专利名称：咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途。
背景技术：
来源于鸟类的高致病性禽流感病毒(H5N1)严重威胁着人类健康。自从1997年香港报告第一例鸡传播给人的禽流感病例以来，该病毒在东南亚地区的规模爆发，并迅速扩散到许多国家和地区。禽流感病毒复制迅速，经常变异，能从鸟类传播给人类，使感染者患上严重的呼吸系统疾病并且具有很高的致病率和死亡率。抗禽流感药物依据其作用靶点主要分为三类(1)神经氨酸苷酶抑制剂在流感病毒与携有N-乙酰神经氨酸(NANA，唾液酸)的受体结合的过程中，病毒红血球凝聚素(H)是必需的。然后，病毒神经氨酸苷酶(N)从细胞表面糖蛋白上切下N-乙酰神经氨酸，使得新生成的病毒微粒得以离开感染细胞并扩散到其它宿主细胞。所以，神经氨酸苷酶抑制剂可以通过阻碍病毒微粒的释放来阻止病毒的扩散。在神经氨酸苷酶抑制剂中，扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir，达菲 )是最著名的预防和治疗季节性流感的药物。两种药物对于流感病毒神经氨酸苷酶都具有很强的抑制效果(IC5tlS lng/ml)，在体外和体内实验中能抑制流感病毒的复制，在临床上对于人感染A型和B型流感具有很好的预防和治疗效果。然而，流感病毒对于扎那米韦和奥司他韦的抗药性是不可忽视的问题。在接受奥司他韦给药的病人中，出现了抗奥司他韦的流感病毒，还出现了抗奥司他韦的B型流感病毒在人和人之间传播。此外，抗奥司他韦的Hmi病毒出现于2007-2008年，而现今大部分的Hmi病毒都对奥司他韦具有抗药性。奥司他韦在用于治疗禽流感H5W时，同样有报道出现抗药性。研究表明，病毒神经氨酸苷酶在与抑制剂作用位点的变异导致了神经氨酸苷酶抑制剂的抗药性。(2) M2离子通道拮抗剂金刚烷衍生物金刚胺和金刚乙胺对于A型流感病毒是有效的。它们通过直接与M2 蛋白作用来干扰病毒去皮(imcoating)过程。但是，对于人流感(Hmi和H3N2)和禽流感 (H5N1)病毒，该类化合物会产生抗药性，因此其应用受到了很大的限制。(3)流感病毒 RNA 聚合酶抑制剂(RNA polymerase inhibitors)流感病毒RNA聚合酶是由三个含病毒编码的蛋白(PA，PB1和PB2)组成的复合物。 除了参与RNA复制以外，还与核酸内切酶活性有关，以保证促使转录和随后的翻译步骤的 “戴帽机制” (cap snatching)。流感病毒RNA聚合酶复合物与禽流感病毒H5W的高危害性有很大关联。基于此，靶向流感病毒RNA聚合酶的新型抗病毒化合物对于开发预防和治疗人或禽流感病毒感染的药物尤为重要。T-705 (Favipiravir,6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide)是迄今为止最有代表意义的通过抑制流感病毒RNA聚合酶活性而达到抗流感病毒效果的化合物。研究表明，T-705对于A、B和C型流感病毒在体外和体内实验中都有很强的抑制作用。以 A 型流感病毒为例，对于 H1N1，IC50 ( 0. 2 μ g/ml ；对于 H2N2，IC50 ( 0. 3 μ g/ml ； 对于H3N2，IC50 ( 0. 48 μ g/ml。此外，对于神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦)和金刚胺类化合物具有抗药性的流感病毒，T-705也有很好的活性(Furuta，Y. et al. In vitro and in vivo activities of antiinfluenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents Chemother. 46，977-981 (2002) ) 0对于T-705抗流感病毒的作用机理研究表明，虽然T-705 本身在小于100 μ M时对流感病毒RNA聚合酶活性不具有抑制作用，但是其在感染细胞内的代谢产物 T-705RTP (Τ-705-4-呋喃核糖 _5 ‘-三磷酸盐，T-705-4-ribofuranosyl_5 ‘ _t riphosphate)却被证实是有很强的抑制流感病毒RNA聚合酶活性(IC5tl = 0. 14 μ M)的作用。而且，最近的研究表明，Τ-705对于高致病性禽流感病毒H5m，包括抗奥司他韦的H5W 病毒，具有很好的(大鼠)体内活性(Maki Kiso et. Al. , T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 infIuenzaAviruses, PNAS 2010，107，882—887)。基于以上研究，寻找新一代的抗流感化合物对于预防和治疗潜在的流感大规模流行尤为关键。以T-705为代表的流感病毒RNA聚合酶抑制剂已经被证实对于多种流感病毒有抑制作用，其对于抗金刚胺和抗奥司他韦的流感病毒也具有很好的活性。我们有理由相信，流感病毒RNA聚合酶抑制剂很有希望成为新一代的抗流感药物。
发明内容
本发明的目的是提供咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途。本发明所提供的咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途之一是其作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的应用。本发明中所述咖啡酰奎宁酸类化合物其结构式如式I所示
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述式I中的R5为氢原子、甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述式I中的R6、R7各自独立地为氢原子、甲基或乙基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于所述式I所示化合物选自下述任意一种1，3，4-三咖啡酰奎宁酸、1,3,5-三咖啡酰奎宁酸、1,4,5-三咖啡酰奎宁酸、3， 4，5-三咖啡酰奎宁酸、1，5- 二咖啡酰奎宁酸、1，3- 二咖啡酰奎宁酸、1，4- 二咖啡酰奎宁酸、 3，5-二咖啡酰奎宁酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸和4，5-二咖啡酰奎宁酸；优选为3，5-二咖啡酰奎宁酸、3，4- 二咖啡酰奎宁酸或4，5- 二咖啡酰奎宁酸。
5.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与流感病毒RNA聚合酶相关疾病药物中的应用。
6.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒药物中的应用。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述流感病毒为禽流感病毒，优选H5W 型禽流感病毒。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的应用，其特征在于所述式I中的R5为氢原子、甲基或乙基。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的应用，其特征在于所述式I中的R6、R7各自独立地为氢原子、甲基或乙基。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的应用，其特征在于所述式I式I所示化合物选自下述任意一种=1,3,4-三咖啡酰奎宁酸、1，3，5-三咖啡酰奎宁酸、1，4，5-三咖啡酰奎宁酸、3，4，5-三咖啡酰奎宁酸、1，5- 二咖啡酰奎宁酸、1，3- 二咖啡酰奎宁酸、1，4- 二咖啡酰奎宁酸、3，5- 二咖啡酰奎宁酸、3，4- 二咖啡酰奎宁酸和4，5- 二咖啡酰奎宁酸；优选为3，5- 二咖啡酰奎宁酸、3，4- 二咖啡酰奎宁酸或4，5- 二咖啡酰奎宁酸。
全文摘要
本发明公开了咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途。本发明提供的式I所示咖啡酰奎宁酸类化合物的新用途是一方面是其作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的应用；另一方面是其在制备预防和/或治疗与流感病毒RNA聚合酶相关的疾病的药物中的应用，特别是在制备抗流感药物中的应用，更特别是在制备抗禽流感病毒(H5N1)的药物中的应用。(式I)
文档编号A61P31/16GK102274208SQ20111011271
公开日2011年12月14日 申请日期2011年5月3日 优先权日2011年5月3日
发明者刘迎芳, 向俊锋, 唐亚林, 常圣海, 李林, 李骞, 梁欢欢 申请人:中国科学院化学研究所, 中国科学院生物物理研究所