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，在该7天周期中的其他天仅给药N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
59.根据权利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小时内给药N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，I- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基)■-2，6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N_{ (IS)-2-氨基_1_[ (3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，在该14天周期中的其他天仅给药N-{(IS)-2-氨基-I-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，任选接着进行一个或多个重复给药周期。
60.根据权利要求20的方法，其中首先以负荷剂量给药化合物N-{3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1, I- 二甲基乙基)-I, 3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6- 二氟苯磺酰胺或其可药用盐I至3天，接着以该化合物的维持剂量给药。
61.根据权利要求20的方法，其中首先以负荷剂量给药N-{(1S)_2-氨基-l-[(3-氟苯基)甲基]乙基} -5-氯-4- (4-氯-I-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐I至3天，接着以该化合物的维持剂量给药 。
全文摘要
本发明涉及一种治疗人的癌症的方法，以及涉及一种用于这种治疗的药物组合。具体地，该方法涉及癌症治疗方法，包括向有此需要的人给药N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其可药用盐和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐。
文档编号A61K31/425GK102647908SQ201080055874
公开日2012年8月22日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月8日
发明者M.邓布尔, P.F.勒博维茨, R.库马, S.R.莫里斯, S.拉奎尔, T.吉尔默 申请人:葛兰素史密斯克莱有限责任公司