专利名称：含有福沙吡坦和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及ー种含有福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂及其制备方法。
背景技术：
化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而化疗药物引起的恶心、呕吐日渐普遍且严重，成为临床不得不面临的ー个严峻问题如果控制不理想，将影响患者的生活质量、降低治疗的依从性。肿瘤化疗所致的呕吐，其形成呕吐反射的神经递质主要为多巴胺、こ酰胆碱、组胺、5-羟色胺和神经激肽。根据治疗化疗药物引起的恶心、呕吐的上述机制及临床疗效，治疗药物包括早期的药物，如(I)多巴胺受体拮抗剂、(2)こ酰胆碱受体拮抗剂、(3)皮质激素类的地塞米松(较高治疗指数)、(4)吩噻嗪类、(5) 丁酰苯类、(6)甲氧氯普胺和大麻素；近期广泛应用，较高治疗指数药物包括(I) 5-羟色胺3受体拮抗剂，(2) P物质/神 经激肽I受体拮抗剂。注射用福沙吡坦ニ甲葡胺为默克(Merck)公司开发的P物质/神经激肽I (NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。临床上与其他止吐药联合静脉注射，防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗(包括大剂量顺钼)初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐。盐酸帕洛诺司琼是赫尔辛(Helsinn)公司开发的第二代5_羟色胺3 (5-HT3拮抗剂)受体拮抗剂，该药对5-HT3受体的亲和カ大约是同类药物的100倍，显示出高效和长效的5-HT3受体阻断作用，多项研究证实其耐受性良好，对化疗所致的急性呕吐控制率高，不良反应较其他同类药小。临床上预防与高度催吐化疗相关联的恶心、呕吐的给药方案中，第一天推荐给予NK-I受体拮抗剂(注射福沙吡坦ニ甲葡胺或ロ服阿瑞吡坦)，还必须给予5-HT3受体拮抗剂(司琼类药物)，分别两次注射患者顺应性较差，医师使用也不方便。因此将两种药物制备成复方制剂，能提高临床用药的顺应性，并可按临床用量确定两种药物的剂量配比，为患者和医师提供方便。鉴于此种考虑，辉瑞公司在专利CN95120539. 0中描述了ー种5-HT3受体拮抗剂和NK-I受体拮抗剂的药物组合物，但其中并没有包括盐酸帕洛诺司琼、福沙吡坦ニ甲葡胺这两种药物。目前尚未见关于福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼复方制剂研究和开发情况的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的提供一种性质稳定、疗效显著、毒副作用少、エ艺简单、适合エ业化生产的含有福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼的复方制剂，使产品可以更好的在临床应用。本发明还提供该复方制剂的制备方法，该方法采用常规的エ艺设备，适于大規模生产。
术语说明半加塞，药剂学中冻干术语，指加一半的塞，留下冻干气体升华出瓶的空隙。本发明的技术方案如下一种无菌冻干复方制剂，其中，活性成分为治疗有效量的福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼，还含有增溶剂、络合剤、赋形剂、酸度调节剂，冻干前PH值5. 0-8. O。根据本发明所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于冻干前pH值6. 0-6. 5。所述的增溶剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚こニ醇、聚氧こ烯蓖麻油、聚こ烯比咯烷酮、泊洛沙姆之一或组合；所述的络合剂选自依地酸ニ钠、三こ醇胺、ニこ烯三胺五羧酸盐、氨三こ酸钠之ー或组合；
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所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸、水解明胶之ー或组合；所述的酸度调节剂选自氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、枸櫞酸、枸櫞酸钠、冰醋酸、苯甲酸、硼酸、乳酸之一或组合；所述的酸和碱均以溶液形式使用。所述的酸度调节剂特别优选氢氧化钠和盐酸，以下简记为氢氧化钠/盐酸。根据本发明，优选的，一种无菌冻干复方制剂，在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为2-10mL 福沙吡坦ニ甲葡胺 150 280g，盐酸帕洛诺司琼 0. I 0. 5g,增溶剂40 90g，络合剂10 25g，赋形剂200 450g，酸度调节剂将溶液pH至调节至5. 0 8. 0，注射用水2000-10000mL。根据本发明，优选的，一种无菌冻干复方制剂，在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为3-5mL 福沙吡坦ニ甲葡胺 180 250g，盐酸帕洛诺司琼0.2 0.3g，增溶剂55 85g，络合剂14 19g，赋形剂2洲 38Og,酸度调节剂将溶液pH至调节至6. 0 7. 0，注射用水3000 5000mL。根据本发明，优选的，一种无菌冻干复方制剂，在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为3-5mL 福沙吡坦ニ甲葡胺 188 245. 3g，盐酸帕洛诺司琼0.25g，聚山梨酯8057. 5 75g，依地酸ニ钠14. 4 18. 8g,
无水乳糖287. 5 375g，氢氧化钠/盐酸将溶液pH至调节至6. 0 6. 5的用量，注射用水3000 5000mL。本发明所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，包括如下步骤按配比，将福沙吡坦ニ甲葡胺、盐酸帕洛诺司琼、增溶剤、络合剂、赋形剂搅拌溶解于适量无菌注射用水中，再加无菌注射用水至总量，总量为2000-10000mL/1000瓶，用酸度调节剂调节PH值为5. 0-8. 0，除菌过滤后分装，每瓶分装体积为2-10mL，冻干。根据本发明所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，优选的，将福沙吡坦ニ甲葡胺、盐酸帕洛诺司琼、增溶剤、络合剂、赋形剂搅拌溶解于适量无菌注射用水中，再加无菌注射 用水至总量，用酸度调节剂调节PH值为6. 0-7. 0，再将药液通过孔径为0. 22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素。根据本发明所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，进ー步优选的，用酸度调节剂调节pH值为6. 5。根据本发明所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，进ー步优选的，所述的冻干是
1、预冻在无菌条件下，将经过除菌的药液于常压、-30 -80°C预冻30 240分钟，2、升华干燥于真空度5 50帕斯卡、温度-10 -30°C条件下真空冷冻干燥6 24小吋，3、解析干燥于真空度I 5帕斯卡、温度5 40°C条件下真空干燥2 18小吋。本发明采用三段冻干步骤，I、产品的预冻阶段在升华干燥前把所有产品冻实；
2、升华干燥确保产品冻实后逐渐升高温度使水分升华；3、解析干燥继续升温至产品温度和板层温度基本一致后，保温干燥一段时间，干燥过程结束。根据本发明所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，进ー步优选的，在真空干燥完毕后压紧瓶塞，释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2 8°C冰箱保存。本发明所述的福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼无菌冻干复方制剂，使用时加入溶媒后配成合适浓度的注射液使用，在化疗治疗方案中一次给药即可满足两种治疗药物的临床需求，提高了患者的顺应性，并可按照临床用量确定两种药物的给药剂量和配比，方便医师使用。本发明所述的福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼无菌冻干复方制剂的制备方法エ艺简単，安全可控，非常适合大規模エ业化生产。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进ー步详细说明，但不限于此。实施例中的福沙吡坦ニ甲葡胺与福沙吡坦的量的折合关系为福沙吡坦ニ甲葡胺/福沙吡坦的质量为188/115。实施例中的酸度调节剂均以溶液形式加入，例如氢氧化钠/盐酸是指2mol/L氢氧化钠溶液和0. lmol/L盐酸。实施例I.制备1000瓶，每瓶含115mg福沙吡坦、0. 25mg盐酸帕洛诺司琼的无菌冻
干复方制剂。配方福沙吡坦ニ甲葡胺188g，盐酸帕洛诺司琼0. 25g，聚山梨酯80 57. 5g，依地酸ニ钠14. 4g，无水乳糖287. 5g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总体积4000mL。エ艺1)药液配置按所述配方称量，将福沙吡坦ニ甲葡胺188g和盐酸帕洛诺司琼0. 25g、聚山梨酯80 57. 5g、依地酸ニ钠14. 4g、无水乳糖287. 5g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，再加无菌注射用水至4000mL，用氢氧化钠/盐酸调节pH值为6. 0，再将药液通过孔径为0. 22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞齒化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；2)冷冻干燥无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-40°C预冻120分钟，再于真空度为10帕斯卡、温度为-30°C下真空冷冻干燥8小吋，然后于真空度为2帕斯卡、温度为20°C下真空干燥8小吋。3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2 8°C冰箱保存。应用加注射用生理盐水或葡萄糖注射液(注射用溶媒)溶解，稀释到福沙吡坦lmg/mL后静脉注射。实施例2.制备1000瓶，每瓶含120mg福沙吡坦、0. 24mg盐酸帕洛诺司琼的无菌冻 干复方制剂。配方福沙吡坦ニ甲葡胺196. 2g，盐酸帕洛诺司琼0. 24g，聚山梨酷-80 65g，依地酸ニ钠16. 5g，葡萄糖325g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总体积5000mL。エ艺1)药液配置按所述配方称量，将福沙吡坦ニ甲葡胺196. 2g，盐酸帕洛诺司琼0. 24g，聚山梨酯-80 65g，依地酸ニ钠16. 5g，葡萄糖325g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用氢氧化钠/盐酸调节pH值为6. 5，再将药液通过孔径为
0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞齒化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；2)冷冻干燥无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-50°C预冻180分钟，再于真空度为8帕斯卡、温度为_25°C下真空冷冻干燥10小时，再于真空度为I帕斯卡、温度为30°C下真空干燥6小吋。3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2 8°C冰箱保存。应用加注射用溶媒(如注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，稀释到福沙吡坦浓度为lmg/mL后静脉注射。实施例3.制备1000瓶，每瓶含130mg福沙吡坦、0. 22mg盐酸帕洛诺司琼的无菌冻干复方制剂。配方福沙吡坦ニ甲葡胺212. 6g，盐酸帕洛诺司琼0. 22g，聚山梨酷-80 70g，依地酸ニ钠17. 2g，甘露醇332g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总体积5000mL。エ艺1)药液配置按所述配方称量，将福沙吡坦ニ甲葡胺212. 6g，盐酸帕洛诺司琼0. 22g，聚山梨酯_8070g，依地酸ニ钠17. 2g，甘露醇332g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用氢氧化钠/盐酸调节pH值为7. 0，再将药液通过孔径为
0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞齒化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；2)冷冻干燥无菌条件下将经过除菌的药液于常压、_45°C预冻160分钟，于真空度为12帕斯卡、温度为-20°C下真空冷冻干燥12小时，再于真空度为3帕斯卡、温度为35°C下真空干燥5小吋。3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2 8°C冰箱保存。应用加注射用溶媒(如注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，稀释到福沙吡坦浓度为lmg/mL后静脉注射。实施例4.制备1000瓶，每瓶含150mg福沙吡坦、盐酸帕洛诺司琼0. 20g的无菌冻
干复方制剂。
配方福沙吡坦ニ甲葡胺245. 3g，盐酸帕洛诺司琼0. 20g，聚山梨酷-80 75g，依地酸ニ钠18. 8g，右旋糖-40 375g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总体积4000mL。エ艺1)药液配置按所述配方称量，将福沙吡坦ニ甲葡胺245. 3g、盐酸帕洛诺司琼0.20g、聚山梨酷-80 75g、依地酸ニ钠18.8g、右旋糖酐-40 375g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至4000mL，用氢氧化钠/盐酸调节pH值为8. 0，再将药液通过孔径为0. 22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞齒化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；2)冷冻干燥无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-48°C预冻200分钟，再于真空度为7帕斯卡、温度为_28°C下真空冷冻干燥11小吋，然后于真空度为4帕斯卡、温度为28°C下真空干燥7小吋。3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2 8°C冰箱保存。实施例5.对实施例I中的冻干制剂进行高温条件下的稳定性试验将实施例I中制备的样品在40°C条件下放置10天，分别对处理第0天、第5天和 第10天样品的重点质量指标进行检测，结果表明本品40°C高温条件下质量基本稳定，性状、水分和有关物质无显著变化，结果见表I。表I高温试验结果
权利要求
1.一种无菌冻干复方制剂，其特征在于活性成分为治疗有效量的福沙吡坦ニ甲葡胺和盐酸帕洛诺司琼，还含有增溶剂、络合剤、赋形剂、酸度调节剂，冻干前pH值5. 0-8. O。
2.如权利要求I所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于冻干前的PH值6.0-6. 5。
3.如权利要求I所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为2-10mL 福沙吡坦ニ甲葡胺 150 280g， 盐酸帕洛诺司琼 0. I 0. 5g, 增溶剂40 90g， 络合剂10 25g， 赋形剂200 450g， 酸度调节剂将溶液PH至调节至5. 0 8. 0的用量， 加注射用水至总体积2000-10000mL。
4.如权利要求3所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于在冻干前各组分的用量，按每1000瓶计，每瓶分装体积为3-5mL 福沙吡坦ニ甲葡胺 180 250g， 盐酸帕洛诺司琼0. 2 0. 3g， 增溶剂55 85g， 络合剂14 19g， 赋形剂280 380g， 酸度调节剂将溶液PH至调节至6. 0 7. 0的用量， 加注射用水至总体积 3000-5000mL。
5.如权利要求1-4任一项所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于，所述的增溶剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚こニ醇、聚氧こ烯蓖麻油、聚こ烯比咯烷酮、泊洛沙姆之一或组合； 所述的络合剂选自依地酸ニ钠、三こ醇胺、ニこ烯三胺五羧酸盐、氨三こ酸钠之ー或组合； 所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸、水解明胶之一或组合； 所述的酸度调节剂选自氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、枸櫞酸、枸櫞酸钠、冰醋酸、苯甲酸、硼酸、乳酸之ー或组合。
6.如权利要求1-5任一项所述的无菌冻干复方制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂，在冻干前每瓶分装体积为3-5mL，各组分的用量 福沙吡坦ニ甲葡胺 188 245. 3g， 盐酸帕洛诺司琼0. 25g, 聚山梨酯8057.5 75g， 依地酸ニ钠14. 4 18. 8g, 无水乳糖287. 5 375g， 氢氧化钠/盐酸将溶液PH至调节至6. 0 6. 5的用量， 加注射用水至总体积3000 5000mL。
7.权利要求1-3任一项所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，按配比，将福沙吡坦ニ甲葡胺、盐酸帕洛诺司琼、增溶剤、络合剂、赋形剂搅拌溶解于适量无菌注射用水中，再加无菌注射用水至总量，总量为2000-10000mL/1000瓶，用酸度调节剂调节pH值为5. 0-8. 0，除菌过滤后分装，每瓶分装体积为2-10mL，冻干。
8.根据权利要求7所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，其特征在于用酸度调节剂调节PH值为6. 0-7. 0，再将药液通过孔径为0. 22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素。
9.根据权利要求7或8所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，其特征在于用酸度调节剂调节pH值为6.5。
10.根据权利要求7或8所述的无菌冻干复方制剂的制备方法，其特征在于所述的冻干是在无菌条件下，将经过除菌的药液于常压、-30 -80°C预冻30 240分钟，再于真空度5 50帕斯卡、温度-10 _30°C条件下真空冷冻干燥6 24小时,最后于真空度I 5帕斯卡、温度5 40°C条件下真空干燥2 18小吋。
全文摘要
本发明提供一种含有福沙吡坦和盐酸帕洛诺司琼的无菌冻干复方制剂及其制备方法。采用有效剂量的福沙吡坦二甲葡胺、盐酸帕洛诺司琼为有效成分，并含有增溶剂、络合剂、赋形剂、酸度调节剂等辅料，除菌过滤后分装，冻干。本发明制备的无菌冻干复方制剂使用时加入溶媒后配成合适浓度的注射液使用，一次给药即可满足两种治疗药物的临床需求，提高了患者的顺应性。该复方制剂制备工艺简单，可适用于工业化生产。
文档编号A61K31/473GK102755338SQ20111010492
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月26日 优先权日2011年4月26日
发明者余汪洋, 张明会, 徐先艳, 杨清敏, 王晶翼, 黄惠峰 申请人:齐鲁制药有限公司