专利名称：头孢地嗪钠组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物及其制备方法，尤其涉及一种稳定的头孢地嗪钠组合物及其制备方法。
背景技术：
头孢地嗪钠属于第三代注射用头孢菌素类抗生素，由德国赫斯特公司和日本大鹏公司开发，1990年5月以商品名“Neucef ”在日本上市。1994年德国赫斯特-鲁塞尔公司注射用头孢地嗪钠(莫敌)在我国获得注册。头孢地嗪为世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素，具有广泛的抗菌谱，临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、 肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等，但头孢地嗪对凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌有不同的敏感性，对假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体等不敏感。目前市场上的头孢地嗪钠的制剂主要是注射用头孢地嗪钠无菌粉针，该制剂存在着稳定性差，对光和热很不稳定，长时间放置有关物质增加，且溶解后出现浑浊现象，导致其在使用上遇到很多困难。为解决其抗菌谱对凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌、假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体不敏感的不足之处，中国专利文件CN101810621. A将头孢地嗪钠与舒巴坦混合得到组合物，但该组合物只是简单地将头孢地嗪钠与舒巴坦混合，很难得到含量均勻的组合物制剂。为解决其稳定性问题，中国专利文件200910016147. 9，公开了一种头孢地嗪的脂质体冻干制剂及其制备方法，但其制备过程比较复杂，而且脂质体的制备收率很低，不适合于工业化生产。目前市场上现有的注射用头孢地嗪钠主要是头孢地嗪钠溶析结晶无菌粉的粉针制剂，在制剂生产过程中同时存在难以分装问题，此外目前的头孢地嗪钠制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加很多，不能满足有效期时间内的质量要求。急需提供稳定性良好适于临床使用的头孢地嗪钠药物制剂。
发明内容
为了克服现有头孢地嗪钠存在的不足，解决现有技术制备注射用头孢地嗪钠抗菌谱不足，以及目前的注射用头孢地嗪钠制剂的稳定性较差，长期放置有关物质增加，导致不能满足有效期时间内的质量要求等问题，本发明提供了一种稳定的头孢地嗪钠与克拉维酸钾混合的组合物制剂及其制备方法，扩大了头孢地嗪钠的抗菌谱，提高了头孢地嗪钠的稳定性，为注射用头孢地嗪钠的使用提供了更加可靠的技术支持。本发明主要有两个目的，一是解决头孢地嗪抗菌不足之处，一是解决制剂稳定性问题；采用与克拉维酸钾组合解决抗菌不足；采用环糊精包合解决稳定性，综合上述两点
3要求，本发明所采用的技术方案如下该药物组合物仅含有头孢地嗪钠、克拉维酸钾和羟丙基-β -环糊精(HP- β -⑶)； 所述的制剂为注射制剂，其中本发明中的注射制剂包括注射液或冻干粉针剂；不管采用何种剂型，本发明所述药物组合物中有效组分的量均为下述范围具体选用的组合物配比按重量份计为头孢地嗪钠1 2克拉维酸钾2 6羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD) 1 4β-环糊精(β-⑶)分子空穴的一端开口处有葡萄糖分子上C2、C3连接的羟基， 另一端开口是C6连接的羟基，所以，筒状结构的两端是亲水的，而其空穴有葡萄糖基氧桥和-CH-基团，故空穴内是疏水的。一些大小合适的药物分子常借助范德华力，将其包结在疏水区内形成包结物。羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-⑶)是β-环糊精(β-⑶)在碱性水溶液中与2-氯乙醇缩合而得多种类型的CD。羟丙基-β -环糊精具安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、稳定性等特点，被认为是比较有前途的药物载体材料。本发明的药物组合物中采用羟丙基_环糊精包覆活性成分头孢地嗪钠组合物，使得头孢地嗪钠组合物可以被其疏水区所包裹，最终制备得到处方工艺简化的稳定的头孢地嗪钠药物制剂。如上所述的头孢地嗪钠注射制剂包括注射液和冻干粉针剂，因此，本发明头孢地嗪钠组合物在制备过程中必须使用注射用水，注射用水的用量没有特别限制，根据产品规格确定相应的注射用水使用量。如果是冻干粉针剂，则上述组合物的组成是指该制剂为冻干粉针剂的组成含量，此时，由于工艺等因素，最终制剂中存在药学允许含量的水也是可以理解的，则制剂中可能含有最终制剂总重量0 6wt%的水；如果该制剂为注射液，则头孢地嗪钠与注射用水的重量比在1 5 50的范围内变化，优选1 5 20，更优选 1 5-15，进一步优选1 5 10。如果最终制剂为冻干粉针剂，在制备过程中使用的注射用水也在上述范围内变化，只需最终制剂中注射用水含量达到上述的标准即可。本发明所采用的头孢地嗪钠为市场上直接购得或采用现有技术直接获得的产品， 采用的是无菌头孢地嗪钠，其具有与现有技术中所述的头孢地嗪钠相同的特性；所采用的克拉维酸钾为市售的无菌克拉维酸钾，之所以选用无菌克拉维酸钾，主要是由于克拉维酸钾可与多数的内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、使其具有强力而广谱的抑制 β “内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，为有效的β -内酰胺酶抑制药，本发明将克拉维酸钾与头孢地嗪互配，通过调整上述两种物质的配比，可以增强头孢地嗪对某些因产生β内酰胺酶而对之耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性，较之现有技术采用的舒巴坦与头孢地嗪钠的组合相比，具有更广的抗菌谱， 且成本较低。在上述公开的药物组合物的组分配比基础上，本发明的发明人进一步的优化头孢地嗪钠药物组合物的重量份配比如下头孢地嗪钠1 1.5克拉维酸钾2 4
羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD) 1 3
进一步优选地，本发明头孢地嗪钠药物组合物含有如下重量配比的组分头孢地嗪钠1 1. 2克拉维酸钾2 3羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD) 1 2最优选地，本发明头孢地嗪钠药物组合物含有如下重量配比的组分头孢地嗪钠1 1. 2克拉维酸钾2 2. 4羟丙基-β-环糊精(HP- β -CD) 1 1· 8当采用上述的配比后，所获得的头孢地嗪钠药物组合物可以获得更为优异的效^ ο本发明的另一目的是提供一种头孢地嗪钠药物组合物的制备方法，该方法直接将无菌β _头孢地嗪钠溶解于注射用水中，加入无菌克拉维酸钾，搅拌使其全部溶解，得头孢地嗪钠与克拉维酸钾混合物的水溶液，向该水溶液中加入羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 进行包合，经分装，即得本发明的头孢地嗪钠注射液组合物，如果需要，将注射液冷冻干燥即得注射用头孢地嗪钠冻干粉针剂组合物。具体的制备方法如下1)室温下向反应釜中加入组方量的无菌头孢地嗪钠溶解于注射用水中；之后加入组方量的克拉维酸钾，搅拌使其全部溶解，得头孢地嗪钠和克拉维酸钾的水溶液；2)向上述的反应釜中加入组方量的羟丙基-β-环糊精(HP-β-⑶)，室温搅拌包合0. 5 2. 0小时；加注射用水稀释至注射用头孢地嗪钠制剂所需的含量，再用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，最后通过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得注射用头孢地嗪钠冻干粉针。优选的，所述步骤2)室温搅拌包合0. 5 2. 0小时，最优选的选择1. 0 1. 5小时；采用上述的包含时间后，可以最大化的获得稳定的头孢地嗪钠与克拉维酸钾混合的组合物制剂。采用上述方法制备的头孢地嗪钠与克拉维酸钾混合的组合物制剂，扩大了头孢地嗪钠的抗菌谱，提高了头孢地嗪钠的稳定性，为注射用头孢地嗪钠的使用提供了更加可靠的技术支持，所采用的制备方法简单，降低了药物的毒副作用，更加适合广泛的推广应用。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，并不是对本发明的限制，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。 所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。实施例1 组合物的配比为
头孢地嗪钠12 Og
克拉维酸钾2 4 Og
羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD )18 Og
注射用水1500ml
制备工艺室温下向反应釜中加入无菌头孢地嗪钠溶解于注射用水中；加入无菌克拉维酸钾，搅拌使其全部溶解，得头孢地嗪钠和克拉维酸钾混合物的水溶液；向反应釜中加入羟丙基_ β _环糊精(HP- β -⑶)，搅拌包合1. 0小时；加注射用水稀释至注射用头孢地嗪钠制剂所需的含量，再用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，最后通过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，分装，经冷冻干燥即得注射用头孢地嗪钠/克拉维酸钾冻干粉针。实施例2
权利要求
1.一种头孢地嗪钠组合物，其特征在于该组合物配比按重量份计为 头孢地嗪钠1 2份克拉维酸钾2 6份羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD) 1 4份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物配比按重量份计为 头孢地嗪钠1 1. 5份克拉维酸钾2 4份羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD) 1 3份。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该组合物配比按重量份计为 头孢地嗪钠1 1. 2份克拉维酸钾2 3份羟丙基-β -环糊精(HP- β -CD) 1 2份。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物配比按重量份计为 头孢地嗪钠1 1. 2份克拉维酸钾2 2. 4份羟丙基_ β _环糊精(HP- β -CD) 1 1· 8份。
5.一种如权利要求所述头孢地嗪钠组合物的制备方法，其特征在于其步骤如下1)室温下向反应釜中加入组方量的无菌头孢地嗪钠溶解于注射用水中；之后加入组方量的克拉维酸钾，搅拌使其全部溶解，得头孢地嗪钠和克拉维酸钾的水溶液；2)向上述的反应釜中加入组方量的羟丙基-β-环糊精(HP-β-⑶)，室温搅拌包合 0. 5 2. O小时；加注射用水稀释至注射用头孢地嗪钠制剂所需的含量，再用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，最后通过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，分装，得头孢地嗪钠组合物注射液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤2)中的头孢地嗪钠组合物注射液经冷冻干燥即得注射用头孢地嗪钠冻干粉针。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步骤2)中室温搅拌包合0.5 2. 0小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述步骤2)中室温搅拌包合1.0 1. 5 小时。
全文摘要
本发明涉及属于药物合成及其制剂领域，涉及一种抗菌药物的制备方法，尤其涉及一种稳定的头孢地嗪钠组合物制剂及其制剂方法。本发明直接将无菌头孢地嗪钠溶解于水中，加入无菌克拉维酸钾，使其全部溶解，得头孢地嗪钠/克拉维酸钾的水溶液，向该水溶液中加入羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)进行包合，经分装，冷冻干燥即得注射用头孢地嗪钠/克拉维酸钾。该发明所提供的制备方法简单，头孢地嗪钠/克拉维酸钾盐经羟丙基-β-环糊精包合后，增加无菌头孢地嗪钠药物的稳定性，降低了其毒副作用，提高了药物利用度，并且制备工艺简单，适合工业化生产。
文档编号A61K31/424GK102258521SQ20111014945
公开日2011年11月30日 申请日期2011年6月3日 优先权日2011年6月3日
发明者王玲, 赵新祥, 郭冬梅, 陈建明, 陈晶 申请人:山东鲁抗立科药物化学有限公司, 广东邦民制药厂有限公司