一种3-(亚乙二氧基)-17β-氰基-17α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及醋酸乌利司他关键中间体3-(亚乙二氧基）-17P-氰基-17a-羟 基-雌-5 (10)，9 (11)-二烯的制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 醋酸乌利司他（UlipristalAcetate)是由法国的HRAPharma公司研发的新型紧 急避孕药，该药为口服片剂，用于120小时（5天）内无保护性交或避孕失败的紧急避孕。 其化学名为17a-乙酰氧基-IIP-[4_(N，N-二甲基氨基）苯基]-19-去甲孕甾-4, 9-二 烯-3, 20-二酮。2009年在法国上市，商品名为ElIaone。
[0003] 3-(亚乙_氧基）-17 0 -氛基-17a-轻基-雌-5(10),9(11) - _稀是合成醋酸 乌利司他的关键中间体，专利US3697510中描述了 3-(亚乙二氧基）-17 0-氰基-17a-羟 基-雌-5(10)，9(11) - _稀(下式 1)的合成：3-(亚乙 _氧基）-雌-5(10),9(11) - _. 烯-17-酮与氰化钾在醋酸的作用下反应得到式1，收率为90%，该反应中使用了剧毒的氰化 物加醋酸，反应必须密封，会产生挥发性的氢氰酸气体，不适合工业生产。
[0004]
【主权项】
1. 3_ (亚乙二氧基）_17 0 -氛基-17a-轻基-雌-5 (10)，9 (11)-二稀的制备方法，该方 法是在碱性条件下，式2化合物3-(亚乙二氧基）-雌-5 (10)，9 (11)-二烯-17-酮与2-甲 基-2-羟基丙腈在有机溶剂的水溶液中反应得到：
2. 如权利要求1所述的3_(亚乙二氧基）-17 0_氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：反应温度为50-70°C。
3. 如权利要求2所述的3_(亚乙二氧基-氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：反应温度为50°C。
4. 如权利要求1所述的3_(亚乙二氧基氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9(11)-二烯的制备方法，其特征在于：式2化合物与2-甲基-2-羟基丙腈的投料比为 1:5-1:7。
5. 如权利要求1所述的3_(亚乙二氧基）-17 0_氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧 化钙、碳酸钠和碳酸钾。
6. 如权利要求5所述的3_(亚乙二氧基）-170_氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：使用的碱为氢氧化钠。
7. 如权利要求1所述的3_(亚乙二氧基）-17 0_氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：所说的有机溶剂为醇类。
8. 如权利要求7所述的3_(亚乙二氧基）-170_氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：所说的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
9. 如权利要求7所述的3_(亚乙二氧基）-170_氰基-17a-羟基-雌-5(10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：所说的有机溶剂为甲醇。
10.如权利要求7所述的3_(亚乙二氧基）-17氰基-17a-羟基-雌-5 (10)， 9 (11)-二烯的制备方法，其特征在于：反应完全后将反应液过滤，将其滤饼用甲醇：水=1:3 的甲醇水溶液洗涤，然后将该滤饼用异丙醚打浆，再将其用乙酸乙酯重结晶。
【专利摘要】本发明涉及醋酸乌利司他关键中间体3-(亚乙二氧基)-17β-氰基-17α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯的制备方法技术领域。本发明是在碱性条件下，式2化合物3-(亚乙二氧基)-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与2-甲基-2-羟基丙腈在醇与有机溶剂的水溶液中反应得到。本发明的制备方法与现有技术相比，避免了使用剧毒氰化钾等系列不安全问题，反应条件温和，容易操作，易于放大，且收率高达95%，适合工业化生产。
【IPC分类】C07J21-00
【公开号】CN104558089
【申请号】CN201310513090
【发明人】袁森林, 单晓燕, 陈旭东, 时惠麟
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月25日