二咖啡酰奎宁酸在治疗系统性自身免疫性疾病中的用图
【技术领域】
[0001] 发明涉及二咖啡酰奎宁酸（Dicaffeoylquinic Acid，DCQA)在治疗系统性红斑狼 疮等系统性自身免疫性疾病中的新用途，含二咖啡酰奎宁酸的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 系统性自身免疫性疾病是指，机体对自身成分发生免疫应答产生自身抗体，并结 合形成抗原抗体复合物沉积于血管壁等，导致全身多组织和器官损伤或功能障碍。包括系 统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE)、类风湿关节炎（RA)、系统性硬化症 (SSc)、口眼干燥综合征（SS)等。
[0003] 以较为严重的系统性红斑狼疮为例。SLE是一种可累及皮肤和全身多系统的自身 免疫疾病，确切病因尚不明确。本病以青年女性多见，我国患病率约为70/10万，确诊病例 50%以上肝、肾等重要脏器受损。目前认为B淋巴细胞过度活化增殖，产生自身抗体并形成 免疫复合物沉积是本病的重要致病因素之一。目前常用治疗药物有：1)羟氯喹；2)糖皮质 激素；3)免疫抑制剂。虽经治疗可有效缓解病情但尚不能根治。而且现有药物也存在一定 的不足，如现有的免疫抑制剂长期使用会产生骨髓抑制，肌体抗感染力降低，也常常不同程 度地影响糖、脂代谢。相对安全的单克隆抗体等靶向生物治疗药物价格昂贵。因此，作用机 制明确、高效低毒、价格低廉的新的小分子治疗药物具有明显的临床价值。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种新的治疗自身免疫性疾病的药物，其具有优良的疗效且 毒副作用低。
[0005] 二咖啡酰奎宁酸（DCQA)作为抗病毒药物已进入II期临床试验。本发明人在进行 广泛深入的研究时发现，DCQA对B淋巴细胞增殖有明显的抑制作用，能够明显降低系统性 红斑狼疮综合征样小鼠血清中抗双链DNA抗体的水平，减少免疫复合物在肾组织的沉积， 改善肾组织病理损伤。本发明基于上述发现得以完成。
[0006] 本发明第一个目的涉及式1 (若存在对映体时，包括两对映体）的二咖啡酰奎宁酸 衍生物及类似物在制备用于治疗系统性自身免疫疾病的药物中的用途，所述的系统性自身 免疫疾病包括但不限定于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、干燥综合征、多 发性肌炎。
[0007]
【主权项】
1. 如式1所示的二咖啡酰奎宁酸衍生物在制备系统性自身免疫性疾病的药物中的用 途，
其中，Qi为一价键，或CH2、CHOH、CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CHCOOH、CHOHCH2CH2、 ch2chohch2、ch2ch2choh、ch2chohchoh或chohchohch2 ; Q2 和Q3 可分别为H或合在一起表示ch2ch2、ch2choh、chohch2、ch2ch2choh、chohch2ch2、ch2chohch2、ch2chohchoh、chohchohch2、ch2coh(cooh)ch2、ch2ch2coh(cooh)ch2 或 CH2COH(COOH)CH2CH2，从而形成环状结构， Xi为 0、NH、CH2 或CHCOOH; X2 为 0、NH、CH2 或CHC00H; Yi、Y2、Y3和Y4独立的选自一价键、0或NH; 当Yi、Y2、Y3和Y4独立的选自一价键时，Ri、R2、R3、R4独立的选自CH2C00H、CH2CH2C00H或 ch2h2ch2cooh； 当Yi、Y2、Y3 和Y4 独立的选自 0 或NH时，Ri、R2、R3、R4 独立的选自H、CH3、CH3C0、CH3CH2C0 或ch3ch2ch2co; \、￥6、￥7、￥8、￥9、￥ 1(|独立的选自11、(：1、&'或1; Zi和Z2独立的选自H，C00H、C00M，其中M表示H、(V6烷基、苄基、碱金属或碱土金属。
2. 权利要求1的用途，当式1存在两对映体时，包括两对映体。
3. 根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的二咖啡酰奎宁酸衍生物选自 1，3-二-0-咖啡酰奎宁酸、1，4-二-0-咖啡酰奎宁酸、1，5-二-0-咖啡酰奎宁酸、 3, 4-二-0-咖啡酰奎宁酸、3, 5-二-0-咖啡酰奎宁酸、4, 5-二-0-咖啡酰奎宁酸，它们的乙 酰化衍生物及其相应的盐。
4.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的统性自身免疫性疾病选自系统性红斑 狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、口眼干燥综合征、多发性肌炎。
【专利摘要】本发明公开了式1所示的二咖啡酰奎宁酸、二咖啡酰奎宁酸衍生物在治疗系统性自身免疫性疾病中的用途。优选的系统性自身免疫性疾病选自系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、口眼干燥综合征、多发性肌炎等。
【IPC分类】A61K31-216, A61P27-02, A61P19-04, A61P29-00, A61P19-02, A61P1-00, A61P25-00, A61P37-02
【公开号】CN104546819
【申请号】CN201310468188
【发明人】殷红, 董俊兴
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月9日