专利名称：N<sup>α</sup>-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-N<sup>ω</sup>-脂肪酰基-Lys-Arg ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种人工合成的化合物，特别涉及通式I代表的6种化合物，Να-(1,3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)_Νω_脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Val (式中η为6、8、10、12、14或16),还涉及它们的制备方法,进一步涉及它们抗血小板聚集活性、抗血栓活性、清除NO自由基活性以及自主装性能的作用及应用，本发明属于生物医药领域。
背景技术：
血栓性疾病是危害人民健康的重大疾病之一，含RGD序列的化合物可与活化的血 小板表面GPIIb/IIIa受体结合而具有靶向性和抗血栓作用。NO是重要的信息和效应分子，过多的NO会和超氧阴离子发生反应，生成具有反应活性的过氧亚硝基，进而引发细胞毒性、神经损伤和缺血再灌注损伤等疾病。Nitronyl nitroxide是一类稳定的咪唑类氮氧自由基，可以迅速清除体内的一氧化氮，为溶/抗栓提供了很有前途的药用分子建筑模块。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供具有通式I的6种化合物(用化合物4a_f表示)
权利要求
1.具有通式I的化合物
2.制备权利要求I所述的具有通式I的化合物方法，其特征在于，由以下步骤构成 1)在溴素存在下2-硝基丙烷在6NNaOH水溶液中缩合为3-二甲基-2，3-二硝基丁烧; 2)在氯化铵及锌粉存在下2，3-二甲基-2，3- 二硝基丁烷在含水的乙醇溶液中还原为2,3- 二甲基-2, 3- 二轻胺基丁烧； 3)在甲醇中2，3_二甲基-2，3-二羟胺基丁烷与对硝基苯甲醛缩合为1，3_ 二羟基-2-(4’ -羟基苯基)苯基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷； 4)在二氧化铅存在下，3-二羟基-2-(4羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷在甲醇中氧化为2-(4’ -羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-I，3-二氧基咪唑啉； 5)在氢化钠存在下2-(4’_羟基苯基)-4，4，5，5-四甲基-I，3-二氧咪唑啉在无水THF中与溴代乙酸乙酯缩合为1，3_ 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酸乙酯； 6)在甲醇中1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酸乙酯皂化为1，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酸； 7)在DCC和HOBt存在下1，3_二氧基-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酸在无水THF中与HCl H-Lys (Boc) -OCH3缩合为N° - (1，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-N0j-Boc-Lys-OCH3 ； 8)在含氯化氢的乙酸乙酯中N°- (1，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基_4’_氧乙酰基)-Nu-Boc-Lys-OCH3脱除Boc生成N°-(l，3_ 二氧_4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基_4’ -氧乙酰基)-Lys-OCH3 ； 9)在DCC和HOBt存在下N°-(l，3-二氧_4，4，5，5_四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Lys-OCH3在无水THF中与饱和脂肪酸缩合为N° - (I，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-N"-脂肪酰基-Lys-OCH3 ； 10)在甲醇中将N°-(l，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Nu-脂肪酰基-Lys-OCH3皂化为N° - (I，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基_4’ -氧乙酰基)-Nu-脂肪酰基-Lys ； 11)在DCC和HOBt存在下Boc-Asp(OBzl)在无水THF中与Val-OBzl缩合为Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； 12)在含氯化氢的乙酸乙酯中Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl脱除Boc生成Asp (OBzl)-Val-OBzl ；13)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Arg (NO2)-Gly 在无水 THF 中与 Asp (OBzl)-Val-OBzl 缩合为 Boc-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl ； 14)在含氯化氢的乙酸乙酯中Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl脱除Boc生成Arg (NO2) -Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl ； 15)在DCC和HOBt存在下N°-(l，3-二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-Nu-脂肪酰基-Lys在无水THF中与Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl缩合为Na-(1,3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-N"-脂肪酰基-Lys-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl ； 16)在含三氟甲磺酸的三氟醋酸溶液中N°- (I，3- 二氧-4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)-Nu-脂肪酰基-Lys-Arg (NO2)-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 脱除 OBzl 和NO2生成N°-(l，3- 二氧_4，4，5，5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’ -氧乙酰基)_NU-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Val0
3.权利要求I所述的具有通式I的化合物在制备抗血栓药物中的应用。
4.权利要求I所述的具有通式I的化合物在制备清除NO自由基药物中的应用。
5.权利要求I所述的具有通式I的化合物在制备抗血栓和清除NO自由基双重功能药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了具有通式I(式中n＝6、8、10、12、14或16)的6种靶向性抗血栓化合物，还提供了它们的制备方法，通过研究它们在抗血小板聚集活性、抗血栓活性、清除NO自由基活性以及自主装性能中的作用，表明这6种新型化合物不但具有优秀的抗血栓作用，而且具有清除NO自由基的活性，这说明本发明中的化合物在抗血栓的同时有清除NO的作用优势，因此，本发明的具有通式I的6种化合物在临床中具有很好的应用前景。通式I
文档编号A61P39/06GK102807604SQ20111014908
公开日2012年12月5日 申请日期2011年6月3日 优先权日2011年6月3日
发明者彭师奇, 赵明, 李宁 申请人:首都医科大学