专利名称：一种酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及生物可降解高分子材料领域及药物控制释放领域，具体涉及一种具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其制备方法。
背景技术：
聚乳酸-乙醇酸共聚物，又称聚乙丙交酯，(Polydactic-co-glycolic acid), PLGA)，因具有优异的生物相容性和生物可降解性，且含有亲水基团，在体内可生物降解为二氧化碳和水，无明显的崩解现象，因此其作为药物载体被广泛应用于药物控释体系。该载体典型的药物释放模式是扩散释放和降解释放。然而，聚合物的降解时间较长，可能长达数日甚至数月，因此PLGA载体释药过程一般都比较缓慢。因而，PLGA载体释放出来的药物浓度不能及时的达到药理学要求的有效阈值。目前，常见的药物与载体的结合方式主要有共价结合和非共价结合。非共价结合是指将PLGA制成微胶囊与脂质体把药物包埋，但不与药物分子共价结合。但是，通过非共价结合载药率较低。共价结合是指药物与PLGA以共价键连接，有利于实现药物的定点、定时释放。对于PLGA的共价结合，都是围绕其侧链上的羧基展开的。通过对羧基进行修饰(形成酯键、酰胺键等)将药物共价键合到载体上形成前药，进入体内后通过水解引入的水溶性共价基团，生成原药而发挥作用，但是此方法可能破坏药物的活性。哺乳动物的组织都沉浸在一个含有浓度约为25毫摩每升碳酸氢根离子的微环境中，细胞会吸收细胞外的碳酸氢根离子以中和它们的细胞质。体液(细胞外环境)的生理学PH值是7. 4，而细胞内环境的早期内涵体和晚期内体/溶酶体中pH值得分别为6. 0和 5. 0。在此酸性环境中，针对药物与载体结合的问题，制备一种既可以将药物包埋于药物中，而且又不降低载药率且能克服共价连接可能会破坏药物活性的缺点，并且载体可以将药物快速释放到细胞中也可以实现在酸性细胞器如溶酶体中实现快速释放的微球就显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种pH酸性环境中可实现快速释放的智能型多功能空心微球，在不降低药物活性和载药率的前提下，达到药物可控、快速释放的目的。—种酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球，其微球基质成分为PLGA，所述微球还包埋有弱碱性盐。所述弱碱性盐为碳酸氢盐，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙中的一种或两种以上。将弱碱性盐和药物同时包埋到空心微球中，在酸性环境中，一旦微球转移到活细胞中被细胞器吞噬，从间隙中滤过的氢离子就会与微球中的弱碱性盐反应产生二氧化碳气体。不断产生的二氧化碳气泡使得微球中的压强增大从而导致微球的壳破裂，因而实现抗癌药的突释。所述微球为空心结构，微球表面细致光滑，直径为2-10 μ m,优选2-7 μ m,进一步优选2-4 μ m。所述药物为油溶性药物，优选抗癌药物，进一步优选阿霉素、高三尖杉酯碱中的一种或两种。所述PLGA重均分子量为5-200万，优选5_150万，进一步优选5_100万。乳酸比乙醇酸疏水性强，相对而言，乳酸含量较大的PLGA亲水性弱，吸水少，降解更加缓慢。PLGA的降解速度很大程度上取决于乳酸和乙醇酸的摩尔比。本发明PLGA中，乳酸和乙醇酸链段摩尔比为90 10-40 60。本发明另一目的在于提供一种制备酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球的制备方法，包括以下步骤(1)配制溶液配制PLGA溶液，含弱碱性盐表面活性剂水溶液，以及不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液；(2)油包水乳液的制备将含弱碱性盐的表面活性剂水溶液与PLGA水溶液混合、 超声、乳化，形成油包水乳液；(3)水包油包水双乳液的制备将步骤O)中得到的乳液转移到不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液中，均质，得到w/0/w双乳液；(4)微球的固化将步骤(3)中得到的双乳液转移到二次蒸馏水中，搅拌，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散将固化微球收集，洗涤，最后重新分散在二次蒸馏水中。步骤(1)中所述PLGA溶液的溶剂为易挥发的溶剂，选自氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种以上。步骤(1)所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选聚乙烯醇PVA，重均分子量为2-25万，优选2-20万。加入表面活性剂可以降低体系界面能，使乳液稳定。步骤(1)中所述PLGA溶液浓度为l_20mg/mL，优选为l_15mg/mL。步骤(1)中所述弱碱性盐的浓度为l-8mg/mL，优选为l_6mg/mL。步骤(1)所述含弱碱性盐的表面活性剂水溶液浓度为l_15mg/mL，优选为I-IOmg/
mLo步骤(1)所述不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液浓度为l-20mg/mL，优选为 l_15mg/mL0步骤O)中所述含弱碱性盐的表面活性剂水溶液体积为l_15mL，优选为1-lOmL。步骤O)中所述PLGA溶液体积为2_60mL，优选为2_50mL。步骤O)中所述超声采用超声仪在水浴中进行，优选在冰水浴中进行，超声功率为10-150W，优选10-100W，超声时间为0. 5-12min,优选0. 5_10min。在冰水浴条件下进行超声乳化，防止了低沸点有机溶剂的挥发，使基质材料PLGA的溶解更为完全。步骤( 所述不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液体积为2_70mL，优选2_60mL。将表面活性剂水溶液作为分散介质，油包水乳液在进一步乳化的同时，又得到了稀释。这样减少了在有机溶剂挥发过程中未固化的颗粒碰撞和集聚的机会，减少了微球的聚合。步骤(3)中所述均质采用均质器均质，转速为3000-12000rpm，优选 3000-10000rpm，均质时间为 10_80min，优选 10_60min。所用均质器为PT-1200 均质器，购自 Polystron ^Technologies。步骤(4)所述水体积为20_120mL，优选20_100mL。选用二次蒸馏水，可以避免将杂质引入微球中。步骤、步骤(5)中所述水为蒸馏水、去离子水、高纯水、超纯水中任一种，蒸馏水的纯度较高，可以满足实验需求，且成本较低，因此，本发明中优选蒸馏水，进一步优选二次蒸馏水。步骤⑷所述搅拌在常温下进行，搅拌时间为8_15h，优选8_12h，例如12h。在搅拌过程中，易挥发溶剂挥发，即可得到固化微球。步骤(5)中所述收集可采用过滤、离心中的任一种方式进行，优选采用离心方式， 离心转速为500-3500rpm，优选500_3000rpm，离心时间为10_80min，优选10_60min。步骤(5)中所述洗涤采用水洗涤，洗涤次数为2-8次，优选3-6次；步骤(5)中所述水的体积为5_40mL，优选5_30mL。本发明得到的pH酸性环境中可实现快速释放的智能型多功能空心微球，其在制备治抗肿瘤的药物中具有非常重要的作用。本发明的有益效果(1)本发明的方法简单、易于操作，且可以得到空心微球，制备得到的空心微球表面致密光滑。(2)空心微球中可以同时包埋油溶性药物和弱碱性盐，克服了药物与微球共价连接可能会破坏药物活性的缺点。弱碱性盐与氢离子反应生成二氧化碳，不断产生的二氧化碳使微球中压强增大，导致微球壳破裂，从而实现在酸性环境下的快速释放的智能型，使得药物在短期内可以达到药理学要求的阈值而达到治疗效果。(3)本发明的制备方法为物理包埋过程，不会对包埋药物造成损害，因此可以保证药物的性质在包埋前后不会发生明显变化。最终得到的微球是由生物可降解且生物相容性材料所组成，且可以在水溶液中得到良好的分散。这种空心酸性响应性智能型微球在药物释放领域具有广泛的应用前景。
图1是实施例9所制备的装载阿霉素的智能型多功能空心微球的药物释放曲线。
具体实施例方式为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制，根据本发明的上述内容作出其他形式的变更、替换等均属于本发明的范围。实施例一(1)配制溶液配制PLGA (5mg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氢钠(2. 5mg/mL)的 PVA(5. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钠的PVA(5. Omg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量为5万，链段摩尔比为40 60，PVA重均分子量为2万。
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(2)油包水乳液的制备将ImL的含碳酸氢钠的PVA水溶液与2mL的PLGA的氯仿溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在35W功率下超声aiiin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到6mL不含碳酸氢钠的 PVA水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在5000rpm速率下均质30分钟得到W/0/W双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到30mL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 12h使得二氯甲烷挥发完全，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸馏水冲洗三次，最后重新分散在二次蒸馏水中(IOmL)。该过程制备的微球直径约为2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例二(1)配制溶液配制PLGA (1. Omg/mL)的丙酮溶液，含碳酸氢钠(8. Omg/mL)的 PVA(1. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钠的PVAQOmg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量为100万，链段摩尔比为80 30，PVA重均分子量为25万。(2)油包水乳液的制备将15mL含碳酸氢钠的PVA水溶液与60mL的PLGA的丙酮溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在IOW功率下超声0. 5min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到2mL不含碳酸氢钠的 PVA(20mg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在12000rpm速率下均质80分钟得到 w/0/w双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到20mL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 8h使得丙酮挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(500rpm，60min)收集，用二次蒸馏水冲洗2次，最后重新分散在二次蒸馏水中(5mL)。该过程制备的微球直径约为2 7 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例三(1)配制溶液配制PLGA(20mg/mL)的二氯甲烷溶液，含碳酸氢钠(1. Omg/mL)的聚氧乙烯胺(15mg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钠的聚氧乙烯胺(1. Omg/mL)水溶液。其中， PLGA的重均分子量为200万，链段摩尔比为90 10，聚氧乙烯胺重均分子量为20万。(2)油包水乳液的制备将IOmL含碳酸氢钠的聚氧乙烯胺水溶液与30mL的PLGA 的二氯甲烷溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在150W功率下超声12min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到70mL不含碳酸氢钠的聚氧乙烯胺(1. Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在3000rpm速率下均质10 分钟得到W/0/W双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到120mL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 15h使得二氯甲烷挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(3000rpm，SOmin)收集，用二次蒸馏水冲洗8次，最后重新分散在二次蒸馏水中(40mL)。该过程制备的微球直径约为2 10 μ m，空心核，微球表面致密光滑。
实施例四(1)配制溶液配制PLGA(10mg/mL)的四氢呋喃溶液，含碳酸氢钾(5. Omg/mL)的 PVA(10mg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钾的PVA (10mg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量为120万，链段摩尔比为70 30，PVA重均分子量为10万。(2)油包水乳液的制备将8mL的含碳酸氢钾PVA水溶液与30mL的PLGA的四氢呋喃溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在IOOW功率下超声6min即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到35mL不含碳酸氢钾的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在8000rpm速率下均质40分钟得到 w/0/w双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到SOmL去离子水中，常温下搅拌IOh 使得四氢呋喃挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过过滤收集，用去离子水冲洗4次，最后重新分散在去离子水中(25mL)。该过程制备的微球直径约为2 5 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例五(1)配制溶液配制PLGA (8. Omg/mL)溶液，溶剂为丙酮与氯仿的混合溶剂(1 1， V/V)，含碳酸氢钙(7. Omg/mL)的PVA (9. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钙的PVA(10mg/ mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量为100万，链段摩尔比为80 20，PVA重均分子量为 15万。(2)油包水乳液的制备将IOmL含碳酸氢钙的PVA水溶液与35mL的PLGA溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在120W功率下超声Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到45mL不含碳酸氢钙的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在7000rpm速率下均质50分钟得到 w/0/w双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到IOOmL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 Iih使得丙酮与氯仿挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(2000rpm，30min)收集，用二次蒸馏水冲洗4次，最后重新分散在二次蒸馏水中(25mL)。该过程制备的微球直径约为2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例六(1)配制溶液配制PLGA(8. Omg/mL)溶液，溶剂为四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂(1 1，V/ν)，含碳酸氢钙(7. Omg/mL)的PVA (9. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钙的 PVA (1 Omg/mL)水溶液。其中，PLGA的重均分子量为100万，链段摩尔比为50 50，PVA重均分子量为15万。(2)油包水乳液的制备将IOmL含碳酸氢钙的PVA水溶液与35mL的PLGA溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在120W功率下超声Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将( 中得到的乳液转移到45mL不含含碳酸氢钠的PVA(10mg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在7000rpm速率下均质50分钟得到W/0/W双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到IOOmL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 12h使得四氢呋喃与二氯甲烷挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(lOOOrpm，IOmin)收集，用二次蒸馏水冲洗4次，最后重新分散在二次蒸馏水中(25mL)。该过程制备的微球直径约为2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例七(1)配制溶液配制PLGA (7. Omg/mL)的丙酮溶液，含碳酸氢钙和碳酸氢钠(8. Omg/ mL)的聚氧乙烯胺(10. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钙和碳酸氢钠的聚氧乙烯胺 (10mg/mL)水溶液。其中，碳酸氢钠和碳酸氢钙的质量比1 2，PLGA的重均分子量为100 万，链段摩尔比为80 20，聚氧乙烯胺重均分子量为15万。(2)油包水乳液的制备将IOmL含碳酸氢钙和碳酸氢钠的聚氧乙烯胺水溶液与 25mL的PLGA的丙酮溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在IOOW功率下超声IOmin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到45mL不含碳酸氢钠的聚氧乙烯胺(lOmg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在6000rpm速率下均质50分钟得到W/0/W双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到IOOmL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 13h使得丙酮挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸馏水冲洗4次，最后重新分散在二次蒸馏水中(25mL)。该过程制备的微球直径约为2 4 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例八(1)配制溶液配制PLGA (10. Omg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氢钠和碳酸氢钾 (9. Omg/mL)的PVA(10. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钠和碳酸氢钾的PVA(10mg/mL)水溶液。其中，碳酸氢钠和碳酸氢钾的质量比1 2，PLGA的重均分子量为80万，链段摩尔比为80 20，PVA重均分子量为15万。(2)油包水乳液的制备将IOmL含碳酸氢钠和碳酸氢钾的PVA水溶液与35mL的 PLGA的氯仿溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在80W功率下超声Smin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到48mL不含碳酸氢钠的 PVA(1 Omg/mL)水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在7000rpm速率下均质50分钟得到 w/0/w双乳液。(4)微球的固化将⑶中得到的双乳液转移到IlOmL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 12h使得氯仿挥发完全，即可得到固化微球。(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸馏水冲洗4次，最后重新分散在二蒸馏次水中(25mL)。该过程制备的微球直径约为2 5 μ m，空心核，微球表面致密光滑。实施例九
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(1)配制溶液配制PLGA (5mg/mL)的氯仿溶液，含碳酸氢钠(2. 5mg/mL)和阿霉素 (1. Omg/mL)的PVA (5. Omg/mL)水溶液，以及不含碳酸氢钠的PVA (5. Omg/mL)水溶液。其中， PLGA的重均分子量为5万，链段摩尔比为40 60，PVA重均分子量为15万。(2)油包水乳液的制备将ImL的含碳酸氢钠和阿霉素的PVA水溶液与2mL的PLGA 的氯仿溶液混合，使用超声仪在冰水浴中在35W功率下超声aiiin即完成乳化，形成油包水乳液。(3)水包油包水双乳液的制备将(2)中得到的乳液转移到6mL不含碳酸氢钠的 PVA水溶液中，冰水浴中用PT-1200均质器在5000rpm速率下均质30分钟得到W/0/W双乳液。(4)微球的固化将(3)中得到的双乳液转移到30mL 二次蒸馏水中，常温下搅拌 12h使得二氯甲烷挥发完全，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散将固化微球通过离心(1500rpm，30min)收集，用二次蒸馏水冲洗三次，最后重新分散在二次蒸馏水中(IOmL)。该过程制备的微球直径约为2 5 μ m，空心核，微球表面致密光滑。该微球对于阿霉素的载药率可以达到10% ；制备得到的微球在缓冲溶液中进行药物释放时，在PH5. O条件下，25小时可释放90%，PH7. 4条件下，5小时释放还未达到5%。其药物释放曲线如图1 所示。申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程， 但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进， 对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
权利要求
1.一种酸性环境中可实现药物快速释放的智能型多功能空心微球，微球成分为聚乳酸-乙醇酸共聚物，其特征在于，所述微球还包埋有弱碱性盐。
2.根据权利要求1所述的空心微球，其特征在于，所述弱碱性盐为碳酸氢盐，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1或2所述的空心微球，其特征在于，所述微球为空心结构，微球的多分散系数PDI = 1. 32，直径为2-10 μ m,优选2-7 μ m,进一步优选2-4 μ m。
4.根据权利要求1-3任一项所述的空心微球，其特征在于，所述药物为油溶性药物，优选抗癌药物，进一步优选阿霉素、高三尖杉酯碱中的一种或两种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的空心微球，其特征在于，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物重均分子量为5-200万，优选5-150万，进一步优选5-100万；优选地，所述聚乳酸-乙醇酸共聚物中，链段摩尔比为90 10-40 60。
6.一种制备权利要求1所述空心微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤(1)配制溶液配制聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液，含弱碱性盐的表面活性剂水溶液，以及不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液；(2)油包水乳液的制备将含弱碱性盐的表面活性剂水溶液与聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液混合、超声、乳化，形成油包水乳液；(3)水包油包水双乳液的制备将步骤O)中得到的乳液转移到不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液中，均质，得到W/0/W双乳液；(4)微球的固化将步骤⑶中得到的双乳液转移到水中，搅拌，即可得到固化微球；(5)微球的收集和再分散将固化微球收集，洗涤，最后重新分散在水中。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液的溶剂为易挥发的溶剂，选自氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或两种以上；优选地，步骤(1)所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选聚乙烯醇，重均分子量为2-25万，优选2-20万；优选地，步骤(1)中所述聚乳酸-乙醇酸溶液浓度为l-20mg/mL，优选l_15mg/mL ；优选地，步骤(1)中所述弱碱性盐的浓度为l-8mg/mL，优选l_6mg/mL ；优选地，步骤(1)中所述含弱碱性盐的表面活性剂水溶液浓度为l_15mg/mL，优选为 1-lOmg/mL ；优选地，步骤(1)中所述不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液浓度为l-20mg/mL，优选为 l_15mg/mL0
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤( 中所述含弱碱性盐的表面活性剂水溶液体积为l_15mL，优选为I-IOmL ；优选地，步骤O)中所述聚乳酸-乙醇酸共聚物溶液体积为2-60mL，优选为2-50mL ；优选地，步骤O)中所述超声在水浴中进行，优选在冰水浴中进行；优选地，步骤(2)中所述超声功率为10-150W，优选10-100W，超声时间为0. 5-12min，优选 0. 5-10mino
9.根据权利要求6所述方法，其特征在于，步骤(3)中所述不含弱碱性盐的表面活性剂水溶液体积为2-70mL，优选2-60mL ；优选地，步骤⑶中所述均质采用均质器均质，转速为3000-12000rpm，优选 3000-10000rpm，均质时间为 10_80min，优选 10_60min。
10.根据权利要求6所述方法，其特征在于，步骤、步骤(5)中所述水为蒸馏水、去离子水、高纯水、超纯水中任一种，优选蒸馏水，进一步优选二次蒸馏水； 优选地，步骤⑷中所述水体积为20-120mL，优选20-100mL; 优选地，步骤中所述搅拌在常温下进行，搅拌时间为8-15h，优选8-12h; 优选地，步骤(5)中所述收集可采用过滤、离心中的任一种方式进行，优选采用离心方式，离心转速为500-3500rpm，优选500_3000rpm，离心时间为10_80min，优选10_60min ； 优选地，步骤(5)中所述洗涤采用水洗涤，洗涤次数为2-8次，优选3-6次； 优选地，步骤(5)中所述水的体积为5-40mL，优选5-30mL。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，涉及生物可降解高分子材料及药物控制释放领域，具体涉及一种具有酸性敏感性可生物相容的智能型空心微球及其制备方法。本发明采用乳化法将弱碱性盐包裹于聚乳酸-乙醇酸共聚物微球中，克服了药物与微球共价连接可能会破坏药物活性的缺点，弱碱性盐与细胞中氢离子反应生成二氧化碳，不断产生的二氧化碳使微球中压强增大，导致微球壳破裂，实现药物的快速释放。通过本发明方法制备得到的空心微球在药物释放领域具有广泛的应用前景。
文档编号A61P35/00GK102357080SQ201110347250
公开日2012年2月22日 申请日期2011年11月4日 优先权日2011年11月4日
发明者许杉杉, 韩志超 申请人:无锡中科光远生物材料有限公司