专利名称：用于治疗骨髓增生异常综合征的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗骨髓增生异常综合征的组合物和方法。
背景技术：
骨髓增生异常综合征(脊髓发育不良综合征，MDS)是指不同组的克隆造血干细胞疾病，特点在于，无效造血(血细胞生成)，其涉及一种或多种细胞谱系(红细胞、白细胞或血小板)，以及转化成急性髓性白血病(AML)的可变风险。这种综合征随着年龄的增长变得越来越常见。据估计，在全世界，MDS影响大约300，000人。按照美国癌症协会，仅在美国每年就诊断出10，000至20，000个MDS的新病例。利用目前疗法的存活率从6个月到6年的范围，其中患者经常需要输血以控制他们的疾病。目前，存在三种由美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗MDS的药物。来那度胺(Lenalidomide)被指定用于治疗具有del (5q)(缺失(5q))和更低风险疾病的输血依赖性MDS患者，而氮胞苷和地西他滨被批准用于所有类别。除了 del(5q)患者之外，反应率为大约50%，这强调了需要临床试验新的制剂。在美国专利号5，763，570中披露了 featiostat及其盐。featiostat具有这样的IUPAC化学名称(2S)-2-氨基-5-[[(2R)-3-苄基硫烷基-1-[[(1R)_2-乙氧基-2-氧代-1-苯乙基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-5-氧代戊酸乙酯。Ezatiostat的盐的一个实例是盐酸盐，ezatiostat盐酸盐(USAN)，其分子量为 566. 1、商标为Telintra 、以及CAS登记号为沘6942-97_0。2011年3月4日提交的美国专利申请号13/041，136描述了的ezatiostat盐酸盐的非溶剂化物(ansolvate)和多晶型物。在使用脂质体配方的I-IIa期研究(美国专利号7，029，695)中，如在2005 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract#2250)上禾口由 Raza等人在 Journal of Hematology & Oncology, 2 :20(2009年 5 月 13 日在线公布)中所报道的；以及在使用片剂剂型的I期研究中，如在2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract#1454)上和由 Raza 等人在 Blood，113 :6533-6540 (2009 年 4 月 27 日在线预先公布)中所报道的，和在由Quddus等人在Journal of Hematology & Oncology, 3 :16(2010年4月23日在线公布)中的单患者病例报告中，已评价了 featiostat盐酸盐对MDS的治疗。将本申请中提及的每个专利、专利申请、以及出版物的全部披露内容以引用方式结合于本申请中。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于在患者中治疗MDS的方法，所述方法包括给予患者相当于可达约2克(g)/天ezatiostat盐酸盐的治疗有效量的ezatiostat或其盐，时间为至少2周。在一个优选的实施方式中，ezatiostat或其盐的剂量是可达约1克ezatiostat盐酸盐的治疗有效量(或相当量)，每天给予两次(1天2次(b. i. d.))。在一个实施方式中，口服给予ezatiostat或其盐。在本发明的一个实施方式中，使用相当于可达约2克/天ezatiostat盐酸盐的 ezatiostat或其盐治疗患者三周，接着是一周中断，没有进行ezatiostat治疗。在第四周以后，必要时，可以重复该方案。优选地，每天给予ezatiostat或其盐两次，例如以相同剂量。在另一个方面，本发明涉及治疗有效量的ezatiostat或其盐在制备用于治疗骨髓增生异常综合征的口服药物中的应用，所述ezatiostat或其盐相当于可达约2克 ezatiostat盐酸盐/天，时间为至少两周。在本发明的另一个实施方式中，连续使用相当于可达约2克/天ezatiostat盐酸盐的治疗有效量的ezatiostat或其盐来治疗患者，优选每天两次以分开的剂量给予。设想，在此实施方式中，ezatiostat或其盐的治疗有效量可以小于当在治疗方案中存在一周中断时的治疗有效量。在一个实施方式中，可以作为片剂剂型来给予ezatiostat或其盐。这样的片剂剂型披露在2011年3月四日提交的题为“TABLETF0RMULATI0N OF EZATIOSTAT”的美国专利申请号13/075，116中，将其全部内容以引用方式结合于本文。在下文中进一步描述本发明的这些和其它实施方式。
具体实施例方式根据上述，本发明涉及使用ezatiostat或其盐来治疗MDS的治疗方案。然而，在详细描述本发明以前，将定义下列术语。必须指出的是，如在本文和在所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”、以及“该”包括复数对象。因此，例如，提及“药用赋形剂” 包括多种药用赋形剂。术语“包括”或“包含”是指，组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。 当用来定义组合物和方法时，“基本上由…组成”是指对于出于规定目的的组合排除了任何实质重要的其它要素。因此，基本上由如本文限定的要素组成的组合物将不会排除并不显著影响所要求发明的基本和新的特性的其它材料或步骤。“由…组成”是指排除多于痕量要素的其它组分和基本方法步骤。由这些过渡术语中的每一个限定的实施方式在本发明的范围内。如在本文中所使用的，术语“治疗”或“处理”是指在患者中对MDS的任何治疗，所述治疗产生下列中的一种或多种 抑制疾病或病症，即，阻止或抑制症状的发展(例如，需要输血、异常血球计数等)；和/或 缓解疾病或病症，S卩，引起症状消退。如在本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物并且包括人类和非人哺乳动物。当在数字标识例如温度、时间、量、以及浓度(包括范围)之前使用时，术语“约”是指近似值，所述近似值可以变化(+)或(_) 15^^10^^5%或1%。术语“治疗有效量”是指ezatiostat或其盐的这样的量，当给予需要上述治疗的受试者时，所述量是足以实施治疗的量(如本文所定义的)。在一个实施方式中，治疗有效量将是与每天给予的可达约2克/天的ezatiostat盐酸盐相当的ezatiostat或其盐。优选地，以2克/天的量给予ezatiostat或其盐，以及更优选地以相等的1克剂量每天给予两次。当治疗方案是给予ezatiostat或其盐3周，接着一周没有给予药物时，这样的治疗有效量是特别相关的。然而，可以设想，在连续给予中使用的治疗有效量可以低于在三周治疗周期接着一周没有给予期间所使用的量。虽然每天给予两次是优选的，但设想，可以采用，每天给予一次或每天给予3次。 在前者情况下，每天给予一次可以有助于使患者顺从；而在后一种情况下，较小的片剂可以用于那些难以吞咽较大片剂的患者。应当明了，本发明并不限于所描述的特定实施方式，因而，当然可以发生变化。还应当明了，本文使用的术语仅是出于描述特定实施方式的目的，而并不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求来限定。本发明的方法在一个实施方式中，本发明涉及一种用于在需要其的患者中治疗MDS的方法， 所述方法包括口服给予患者相当于可达约2克/天ezatiostat盐酸盐的治疗有效量的 ezatiostat或其盐，时间为至少2周。在一个优选的实施方式中，ezatiostat或其盐的剂量是可达约1克ezatiostat盐酸盐(或相当量)的治疗有效量，每天给予两次。在本发明的一个实施方式中，以1克剂量给予ezatiostat或其盐，每天两次，时间为三周，接着中断1周。在中断以后，必要时，可以重复该方案。该方案可以称作“三周方宏”木。在本发明的另一个实施方式中，连续使用相当于可达约2克/天ezatiostat盐酸盐的治疗有效量的ezatiostat或其盐来治疗患者，优选以两个分开的剂量，时间为至少两周。在此实施方式中，可以给予ezatiostat或其盐，只要患者需要并可以耐受这样的治疗。 可以设想，在此实施方式中，ezatiostat或其盐的治疗有效量可以小于当在治疗方案中存在中断时的治疗有效量。该方案可以称作“连续方案”。使用ezatiostat或其盐进行的治疗可以涉及本文描述的一种剂量方案或两种或更多种剂量方案的组合。下列是ezatiostat盐酸盐的示例性剂量方案 每天给予1克ezatiostat盐酸盐(或相当量的ezatiostat或另一种盐)两次， 时间为3周，合计总剂量为42克，接着一周没有给予ezatiostat或盐； 连续每天给予1克ezatiostat盐酸盐(或相当量的ezatiostat或另一种盐) 两次，直到主治医师认为，患者适合于被停止给药； 以一个、两个、或三个分开的剂量给予治疗有效量的可达2克ezatiostat盐酸盐(或相当量的ezatiostat或另一种盐)/天，时间为3周，接着一周没有给予ezatiostat 或盐；和/或·以一个、两个、或三个分开的剂量连续给予治疗有效量的可达2克ezatiostat 盐酸盐(或相当量的ezatiostat或另一种盐)/天，直到主治医师认为患者适合于被停止给药。可以用等效量(就ezatiostat含量而言)的ezatiostat本身或ezatiostat的另一种盐来代替在上述剂量中的featiostat盐酸盐。在上述治疗方案中，可以作为片剂来递送ezatiostat或其盐。这样的片剂剂型的实例披露在2011年3月四日提交的题为“TABLETFORMULATION OF EZATIOSTAT”的美国专利申请号13/075，116中，将其全部内容以引用方式结合于本文。当每天给予ezatiostat或其盐两次时，优选的是，在第一剂量与第二剂量之间的间隔为约6至14个小时，以及更优选在约8至14个小时之间。实施例通过参照以下实施例来进一步详细说明本发明。对于本领域技术人员来说会显而易见的是，可以对材料和方法进行许多改进而不偏离本发明的范围。随机选择87位患者并在23个研究场所进行治疗。在14位患者中给予初始剂量以后，选择两个剂量水平用于进一步的研究。随后，以每日3克来治疗37位患者，时间为两周，接着一周休息期，而以每日2克来治疗36位患者，时间为三周，接着一周休息期。汇集这73位患者的数据，用于此初步分析。中值年龄是72岁，其中国际预后评分系统(IPSS)的患者群体分布为低风险(23 位患者，32%)以及中等-1风险(50位患者，68%)。患者已接受中值(中位数，中位数选择法，median)的三种先前的MDS疗法，包括34位患者(47% )使用先前的Revlimid (来那度胺)以及观位患者(38% )使用先前的DNA甲基转移酶抑制剂(DMTI)[阿扎胞苷、地西他滨]。在初步分析时，为了继续获得临床受益，8位患者仍然在进行治疗。总血液改进-红细胞系(HI-E)率为22%，60位可评估患者中有13位(95% Cl，12. 1_；34. 2)。HI-E 反应的中值持续时间(中位数持续时间，median duration)是46周(范围为2_51)。在反应者中，中值血红蛋白水平增加2. 0克/dL。38位红细胞(RBC)输血依赖性患者中的11位 (29%)具有临床显著的RBC输血减少(减少4U/8周，IWG 2006)，其中4位患者(11%)达到不依赖于RBC输血，而3位患者继续进行治疗。此外，一位患者在停止治疗以后持续完全缓解多于 12 个月(Quddus et. al.，J. Hem. and One. Apr. 2010,3 :15)。Telintra 继续说明了多谱系血液改善。在20位患者中的3位中观测到15%的血液改善-中性白细胞(HI-N)率(95% Cl，3. 2-37. 9)，以及在19位患者中的2位中双谱系 HI 率(HI-E 和 HI-N) % 11% (95% Cl, 1. 3-33. 1)。存在三个细胞发生完全反应，一个在具有45X，-Y[4],46, XY[16]异常细胞遗传学的患者中，所述异常细胞遗传学在4个周期的治疗以后被转变为正常。在此研究中登记的具有del 5q阴性(minus)的四位患者中，两位具有完全细胞发生反应，包括先前的 Revlimid 疗法失效的一位。计划的逻辑回归分析用于评价所有已知的预后特性以便确定那些对Telintra 具有增加的HI-E反应可能性的患者。先前的DMTI治疗预测对Telintra 的HI-E反应的几率下降到五分之一(P = 0. 023)。观测先前的Revlimid 治疗以增强对Telintra 的HI-E反应。·在具有先前的Revlimid 治疗、但没有先前的DMTI治疗的患者中，存在40% HI-E率(15位患者中有6位，95% Cl，16. 3% -67. 7% )0在此患者组中，11位患者中的5 位(45%)实现了显著的RBC输血减少，其中那些患者中的3位(27%)实现不依赖于输血。
在不具有先前的Revlimid 治疗和不具有先前的DMTI治疗的患者中，存在 HI-E率(23位患者中有6位，95% Cl,10. 2% -48. 4% ) 0在此组中，11位患者中的5位 (45% )实现显著的RBC输血减少。·在不具有先前的Revlimid 治疗但接受先前的DMTI治疗的患者中，存在0% HI-E 率(17 位患者中有 0 位，95% CI,0% -19. 5% )。已给予超过403个周期的T^elintra 治疗。安全数据基于所有经治疗的患者。最常见的非血液学不良事件(AE)分别为1级和2级胃肠道(GI)不良事件，恶心(45%，16%)、 腹泻(25%，7%)以及呕吐(30%，12%)。3级事件是不常见的恶心(1%)、腹泻(3%) 以及呕吐)。先前的DMTI治疗伴随GI AE发生率的增加。Telintra 治疗可能导致在患有MDS的患者中临床显著的血液改善并且可以为 RBC输血提供一种备选方案。这些结果与在用Telintm 进行的先前研究中所观测到的效能水平是一致的，在MDS患者中检测到第一 GST Pl-I酶抑制剂。下表总结了这种临床研究的结果。数据表明，给予2克ezatiostat盐酸盐/天，时间为3周，以及给予3克 ezatiostat盐酸盐/天，时间为2周，均在治疗MDS中提供了疗效。此外且意外地，数据表明，给予2克药物/天，时间为3周，会产生46. 1周的反应持续时间，而当给予3克 ezatiostat盐酸盐/天，时间为2周，则会产生18. 4周的反应持续时间。表 1血液学改善-红细胞系统(HI-E):反应时间和反应持续时间开剂量为 3，OOOmg/ 天(1. 5g b. i. d.)或 2，OOOmg/ 天(lg b. i. d.)(可评价群体的效能)
权利要求
1.治疗有效量的ezatiostat或其盐在制备用于治疗骨髓增生异常综合征的口服药物中的应用，所述ezatiostat或其盐相当于可达约2克ezatiostat盐酸盐/天，时间为至少两周。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述ezatiostat或其盐是ezatiostat盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，ezatiostat盐酸盐的所述治疗有效量是2克/天。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述ezatiostat盐酸盐以两个分开的1克剂量/天给予。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，以在第一剂量以后的6至14个小时的间隔给予第二剂量。
6.根据前述权利要求1-5中任一项所述的应用，其中，所述ezatiostat或其盐以片剂形式给予。
7.ezatiostat或其盐在制备用于治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用，所述 ezatiostat或其盐相当于1克剂量的ezatiostat盐酸盐，每天两次，时间为三周，接着一周不给予ezatiostat或其盐。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，在第四周以后，重复给予所述ezatiostat或其
9.根据前述权利要求7-8中任一项所述的应用，其中，所述ezatiostat或其盐以片剂形式给予。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗骨髓增生异常综合征的组合物和方法。具体地，本发明提供了治疗有效量的ezatiostat或其盐在制备用于治疗骨髓增生异常综合征的口服药物中的应用，所述ezatiostat或其盐相当于可达约2克ezatiostat盐酸盐/天，时间为至少两周。本发明还提供了ezatiostat或其盐在制备用于治疗骨髓增生异常综合征的药物中的应用，所述ezatiostat或其盐相当于1克剂量的ezatiostat盐酸盐，每天两次，时间为三周，接着一周不给予ezatiostat或其盐。治疗可能导致在患有MDS的患者中临床显著的血液改善并且可以为RBC输血提供一种备选方案。
文档编号A61P35/02GK102327599SQ20111014971
公开日2012年1月25日 申请日期2011年6月3日 优先权日2010年6月7日
发明者盖尔·L·布朗 申请人:泰立克公司