专利名称：一种抗血小板聚集的药物名称的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其是一种抗血小板聚集的药物。
背景技术：
临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变学异常有关(天津医药，1992，20(11) :684)。因此，防止血小板聚集具有重要意义。盐酸噻氯匹定是70年代合成的新一代广谱抗血小板聚集药物，自80年代起广泛用于治疗心脑血管病、周围血管及微血管疾病，随着对血小板在血栓形成中作用的深入研究，它在血栓栓塞性疾病中的治疗地位日趋上升。随着盐酸噻氯匹定的广泛应用，其副作用逐渐显现出来，有的甚至是严重的副作用，包括中性粒细胞逐渐缺乏症、血小板减少症、肝毒性等，尤为严重的是出现了骨髓抑制，死亡率为百万分之一到百万分之二(中国新药杂志，1995，4(3) :36)。国内有关副作用报道较少，除应用不如国外普遍外，国内使用剂量较低，也是主要原因(国外使用剂量为500mg/天，国内为250mg/天)，所以可以推断降低盐酸噻氯匹定的使用剂量可以降低盐酸噻氯匹定的副作用。因此，在保证疗效的前提下降低临床剂量，是降低副反应发生率的有效途径。既保证疗效又降低副反应的一个重要途径是制成复方制剂。一般来说，对于作用机制不同但药理效果一致的药物，合用后往往产生协同或相加的药效。目前，临床上应用的具有抗血小板聚集的药物有阿斯匹林、潘生丁、天然黄酮类等，虽然盐酸噻氯匹定与上述几种药物作用机制不同，但有实验证明盐酸噻氯匹定与阿斯匹林在抗血小板聚集方面无协同作用，与其他几种药 物联合使用的报道不多见。在已公开的中国发明专利申请(CN1283119)中，将盐酸噻氯匹定与银杏提取物制成复方制剂，其中银杏提取物为抗氧剂，减轻了盐酸噻氯匹定的副作用。但该方案不是最优的，因为银杏提取物的制备比较复杂，质量难以控制，而且作为原料的银杏叶来源有限。所有这些限制了盐酸噻氯匹定银杏提取物复方制剂的使用。
发明内容
本发明的发明目的在于针对上述存在的问题，提供一种抗血小板聚集的药物，主要是为了解决单独使用盐酸噻氯匹定作为抗血栓形成制剂时各种问题，将原料廉价易得的乙酰水杨酸铜(II)、钙拮抗剂尼群地平与盐酸噻氯匹定联合使用。由于盐酸噻氯匹定和乙酰水杨酸铜(II)、尼群地平有协同作用，并能够降低盐酸噻氯匹定用药剂量并对血小板聚集的具有良好的抑制作用。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案
一种抗血小板聚集的药物，包括如下重量份的组分5 -10份乙酰水杨酸铜(I I)、50-100重量份的盐酸噻氯匹定和O. 2 O. 5重量份的尼群地平。
所述抗血小板聚集的药物，包括如下重量份的组分8份乙酰水杨酸铜(II)、60-70重量份的盐酸噻氯匹定和O. 2重量份的尼群地平。所述抗血小板聚集的药物，其可配制成固体形式的单位剂量。所述抗血小板聚集的药物，可配制成片剂或胶囊剂形式的单位剂量。所述抗血小板聚集的药物，其中所述的单位剂量含有I 2mg的乙酰水杨酸铜
(II)>30 200mg的盐酸噻氯匹定和O.1 O. 5mg的尼群地平。 所述抗血小板聚集的药物，其中所述的单位剂量含有2mg的乙酰水杨酸铜(II)、150mg的盐酸噻氯匹定和O. 3mg的尼群地平。基于所述发明，噻氯匹定(5_[ (2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7_四氢噻吩并[3，2_C]吡啶)属于噻吩并吡啶类，由于其抗血栓形成的性能作为血小板聚集抑制剂广泛应用。二磷酸腺苷(ADP)是由红细胞活化血小板和受损内皮细胞释放的重要血小板激活剂，通过P2受体导致血小板粘连和聚集。盐酸噻氯匹定为广谱抗血小板聚集剂，通过阻断血小板的P2AC受体而发挥如下作用1)防止ADP诱导的腺苷酸环化酶的抑制；2)防止ADP诱导的对细胞骨架相关蛋白一血管舒张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化的抑制；3)防止G蛋白一血小板膜的结合。但盐酸噻氯匹定不能抑制ADP诱导的血小板变形和钙离子跨膜流动，因而尚有加强其抗血小板聚集的余地。简而言之，认为盐酸噻氯匹定在此具有抗血栓形成的效果。通过减少血浆中的纤维蛋白原，盐酸噻氯匹定降低了血液粘度，具有提高血红细胞可塑性的效果。除了这些优点，仍然存在与血细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、肠道副反应相关的问题。其钙拮抗剂可抑制钙离子跨膜内流，进而影响钙离子在细胞内作用而使整个细胞功能发生改变，其中包括抑制血小板聚集，改进低氧血症时血流变异常，改善红细胞变形能力，降低血粘度，防止血栓形成。另外钙拮抗剂其他功能如降低心肌耗能及耗氧、扩张血管、减轻氧自由基损伤、抑制内皮素分泌等都有利于与血小板聚集相关的疾病的治疗。试验证明，硝苯地平、尼卡地平、川芎嗪、氟桂嗪等钙拮抗剂均有明显的抗血小板聚集作用。尼群地平是化学合成药，原料价廉易得。尼群地平与其它钙拮抗剂比较副作用较小，具有温和持久的降压作用，在临床上用作抗高血压药。尼群地平也具有明显的抗血小板聚集作用，同时，它的平均消除半衰期为8 12小时，与盐酸噻氯匹定的8小时相当，因此可以假设二者合用能够产生协同作用。本发明实验证明了乙酰水杨酸铜(II)、尼群地平与盐酸噻氯匹定有很好的协同作用，在保证盐酸噻氯匹定疗效的前提下大大降低了盐酸噻氯匹定的剂量。根据本发明，可以显而易见地得出使用与盐酸噻氯匹定等当量的噻氯匹定或其他的噻氯匹定盐与尼群地平、乙酰水杨酸铜(II)制成组合物也可以达到本发明所述的盐酸噻氯匹定和尼群地平的药物组合物的效果。所述的噻氯匹定的盐可以是有机或无机盐。合适的例子有硫酸噻氯匹定、氢溴酸噻氯匹定、甲磺酸噻氯匹定、马来酸噻氯匹定、富马酸噻氯匹定等。本发明的特点在于含有所述盐酸噻氯匹定和尼群地平、乙酰水杨酸铜(II)的药物组合物，具有很好的抑制血小板聚集的功效。将盐酸噻氯匹定制成复方，可以降低剂量，减轻毒副反应，提高疗效，具有一定的临床使用价值。可广泛用于临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病同时，还能降低成本，减轻患者负担，具有较好的经济效益和社会效益。
具体实施例方式本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。实施例1 :片剂 I)处方I
片心处方8g乙酰水杨酸铜(II)，盐酸噻氯匹定70g，尼群地平O. 2g，微晶纤维素40g，羧甲淀粉钠12g，15 %聚维酮乙醇液适量，滑石粉l g，硬脂酸镁lg，泊洛沙姆3. 0g。制成1000片
薄膜衣处方羟丙甲纤维素2. 5g，邻苯二甲酸二乙酯O. Sg，二氧化钛1.7g，滑石粉O. 8g, 80 % 乙醇加至 IOOml。2)工艺
制备工艺避光操作。将尼群地平过100目筛，将盐酸噻氯匹定粉碎过100目筛。按处方量乙酰水杨酸铜(II)、盐酸噻氯匹定、尼群地平、微晶纤维素、羧甲淀粉钠泊洛沙姆混匀，过60目筛三次，加适量15%聚维酮乙醇(95%)，制成软材，过18目筛制粒，40°C干燥，加入滑石粉及硬脂酸镁，16目筛整粒。7_浅圆冲打片，片重O. 135g。将合格的片芯(剔除粉末、有缺损的片)放入包衣锅中，吹入热风，待片芯温度至40 50°C左右时，均匀喷入包衣液，衣膜不能太薄，以达到遮光效果。包衣增重量控制在3 5%,干燥，即得。实施例2 :胶囊剂
I)处方乙酰水杨酸铜(II) 2mg,盐酸噻氯匹定75mg,尼群地平O. 3mg,预胶化淀粉IOOmg,泊洛沙姆4mg,羧甲基淀粉钠IOmg, 10%聚维酮乙醇溶液适量。2)工艺采用上述处方所示的单位剂量的成分和含量，避光操作。将乙酰水杨酸铜(II)过100目筛，尼群地平过100目筛，盐酸噻氯匹定粉碎过100目筛。其它辅料过100目筛备用，按处方量将盐酸噻氯匹定、尼群地平、预胶化淀粉、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠混匀，过60目筛三次，加适量10%聚维酮乙醇(95%)溶液制软材，过18目筛制粒，40°C干燥，过16目筛整粒，装填，即得。本发明并不局限于前述的具体实施方式
。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
权利要求
1.一种抗血小板聚集的药物，其特征在于，包括如下重量份的组分5-10份乙酰水杨酸铜(II)、50-100重量份的盐酸噻氯匹定和O. 2 O. 5重量份的尼群地平。
2.根据权利要求1所述抗血小板聚集的药物，其特征在于，包括如下重量份的组分8份乙酰水杨酸铜(II) >60-70重量份的盐酸噻氯匹定和O. 2重量份的尼群地平。
3.根据权利要求1或2所述抗血小板聚集的药物，其特征在于，其可配制成固体形式的单位剂量。
4.根据权利要求1或2所述抗血小板聚集的药物，其特征在于，可配制成片剂或胶囊剂形式的单位剂量。
5.根据权利要求4所述抗血小板聚集的药物，其特征在于，其中所述的单位剂量含有I 2mg的乙酰水杨酸铜(II) >30 200mg的盐酸噻氯匹定和O.1 O. 5mg的尼群地平。
6.根据权利要求5所述抗血小板聚集的药物，其特征在于，其中所述的单位剂量含有2mg的乙酰水杨酸铜(II)、150mg的盐酸噻氯匹定和O. 3mg的尼群地平。
全文摘要
本发明公开了一种抗血小板聚集的药物，目的在于解决单独使用盐酸噻氯匹定作为抗血栓形成制剂时各种问题，该药物包括如下重量份的组分5-10份乙酰水杨酸铜(II)、50-100重量份的盐酸噻氯匹定和0.2～0.5重量份的尼群地平。本发明将原料廉价易得的乙酰水杨酸铜(II)、钙拮抗剂尼群地平与盐酸噻氯匹定联合使用，由于盐酸噻氯匹定和乙酰水杨酸铜(II)、尼群地平有协同作用，同时能够降低盐酸噻氯匹定用药剂量并对血小板聚集的具有良好的抑制作用。因此，本发明在保证盐酸噻氯匹定疗效的前提下大大降低了盐酸噻氯匹定的剂量。
文档编号A61K31/4422GK103040846SQ201110388159
公开日2013年4月17日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者张荣斌 申请人:成都盛尔嘉科技有限公司