专利名称：离子结合组合物的制作方法
离子结合组合物本申请是申请号为200580010529.0的发明专利申请(申请日2005年3月30日) 的分案申请。相互参照本申请是下列申请的部分继续申请美国申请系列号10/965，274，申请日为2004 年10月13日。该申请是下列申请的部分继续申请美国申请系列号10/814，527，申请日 2004年3月30日；美国申请系列号10/814,749，申请日2004年3月30日；和美国申请系 列号10/813，872，申请日2004年3月30日。这些申请均以整体引入作为参考。
背景技术：
选择性离子吸收剂已用于校正人类疾病如高磷酸盐血症、高草酸尿症、高钙血症 和高钾血症中的电解质平衡紊乱。肾衰竭患者会出现高磷酸盐血症，他们的肾脏不能排泄 足够的磷酸盐离子来抵消饮食中外源磷酸盐的摄入。这样会导致很高的血清磷酸盐浓度和 很高的磷酸钙产物。虽然该病因尚未完全理解，但高磷酸钙产物可导致软组织钙化和心血 管疾病。心血管疾病是几乎一半的透析患者的死亡原因。铝盐、钙盐以及最近又有镧盐被用于控制胃肠(GI)道内的磷酸盐离子吸收，并使 全身磷酸盐水平恢复至正常范围。但是这些盐类在胃肠道内释出可溶性铝离子和钙离子， 然后这些阳离子可部分地被吸收进入血液。铝的吸收可引发严重的副作用，例如，铝骨疾病 以及痴呆症。而高的钙吸收可导致高钙血症，使患者具有冠状动脉钙化的风险。无金属磷酸盐粘合剂，例如强碱性离子交换材料Dowex和考来烯胺树脂，已经建 议作为磷酸盐粘合剂。但是由于其结合量较低，导致用药剂量较高，患者无法很好地接受。胺功能性聚合物也已经记载作为磷酸盐或草酸盐的粘合剂。例如，参见美国专利 5，985，938 ；5，980，881，6，180，094，6，423，754 以及 PTC 公布 WO 95/05184。例如，Renagel， 一种交联型聚烯丙胺树脂，是作为无金属磷酸盐粘合剂进入市场的一种能螯合磷酸盐的材 料。Renagel的体外磷酸盐结合量在水中测定为约6mmol/g，在IOOmM氯化钠溶液中测定时 为2. 5mmol/g。对目标患者群体的推荐剂量一般为5g/d至15g/d，可维持磷酸盐浓度低于 6mg/dL。已公布的对健康志愿者进行的Renagel I期临床试验结果显示15g的Renagel能 使磷酸盐尿排泄从基线的25mmole降至17mmole，其相差部分作为游离和聚合物结合的磷 酸盐在粪便中排泄。根据上述数据，能确认体内结合量的范围是0. 5-lmmol/g。远低于在生 理盐水中测得的体外结合量2. 5mmol/g。如果只考虑在生理盐水中测得的Renagel的体外 结合量，剂量为15g的2. 5mmol/g磷酸盐粘合剂能结合平均美国人膳食中的全部磷含量，即 37mmol/d。这种体外结合量与记载的低体内结合量之间的差异会对该药物的治疗效果带来 负面影响，因为需要用更多的树脂才能使血清磷酸盐恢复到安全范围。离子交换树脂结合量的这种损失不只限于使用于胃肠道复杂环境的Renagel。 例如，钠或铵形式的阳离子交换树脂曾用于高钾血症病人，从排出的粪便测得这些树脂 的交换容量只有体外交换容量的约20% (Agarwal, R.，Gastroenterology, 1994,107, 548-571)。
虽然从毒理学观点来看通常是安全的，但大剂量以及大量使用树脂(例如， Renagel最高剂量可达15g/d，而结合钠的树脂则剂量显然更高)所带来的不便均要 求进一步改善树脂的结合量。作为一个实例，在已报道的有关Renagel粘合剂的安 全性研究中，记录显示在8周治疗期间，即使剂量低至1.2-2. Og/d，病人仍有肠胃不 适。接受Renagel 5. 4g/d的病人因副作用如胃肠道不适而停止治疗的占病例的8. 9% (Slatapolsky 等.Kidney Int. 55 :299_307,1999 ；Chertow 等.Nephrol Dial Transplant 14 :2907-2914，1999)。因此，改善体内结合量使剂量更低、更易接受对于基于树脂的治疗来 说将是很受欢迎的。基于上述的考虑，仍然迫切需要安全和高容量的粘合剂，其以较低的用药剂量就 能选择性地将离子从体内去除，从而获得较好的患者依从性。
发明内容
一方面，本发明提供了一种核心-外壳组合物及其药物组合物。本发明的核心-外 壳组合物含有核心部分和外壳部分。在一个优选实施方案中，该核心-外壳组合物的核心 部分是一聚合物，可以例如在动物的胃肠(GI)道内优先地结合一种或多种目标溶质。在另 一优选实施方案中，该外壳部分的渗透性根据外界环境而改变。另一方面，本发明提供了使用此处所述的该核心-外壳组合物治疗患者的方法。 在一个优选实施方案中，使用该核心-外壳组合物从胃肠道中去除目标溶质。能从胃肠道 中去除的目标溶质的实例包括但并不限于，磷酸盐、草酸盐、钠、氯、质子、钾、铁、钙、铵、镁、 尿素和肌酸酐。在另一优选实施方案中，使用此处所述的组合物治疗高磷酸盐血症、低钙血 症、甲状旁腺功能亢进症、骨化三醇肾脏合成不足、低钙血症引起的手足搐搦、肾功能不全、 软组织异位钙化、高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬化、液体超载、钠超载、高钾血 症、代谢性酸中毒、肾功能不全以及组成代谢。
图1是核心-外壳组合物的一个实施方案的示意图。图2显示了本发明某些实施方案的随时间变化的溶质结合谱。图3显示了用于测定离子渗透性的膜的制备。图4显示了涂覆有聚乙烯亚胺的不同颗粒与不同阳离子结合的数据。图5显示了 Eudragit RL 100外壳对镁和钾结合的影响。图6显示了镁在涂覆有苄化聚乙烯亚胺的Dowex(K)颗粒的结合。图7显示了在代表胃内条件的酸性条件下涂覆有Ben (84)-PEI的Dowex(K)颗粒 的稳定性。图8显示了钾和镁被涂覆有苄化聚乙烯亚胺的Dowex颗粒的结合。图9显示了镁被具有苄化聚乙烯亚胺外壳的氟代丙烯酸颗粒的结合。图10显示了用于测定膜渗透性的设置。图11显示了苄化聚乙烯亚胺膜的渗透性。图12显示了含有Eudragit RL 100以及Eudragit RS 100混合物的膜的渗透性 和选择渗透性。
图13显示了胆汁酸对涂覆有聚乙烯亚胺的Dowex(Li)的钾结合的影响。发明详述本发明提供了核心-外壳聚合组合物。此外，本发明还介绍了使用该组合物的方 法以及药盒。核心-外壳组合物本发明一个方面是一种含有核心部分和外壳部分的核心_外壳组合物。在一个优 选实施方案中，该核心-外壳组合物是一种聚合组合物，而其核心部分能在例如动物胃肠 (GI)道内优先地结合一种或多种目标溶质。此处采用的术语“动物”和“受试动物”包括人 类以及其他哺乳动物。如图1所示，在一个实施方案中，该核心_外壳组合物含有的核心_外壳颗粒具有 核心部分2以及外壳部分4。该核心部分能够优先地结合一种或多种目标溶质，而且其外壳 部分对于该目标溶质的渗透性要比对于一种或多种竞争溶质的渗透性更大。图1中箭头的 大小对应于该溶质的渗透性的大小。在优选实施方案中，该核心-外壳组合物的外壳部分 在滞留和通过胃肠道期间基本不会分解。此处采用的术语“目标溶质”指的是核心_外壳组合物的核心部分优先地结合和/ 或保留的溶质。优选的是该目标溶质穿过该外壳部分的渗透性要比一种或多种竞争溶质穿 过该外壳部分的渗透性更大。在优选实施方案中，外壳部分优先地允许目标溶质与核心部 分相接触。目标溶质包括离子和非离子分子。该类离子包括有机离子和无机离子。该类离子 也包括亲水离子、疏水离子、亲水中性分子和疏水中性分子。阴离子目标溶质的实例包括磷 酸盐、氯化物、碳酸氢盐和草酸盐离子。阳离子目标溶质的实例包括质子、钠离子、钾离子、 镁离子、钙离子、铵离子和其他重金属离子。目标溶质也包括毒素，如尿毒症毒素。尿毒症毒 素的实例包括尿素、肌酸酐以及其它多种化合物，例如核糖核苷类、胍类、多元醇类、肽类、 嘌呤类、嘧啶类。参见 Vanholder 等，Kidney International, vol. 63, (2003)，1934-1943。在一个实施方案中，目标溶质不包括分子量大于约50，000道尔顿、优选大于5000 道尔顿的高分子量分子，例如蛋白质、多糖和细胞碎片。目标溶质也包括非离子分子，例如 有机的和无机的中性分子以及亲水的和疏水的中性分子。例如，非离子分子包括生物毒素、 酶、代谢物、药物、体内分泌物、激素等。一般而言，此处公开的组合物可结合的毒素其分子 量小于约10，000道尔顿，优选小于5000道尔顿，更优选小于2000道尔顿。此处公开的具 有适宜特性的组合物能用来治疗由尿毒症、用药过量或暴露于生物毒素或化学污染物所导 致的毒性。在一个实施方案中，该核心_外壳颗粒优选结合目标溶质，但不包括胆汁酸。在另 一实施方案中，该核心_外壳颗粒结合胆汁酸和另一目标溶质，而该另一目标溶质不是胆 汁酸。此处采用的术语“竞争溶质”是指那些与目标溶质竞争结合核心部分，但是不期 望其与该核心部分接触和/或结合的溶质。对于核心-外壳组合物来说，竞争溶质一般取 决于该核心部分的结合特性和/或该外壳部分的渗透性。由于该核心部分的优先结合特 性和/或该外壳部分对来自外部环境的竞争溶质的渗透性的下降，该竞争溶质能被阻止与 核心_外壳颗粒接触和/或结合。一般来说，与目标溶质相比竞争溶质具有更低的从外部 环境穿过该外壳部分的渗透性。例如，对于一种具有优选结合磷酸盐离子的核心部分的核心_外壳组合物，竞争溶质的实例是胆汁酸和脂肪酸。由于该外壳部分所产生的渗透性障 碍使该胆汁酸和脂肪酸不能靠近该核心部分，从而不允许其与该核心部分结合，而该外壳 部分对磷酸盐离子比对胆汁酸具有更高渗透性。在一个实施方案中，目标溶质是亲水离子。以亲水离子作为目标溶质的核心-外 壳聚合组合物优选用来从生理液体中除去亲水离子。更优选地，这种核心_外壳组合物可 以用来选择性地除去磷酸盐、草酸盐和/或氯化物阴离子。在另一实施方案中，该除去的亲 水离子是钠离子和/或钾离子。优选的是该核心_外壳颗粒的核心部分与至少一种目标溶质优先结合。此处采用 的术语“优先结合”及其语法上的等同用语是指该核心部分和/或核心_外壳颗粒与该目 标溶质的结合比与竞争溶质的结合更为有利。目标溶质的优先结合可能是由于目标溶质比 竞争溶质具有更高的结合亲合力。优先结合也包括与竞争溶质的结合相比，该核心部分对 目标溶质的结合量增加。在某些优选实施方案中，和没有外壳部分的单独核心部分相比，该 核心-外壳颗粒结合目标溶质的量更高。结合量的增加可能是约5%至100%。优选地，在 有外壳部分存在时目标溶质的结合量要比在没有外壳部分存在时的结合量增加约10%或 更多，更优选增加约25 %或更多，更优选约50 %或更多，最优选约95 %或更多。优选核心-外壳颗粒能保留大量已结合的目标溶质。此处采用的术语“大量”，并 不是指能保留全部已结合的目标溶质。优选能保留至少一部分已结合的目标溶质，以致于 可以获得治疗和/或预防效果。优选保留的已结合目标溶质的量为约5%至约100%。优选 核心_外壳组合物能保留约50%已结合的目标溶质，更优选约75%，更优选大于95%。已 结合的钠的保留期优选是治疗性和/或预防性地使用该核心-外壳组合物的时间。在该核 心-外壳组合物用来从胃肠道中结合和除去目标溶质的实施方案中，其保留期优选是该组 合物在胃肠道的停留时间。对于一种局部制剂或一种用于局部作用的核心-外壳组合物， 其保留时间一般是该组合物存在于该局部位置或者期望产生局部作用的位置的时间。在一个实施方案中，该核心部分是由含官能团的聚合物组成，该官能团对于特定 的溶质，即目标溶质，具有特异性结合性质。可以将具有所需结合性质的官能团引入该聚合 物的主链内或悬挂到主链上。目标溶质与该结合核心的官能团之间的结合相互作用可能是 多种多样的，包括但不限于酸-碱、库仑力、两极性、氢键键合、共价结合、Pi相互作用以及 这些相互作用的组合。在本发明的各种实施方案中，目标溶质与竞争溶质之间的优先结合可由溶质在该 核心材料内的吸着速率或者由溶质穿过该外壳部分的渗透率来加以控制。也就是说在保持 结合核心的特性不变时，通过改变穿过颗粒的总渗透率就有可能改变目标溶质对核心部分 的亲和力。此外，在外壳内产生渗透系数差也有可能使一组溶质对特定结合核心的选择性 发生反转。下列外壳膜以及溶质的一些特性会对溶质穿过该核心_外壳颗粒的渗透性产生 影响水合溶质的大小和形状；溶质的聚集/缔合程度(例如，生成胶束时)；溶质的电荷；外壳的水合比例；
外壳的筛目大小；以及外壳与溶质之间的相互作用。下列参数也会对溶质到该核心_外壳颗粒内部的总传质产生影响比表面积(即颗粒直径)；外壳的厚度；以及在颗粒外部的对流。当聚合物组合物与溶质之间不存在化学相互作用时，扩散可用菲克第一定律 (Fick，first law)来描述Js = (P/l) (C0-Ci)〇其中，Js是溶质流量(g/cm2/S)；〇1是膜厚度(cm)；〇P是渗透系数(cm2/S)；〇(C0-Ci)是穿过膜的浓度梯度。渗透系数可表示如下P = KD〇其中K是无量纲参数(膜与溶液之间的溶质分配系数)OD是在水溶液中的溶质系数。已知有若干模型可以用来表示该渗透系数P，例如，毛细孔模型(Renkin方程式) 以及自由体积模型。自由体积模型将组成核心和/或外壳部分的聚合组合物考虑成一个均勻水合的 网络。并认为溶质的扩散迁移通过该聚合网络内充满波动水的空间发生。该自由体积扩散 模型预测D和膜内聚合物的分数φ以及水合溶质的半径rs有关。有人提出了一个经改进 的流体动力学模型(Peppas 等，J. Appl. Polym. Sci.，36，735-747，1988)
权利要求
1.核心-外壳颗粒，其包含包括聚-2-氟丙烯酸或由其组成的核心，和包括肠溶性包衣或由其组成的外壳。
2.权利要求1所述的核心-外壳颗粒，其中所述外壳含有Eudragit丙烯酸聚合物或由 其组成。
3.权利要求1或2所述的核心-外壳颗粒，其中所述外壳含有EudragitRL 100和/ 或Eudragit RS 100或由其组成。
4.权利要求1所述的核心_外壳颗粒，其中所述外壳含有N，N’- 二丁基丙烯酰胺与甲 基丙烯酸N，N’ - 二乙氨基乙酯的共聚物或由其组成。
5.权利要求1-4任一项的核心-外壳颗粒用于制备治疗低钙血症、骨化三醇肾脏合成 不足、肾功能不全、高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、液体超载和组成代谢的药物的用 途。
6.一种包含权利要求1-4任一项的核心-外壳颗粒的药物组合物。
7.制备核心-外壳颗粒的方法，该方法包括以下步骤提供由聚-2-氟丙烯酸组成的核心，和在所述核心上沉积外壳，其中所述外壳包括肠溶性包衣或由其组成。
8.权利要求7所述的方法，其中所述外壳含有Eudragit丙烯酸聚合物或由其组成。
9.权利要求7或8所述的方法，其中所述外壳含有EudragitRL 100和/或Eudragit RS 100或由其组成。
10.权利要求7所述的方法，其中所述外壳含有N，N’- 二丁基丙烯酰胺与甲基丙烯酸 N，N’ - 二乙氨基乙酯的共聚物或由其组成。
11.聚-2-氟丙烯酸用于制备核心-外壳颗粒的用途，所述颗粒包含由聚-2-氟丙烯酸组成的核心，和包括肠溶性包衣的外壳。
12.权利要求11所述的用途，其中所述外壳含有Eudragit丙烯酸聚合物或由其组成。
13.权利要求11或12所述的用途，其中所述外壳含有EudragitRL 100和/或 Eudragit RS 100或由其组成。
14.权利要求11所述的用途，其中所述外壳含有N，N’_二丁基丙烯酰胺与甲基丙烯酸 N，N’ - 二乙氨基乙酯的共聚物或由其组成。
全文摘要
本发明提供了用于治疗离子紊乱的方法以及组合物。特别是，本发明提供了一种核心-外壳颗粒组合物及其药物组合物。本发明还公开了利用该核心-外壳组合物具有的治疗和/或预防效果的方法。这类方法的实例包括治疗磷酸盐紊乱病症、高血压、慢性心力衰竭、末期肾脏疾病、肝硬化、慢性肾功能不全、液体超载或钠超载。
文档编号A61K47/30GK102133196SQ20111006500
公开日2011年7月27日 申请日期2005年3月30日 优先权日2004年3月30日
发明者刘明军, 埃里克·康纳, 多米尼克·沙尔莫, 张汉廷, 格里特·克莱纳, 约翰·福德特兰 申请人:瑞立普萨公司