长效胰岛素制剂的制作方法

专利名称：长效胰岛素制剂的制作方法
长效胰岛素制剂本申请涉及包含200-1000U/mL[等摩尔于200-1000IU人胰岛素]的甘精胰岛素的含水药物制剂及其用途，条件是所述制剂的浓度不为684U/mL的甘精胰岛素。甘精胰岛素是31B-32B-Di-Arg人胰岛素，一种在A21位被甘氨酸进一步取代天冬酰胺的人胰岛素的类似物。Lantus 是一种包含甘精胰岛素的胰岛素产品，其在皮下注射单剂量之后提供24 小时的基础胰岛素供应。Lantus 的葡萄糖动力学作用(glucodynamic effect)与目前市售其它胰岛素产品不同，因为其从皮下注射部位延迟和可预测地吸收甘精胰岛素，产生平稳的M小时时间-浓度和作用曲线，而没有确定的峰。研究Lantus 是为了满足对长效胰岛素产品的医学需要，所述长效胰岛素产品可以作为单一的每日注射给药以获得正常或接近正常的血糖控制，以及在M小时期间尽可能平稳的基础胰岛素曲线。这样的制品提供良好的全天血糖控制，而且使得产生低血糖症的倾向最小，该低血糖症是用具有更确定的“峰”效应的其它胰岛素制品所能见到的。相当大量的患者，特别是患有肥胖症引起的胰岛素耐受性增加的那些，使用大剂量来控制血糖。例如，100U的剂量需要注射ImL的Lantus U100，其可能带来一些不适；每 mL的Lantus UlOO包含100U(3. 6378mg)的甘精胰岛素。为了减少注射体积，开发了包含 300U甘精胰岛素/mL的制剂。尽管本发明不限于甘精胰岛素U 300制剂，但是用甘精胰岛素U 300制剂进行本文描述的临床研究；每mL甘精胰岛素U300包含300U(10. 9134mg)的甘精胰岛素。该制剂允许患者以注射体积的三分之一注射相同单位数量的甘精胰岛素。预期甘精胰岛素制剂UlOO和U300提供相同的胰岛素暴露量和相同的功效，即时间曲线。发明详述非糖尿病健康受试者中以正常血糖钳夹(euglycemic clamps)试验该试验(T)药物甘精胰岛素U300的暴露量和活性，其与批准的参照(R)产品Lantus U 100的暴露量和活性是等效的。为了说明在皮下给药之后甘精胰岛素的长作用时间，选择30小时。根据在皮下给药之后甘精胰岛素的浓度时间分布评价暴露量，同时以每单位胰岛素的葡萄糖利用评价活性。平行测定方案允许限制评价生物等效性和变化性的受试者数量，如FDA指南 “Guidance for Industry, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" 所推荐的。预期各自的临床研究在暴露量和活性方面会建立等效性。选择0. 4U/kg的剂量进行该研究；其相当于患者的平均基础胰岛素剂量。在非糖尿病的健康受试者中，该剂量引起血浆胰岛素浓度相当大的升高和持续的降糖作用，其可以在正常血糖钳夹设置中定量。.指南提出的平行测定方案需要以如随机方案分配的预定四路(four ways)交叉顺序(RTTR或TRRT)进行两个平行的单剂量注射IP(R:Lantus U100，T 甘精胰岛素U300)。 这是在不同的4天中在阶段(P) 1-4中进行的。因此，每个受试者接受两次平行的单一皮下
4剂量的0. 4U/kg Lantus UlOO (R)和甘精胰岛素U300 (T)，其在脐周区域的两个相对部位之间交替进行。在各给药天之间相隔4至18天的清除期。清除期的长度随个体可变化，以允许参与者和研究者按照他们的需要调节。凭经验，4天包括恢复的最短时期，能够使参与者每周进行1次钳夹，而18天代表钳夹天之间3周的休息，使受试者更自由地履行与研究无关的职责。在正常血糖钳夹就诊之前，在SCR (筛选就诊)，受试者已经被筛选为合格，并且在 EOS(研究结束)探视中，受试者接受最后的检查，以确保正常健康状态。筛选和Pl不被分开超过21天，而进行EOS探视不早于与随后一周P4第1天的同一日，即在另外4天之后， 且不迟于P4第2天之后两星期，即在另外14天之后。这是用总共4个平行测定给药的单剂量研究。1 的作用持续约M小时，其是受试者被限制在该机构2天的原因。受试者进行暴露处理4次。该研究的主要目标是使用正常血糖钳夹技术评价Lantus UlOO (市售制剂)和甘精胰岛素U300在生物利用度(暴露量)生物功效(活性)方面的平均生物等效性(ABE)。该研究的第二个目的是评价甘精胰岛素U300的安全性和耐受性。如上所述，预期甘精胰岛素制剂UlOO和U300都提供相同的胰岛素暴露量和相同的功效。然而，令人惊奇地是，胰岛素暴露量和功效显示为不相同的。甘精胰岛素U 100和甘精胰岛素U 300在生物利用度(暴露量)和生物功效(活性)方面是不相等的。与给药相同量(0.4U/kg)的甘精胰岛素UlOO之后的暴露量和活性相比，在给药甘精胰岛素U300 之后的暴露量和活性少约40%。然而，甘精胰岛素U300的确显示出比甘精胰岛素U 100甚至更平坦的1 (暴露量)和PD(活性)分布，如对于基础胰岛素所期望的。在将相同s. c.给药至健康受试者之后，甘精胰岛素UlOO和甘精胰岛素U300制剂之间的这些令人惊奇且出人意料的暴露量和活性方面的差异有效地显示在下图中。值得注意的是，在同一时间的血糖是恒定的。在健康的、血糖量正常的比格犬中另外评价甘精胰岛素的降血糖作用。随着甘精胰岛素浓度的增加，作用的平均时间相应地从6. 8h(U 100)增加至7. 69h (U300)。通过将所述甘精胰岛素的浓度从100增加至300U/mL，在犬中的降血糖时间-作用曲线朝着更平坦变化，并且活性延长。在犬中这一目前的数据与人类中的数据一致，显示出甘精胰岛素的较高药物浓度与曲线和更长的作用持续时间正相关。另外，已经通过显微镜检查研究了具有浓度100U/mL、300U/mL、500U/mL、700U/mL 和1000U/mL的甘精胰岛素制剂的沉淀物。这些研究显示在沉淀物特性方面存在差异，引起具有浓度增加的显著更大的颗粒。而且，通过使用体外试验系统研究较高浓度的甘精胰岛素制剂在溶出度性质方面的影响。为此，使用具有PH 7. 4的磷酸盐缓冲液模拟体内条件进行沉淀研究。使用HPLC技术研究沉淀的胰岛素的上清液，以测定甘精胰岛素含量。W02008/013938A2公开了一种包含浓度684U/mL的甘精胰岛素的含水药物制剂。尽管本发明不限于甘精胰岛素U 300制剂，但是采用如下说明书中详细列出的其它更高浓度的甘精胰岛素制剂也是有效的，采用甘精胰岛素U300制剂进行本文描述的临床研究。
ImL 的甘精胰岛素 U300 制剂包含 10. 913mg 的 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L_Arg 人胰岛素[等摩尔于300IU人胰岛素]、90 μ g的锌、2. 7mg的间-甲酚、20mg的甘油85%，HC1 和 NaOH 加至 pH 4. 0 ；比重 1. 006g/mL。然而，在赋形剂的种类及其浓度方面的变化是可能的。所述药物制剂包含200_1000U/mL的甘精胰岛素[等摩尔于200-1000IU人胰岛素]，其中所述制剂的浓度不为684U/mL，优选250_500U/mL的甘精胰岛素[等摩尔于 250-500IU人胰岛素]、更优选270-330U/mL的甘精胰岛素[等摩尔于270-330IU人胰岛素]，并且甚至更优选300U/mL的甘精胰岛素[等摩尔于300IU人胰岛素]。.可以将表面活性剂加入到药物制剂中，例如，特别地是非离子表面活性剂。特别地，常见可药用表面活性剂是优选的，比如例如多元醇比如甘油、山梨醇的偏酯和脂肪酸酯及醚等(Span , Tween ,特别是
Tween 20和Tween 80，Myij , Brij )，Cremophor 或泊洛沙姆。表面活性剂在所述药物组合物中的浓度为5-200 μ g/mL,优选5-120 μ g/mL,特别优选20-75 μ g/mL。所述制剂还可以包含防腐剂(例如苯酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸酯)、等渗剂(例如甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖(dextrose)、海藻糖、氯化钠、甘油)、缓冲物质、盐、 酸和碱金属以及其它赋形剂。在每种情况下，这些物质都可以单独存在或作为混合物存在。甘油、右旋糖、乳糖、山梨醇和甘露醇在所述药物制剂中的存在浓度可以为 100-250mM, NaCl的存在浓度为至多150mM。缓冲物质比如例如磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、 精氨酸、甘氨酰甘氨酸或TRIS (即2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)缓冲液和相应盐的存在浓度为5-250mM、优选10-100mM。其它赋形剂可以特别地为盐或精氨酸。所述制剂的锌浓度为在达到存在0-1000 μ g/mL、优选20-400 μ g/mL的锌、最优选 90 μ g/mL的浓度范围内。然而，锌可以以氯化锌的形式存在，但是盐不限于氯化锌。在药物制剂中，甘油和/或甘露醇的存在浓度可以为100-250mmol/L，和/或NaCl 的存在浓度优选地为至多150mmol/L。在药物制剂中，缓冲物质的存在浓度可以为5-250mmol/L。本发明的一个进一步的目的是包含其它添加剂的药物胰岛素制剂，所述添加剂比如例如延迟胰岛素释放的盐。具有上述制剂的这种延迟释放胰岛素的混合物包括在本文中。本发明的一个进一步的目的涉及一种用于制备这种药物制剂的方法。为了制备该制剂，将成分溶于水中，并通过使用HCl和/或NaOH调节pH。同样地，本发明的一个进一步的目的涉及这样的制剂在治疗糖尿病中的用途。本发明的一个进一步的目的涉及在制备胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物或其制品的过程期间使用或加入表面活性剂作为稳定剂。本发明进一步涉及如上所述的制剂，其另外还包含胰高血糖素样肽-I(GLPl)或其类似物或衍生物，或毒蜥外泌肽(exendin) -3或-4或其类似物或衍生物，优选毒蜥外泌肽-4。本发明进一步涉及如上所述的制剂，其中毒蜥外泌肽-4的类似物选自H-desPro36-毒蜥外泌肽-4-LyS6-NH2,H-des (Pro36'37)-毒蜥外泌肽-4_Lys4-NH2，和
H-des (Pro36'37)-毒蜥外泌肽-4_Lys5-NH2，或其药理学容许的盐。本发明进一步涉及如上所述的制剂，其中毒蜥外泌肽-4的类似物选自desPro36 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，desPro36 [IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，，desPro36 [Met (0)14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，desPro36 [Met (0)14，IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，desPro36 [Trp (O2)25, Asp28]毒蜥外泌肽 _2 (1-39)，desPro36 [Trp (O2)25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _2 (1-39)，desPro36 [Met (0) 14Trp (O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，禾口desPro36 [Met (0) 14Trp (O2)25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，或其药理学容许的盐。本发明进一步涉及如前段所描述的制剂，其中将肽-Lys6-NH2连接至毒蜥外泌肽-4类似物的C末端。本发明进一步涉及如上所述的制剂，其中毒蜥外泌肽-4的类似物选自H- (Lys) 6_des Pro36 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,H-Asn- (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) _ (Lys) 6_NH2，H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，H- (Lys) 6_des Pro36 [Trp (O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2,H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) _ (Lys) 6_NH2，H-(Lys)6 - des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2) 25, Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,H-Asn-(Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25, Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,H- (Lys) 6_des Pro36 [Met (0)14, Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2,des Met (0) 14Asp28Pro36, Pro37, Pro38 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)-NH2,H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2,H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
7
H- (Lys) 6_des Pro36 [Met (0)14，Trp (O2)25, Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2,des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14，Trp (O2)25]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，PiV8 [MetO))14，Trp 0)2)25，Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-NH2,H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒蜥外泌月太 _4 (1-39) -NH2,des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp(O2)25, Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，PiV8 [Met 0))14，Trp 0)2)25，Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp(O2)25, Asp28]毒蜥夕卜泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,或其药理学容许的盐。本发明进一步涉及如上所述的制剂，其另外包含Arg34，Lys26 (Νε (γ-谷氨酰 (Να-十六酰)))GLP-1 (7-37) [liraglutide]或其药理学容许的盐。在一个实施方案中，本发明涉及一种包含如下浓度范围的甘精胰岛素的含水药物制剂200-1000U/mL[等摩尔于200-1000IU人胰岛素]、优选200U/mI至650U/mL、仍然优选700U/mL至1000U/mL，更优选270_330U/mL，最优选浓度为300U/mL，条件是所述制剂中甘精胰岛素的浓度不为684U/mL。另外，所述制剂也可以包含毒蜥外泌肽-4的类似物，比如例如利西拉来 (Iixisentatide)、艾塞那肽(exenatide)和利拉鲁肽(liraglutide)。这些毒蜥外泌肽_4 类似物在制剂中的存在范围为0. 1 μ g至10 μ g/U甘精胰岛素，优选0. 2至1 μ g/U甘精胰岛素，更优选0.25yg至0.7yg/U甘精胰岛素。利西拉来(Lixisenatide)是优选的。另外，所述含水药物制剂可以包含一种或多种选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20 和钠的赋形剂。特别地，所述含水药物制剂可以包含90μ g/mL的锌、2. 7mg/mL的间甲酚和 20mg/ml的甘油85%。任选地，所述含水药物制剂可以包含20 μ g/mL的聚山梨酯20。所述含水药物制剂的pH为3. 4至4. 6，优选4或4. 5。本发明涉及一种治疗I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述糖尿病患者给药本发明的含水药物组合物。在多种公开的浓度范围内，优选的浓度是300U/mL，优选的胰岛素类似物是甘精胰岛素。进一步，所述含水药物制剂也可以包含相对本发明含水药物制剂的本文公开范围内的锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述含水药物制剂还包含0. 1 μ g至10 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。所述胰岛素优选地每日给药一次，但是当需要时可以每日给药两次。剂量需要量是通过获得正常或可接受的血糖水平测定的个体患者需要量的函数。本发明还涉及一种延长甘精胰岛素在治疗患者中I型和II型糖尿病中的暴露时间的方法，其包括向所述患者给药本发明的含水药物制剂。在多种公开的浓度范围内，优选的浓度是300U/mL。其它含水药物制剂也可以包含相对本发明含水药物制剂的本文公开范围内的锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述含水药物制剂还包含0. 1 μ g至10 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。本发明还涉及一种减少在用甘精胰岛素治疗患者中I型和II型糖尿病中低血糖发病率的方法，其包括向所述患者给药本发明的含水药物制剂。在多种公开的浓度范围内， 优选的浓度是300U/mL。其它含水药物制剂也可以包含相对本发明含水药物制剂的本文公开范围内的锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述含水药物制剂还包含0. 1 μ g至10 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。本发明还涉及一种在用甘精胰岛素治疗患者I型和II型糖尿病中提供无峰长效基础胰岛素的方法，其包括向所述患者给药本发明的含水药物制剂。在多种公开的浓度范围内，优选的浓度是300U/mL。该含水药物制剂进一步也可以包含相对本发明含水药物制剂的本文公开范围内的锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述含水药物制剂还包含0. 1 μ g至10 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。根据任一前述项的含水制剂在治疗1型糖尿病和2型糖尿病中的用途。如下借助于某些实施例来描述本申请，其决不意味着起限制作用。实施例1 试验设计的描述该研究是在健康受试者中的单中心、随机、对照、单盲、四期、2-处理、2-顺序交叉研究，具有六次就诊(visit)就诊1 筛选(SCR)就诊2至5，阶段⑵1-4 处理，正常血糖钳夹期就诊6:研究结束(EOS)受试者接受单一皮下剂量给药0.4U/kg的甘精胰岛素UlOO和甘精胰岛素U300，在不同的四天中，将甘精胰岛素UlOO和甘精胰岛素U300交替注射到脐周区域的两个相对位点(左、右、左、右)。以处理R和T给药研究药物，一式两份，在Pl至P4，以2个顺序RTTR 或TRRT给药。每个剂量给药天之间相隔4至18天的清除期。R 0. 4U/kg体重的甘精胰岛素UlOO (市售制剂；参照)T 0. 4U/kg体重的甘精胰岛素U300 (试验)Pl必须在SCR之后不超过3至21天进行。EOS就诊必须在P4之后4至14天之间进行。在Pl至P4期间，使受试者连接到Biostator以测量血糖，并调节葡萄糖输注速率。在皮下注射研究药物之前，监测血糖水平和葡萄糖输注速率(GIR)90分钟(基准期)， 并在给药研究药物之后，监测其30小时。开始输注20%的葡萄糖溶液以保持血糖水平在个体空腹血糖水平以下的5%，所述个体空腹血糖水平确定为在给药研究药物之前60、30和5 分钟测量的3次空腹血糖值的平均值。获得(HR分布。在正常血糖钳夹期间的预定时间采集血样，用于测定血清甘精胰岛素浓度。在葡萄糖钳夹期间，除了自来水，受试者禁食。对于个体而言，该研究的持续时间预期在SCR和EOS就诊之间至多13周。将该试验设计提交给独立的伦理委员会和/或公共机构审查委员会供审查和书面批准。该试验设计遵从第十八届世界卫生大会(Helsinki，1964)和所有可适用修订的建议。该试验设计也遵从进行研究的德国法律和法规、以及任何可适用的指南。在进行任何研究相关的方法之前，获得知情同意书。实施例2 受试者的选择计划处理二十四04)名健康受试者，以便20名完成试验。满足所有下述标准的受试者考虑参与该研究
人口统计学·任何性别的受试者都为18至50岁龄；·体重 50kg 至 110kg，体重指数 18 至 28kg/m2健康状态·按照全面的临床评价(详述病史和全面身体检查)证实是健康的； 不吸烟至少3个月；· 12-导联心电图，和生命体征，除非研究者认为是临床无关的异常，ο在仰卧位休息5分钟之后，生命体征正常95mmHg 彡收缩压彡 140mmHg ；45mmHg 彡舒张压彡 90mmHg ；40bpm 彡心率彡 IOObpm ；ο 正常 12-导联 ECG ； 120ms < PR < 220ms, QRS < 120ms, QTc 彡 430ms(对于女性=QTc ( 450ms)；·实验室参数在正常范围之内，除非研究者认为对于健康受试者是临床无关的异常；然而血清肌酸酐和肝酶(AST，ALT)应当严格地低于实验室标准上限；·正常代谢对照定义为空腹血清葡萄糖(彡100mg/dL)和糖基化血红蛋白 (HbAlc ^ 6. 1% )；；·在参与该研究前，受试者必须停止正常使用处方药物治疗剂至少四(4)周；女性受试者的义务·可能分娩(定义为绝经前的和非外科手术绝育或绝经后少于2年)和有性生活的女性受试者必须实行充分的节育。充分的节育定义为高度有效的避孕方法(Pearl指数 < 1%)，比如植入物、可注射的、联合口服避孕药或激素IUDs(宫内避孕器)。用于该临床试验目的的绝经后包括闭经2年以上，或外科手术导致不育；·在研究前筛选期间，和在第一次钳夹之前，女性受试者必须进行阴性尿β_人绒毛膜促性腺激素(β -HCG)妊娠试验；规则·在涉及该研究的任何过程之前，填写书面知情同意书；·受健康保险系统保护，和/或遵照与生物医学研究有关的国家现行法律的规则；·没有在任何行政或法律监督下。在该研究中不包括具有下述任一项的受试者病史和临床状态·具有任一种下述临床相关的疾病病史或存在下述疾病心血管病、肺病、胃肠疾病、肝病、肾病、代谢病、血液病、神经病、精神病、全身性疾病、眼病或传染病；任何急性传染病或急性病的体征；·存在药物过敏或由医师诊断和治疗的过敏性疾病或其病史；·过度消耗含有黄嘌呤碱的饮料(> 4杯或玻璃杯/天)； 下述禁忌症(符合正常范围-如果值超出正常范围之外，如果研究者认为该异常值是临床无关的，则可以包括该受试者)-医学史/外科手术史和身体检查
-实验室化验(血液学、临床化学和通过测验片进行尿分析)-标准12-导联心电图-血压禾口心率·在参与研究之前4周，任何采用处方药物的正在进行的治疗或采用处方药物的正常治疗 在该研究之前3个月，临床显著疾病的症状，或者在该研究之前4周，任何主要体内医学疾病的症状，根据研究者的意见，其可能干扰研究的目的。·存在已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病或其它病症或其后遗症·药物滥用史或酒精滥用史·对研究药物或对具有类似化学结构药物的超敏反应史 渐进性不治之症·在该研究期间预先计划的外科手术·在之前3个月期间献血超过500mL没有一名受试者被允许参与该研究超过一次。一般条件·在研究者的判断下，因为语言问题或心理发展差或由于导致受试者不能理解研究性质、范围或可能后果的智力条件，而在该研究期间可能不会服从的受试者·根据可适用的规则处于上述研究排除期间的受试者；·受试者是研究者或任一名助理研究者、助理研究员、药剂师、研究协调员、直接参与进行该试验设计的其它工作人员；·在SCR之前的30天之内接受试验药物。生物学状态·对任一种下述试验有阳性反应HBs抗原、抗-HCV抗体、抗-HIVl抗体、抗-HIV2 抗体；·在尿药物筛查上对SCR(苯丙胺/甲基苯丙胺、巴比妥酸盐、苯并二氮杂革、大麻素、可卡因、阿片制剂)有阳性结果；·酒精呼气试验阳性实施例3:处理研究处理详述
权利要求
1.一种含水药物制剂，其包含200-1000U/mL[与200-1000IU人胰岛素等摩尔]的甘精胰岛素，条件是所述制剂的浓度不是684U/mL的甘精胰岛素。
2.权利要求1的含水制剂，其包含200U/mL至650U/mL的甘精胰岛素。
3.权利要求1的含水制剂，其包含700U/mL至1000U/mL的甘精胰岛素。
4.权利要求2的含水制剂，其包含270-330U/mL的甘精胰岛素[与270-330IU人胰岛素等摩尔]。
5.权利要求4的含水制剂，其包含300U/mL的甘精胰岛素[与300IU人胰岛素等摩尔]。
6.前述权利要求中任一项的含水药物制剂，其包含毒蜥外泌肽-4的类似物。
7.权利要求6的含水制剂，其中所述毒蜥外泌肽-4的类似物选自利西拉来、艾塞那肽和利拉鲁肽。
8.权利要求7的含水制剂，其包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。
9.权利要求8的含水制剂，其包含0.2至1 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。
10.权利要求9的含水制剂，其包含0.25 μ g至0. 7 μ g的利西拉来/U甘精胰岛素。
11.前述权利要求中任一项的含水制剂，其包含一种或多种选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
12.权利要求11的含水制剂，其包含90μ g/mL的锌、2. 7mg/mL的间甲酚和20mg/mL的甘油85%。
13.权利要求11的含水制剂，其包含90μ g/mL的锌、2. 7mg/mL的间甲酚、20 μ g/mL的聚山梨酯20和20mg/mL的甘油85%。
14.前述权利要求中任一项的含水制剂，其中pH为3.4至4. 6。
15.权利要求15的含水制剂，其中pH为4。
16.权利要求15的含水制剂，其中pH为4.5。
17.一种治疗患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者给药包含浓度为 300U/mL的甘精胰岛素的含水药物组合物。
18.权利要求17的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
19.权利要求17的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉来 /U甘精胰岛素。
20.一种延长长效胰岛素在治疗患者中I型和II型糖尿病中的暴露时间的方法，其包括向所述患者给药包含浓度为300U/mL的甘精胰岛素的含水药物组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
22.权利要求20的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉来 /U甘精胰岛素。
23.一种在用长效胰岛素治疗患者I型和II型糖尿病中降低低血糖发病率的方法，其包括向所述患者给药包含浓度为300U/mL的甘精胰岛素的含水药物组合物。
24.权利要求23的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。2
25.权利要求23的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.1 μ g至10 μ g利西拉来/U甘精胰岛素。
26.一种在治疗患者I型和II型糖尿病中提供无峰长效基础胰岛素的方法，其包括向所述患者给药包含浓度为300U/mL的甘精胰岛素的含水药物组合物。
27.权利要求沈的方法，其中所述药物组合物进一步包含选自锌、间甲酚、甘油、聚山梨酯20和钠的赋形剂。
28.权利要求沈的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.Iyg至IOyg的利西拉来 /U甘精胰岛素。
29.根据前述权利要求中任一项的含水制剂在治疗1型糖尿病和2型糖尿病中的用途。
全文摘要
本发明涉及包含200-1000U/mL[等摩尔于200-1000IU人胰岛素]的甘精胰岛素的含水药物制剂及其用途，条件是所述制剂的浓度不为684U/mL的甘精胰岛素。
文档编号A61P3/10GK102319422SQ20111022511
公开日2012年1月18日 申请日期2011年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者乌尔里克·沃纳, 伊莎贝尔·舍特尔, 佩特拉·露丝, 克里斯琴·富尔斯特, 凯特林·特奇, 安克·弗里克, 彼得·博德克, 沃纳·米勒, 莱茵哈德·贝克 申请人:赛诺菲-安万特