专利名称：一种含有糖皮质激素和nos抑制剂的吸入药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的吸入药物组合物。
背景技术：
糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。·哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种(I) β 2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，⑷糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年I月第4卷第I期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS (次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(—氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非留体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081. 5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。现有的用于研究实验的NOS抑制剂主要氨基酸衍生物如L-N6-Q-亚氨乙基)_赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Νω，Νω-非对称性二甲基精氨酸以及S-甲基异硫脲、氨基胍等。但我们同时也发现S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物，一方面由于其本身化学性质的原因，当用于吸入治疗时存在着较大的刺激性，已引起生物咳嗽，造成吸入效果欠佳，另一方面与糖皮质激素联用也无法起到协同作用，这可能是由于激素与S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物在肺内无法形成“允许作用”(Permissive action)。允许作用是指一种物质存在却为另一种物质的生理学效应创造了条件(即对另一物质起支持作用)。
发明内容
在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物与糖皮质激素联合使用作为吸入制剂，与单用糖皮质激素相比，能够显著提高糖皮质激素的抗治疗效果。本发明提供了一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。所述糖皮质激素优选环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松或其酯的一种或几种。优选环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松中的一种或几种。所述的吸入药物组合物，其特征在于。所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为 L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、N ω，N ω -非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。所述的吸入药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为I 0.1-10。优选为 I : O. 5-5，更优选为 I : 0.5-2。所述的吸入药物组合物，制备成为气雾剂或粉雾剂。优选制备成为粉雾剂。所述的吸入药物组合物，作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂氨基酸衍生物优选制成微粉，所述微粉的粒径为O. 5 10 μ m，优选I 8 μ m，特别优选为2 5 μ m。所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。所述的吸入药物组合物，制成粉雾剂时，优选所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体微粉的粒径为20 60 μ m。优选载体的粒径为30 60 μ m。所述载体微粉也可以为粒径5-15 μ m的微粉与粒径20_60 μ m的微粉的混合。所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类载体包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代，包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2003年8月第五版，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和泊洛沙姆重量比为I O. 01 5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉娃胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的O. 01% 1%。所述的活性成分的总和与载体的重量比为I : 5 100。所述活性成分的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时可以单次或多次剂量的形式包装，优选采用胶囊剂的方式分装，每个胶囊含有5-40mg上述的粉雾剂。优选每个胶囊含有10-30mg上述粉雾剂。 优选每个胶囊含有50-250 μ g糖皮质激素，25-2500 μ gNOS抑制剂。所述含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公开的。所述吸入组合物，在制备成粉雾剂时的制备方法是将活性成分微粉化成粒径为O. 5-10 μ m的微粉，再将载体与附加剂微粉化成粒径为20 60 μ m的微粉，或将部分载体微 粉化成粒径为5-15 μ m的微粉，其余载体微粉化成粒径为20 60 μ m的微粉，将载体微粉与活性成分微粉混合过200目筛3次混匀后装在胶囊中。本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。所述的吸入组合物，还可以制备成为气雾剂，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述抛射剂为为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1，1，1，2_四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)中的一种或其组合。优选采用HFA134a。所述的附加剂中包含溶剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，优选使用乙醇。所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分，包括其它醇、二醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural (四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；留类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。所述的气雾剂的制备方法为向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶或者可以采用以下制备方法将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。制备成气雾剂时，所需的活性成分粉碎成为粒径为O. 5-10 μ m的微粉。应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。优选气雾剂每揿含有50-250 μ g糖皮质激素，25-2500 μ gNOS抑制剂。所述的气雾剂瓶和阀门系统采用公知的气雾剂瓶和阀门系统，可以选用中国专利CN98805261. X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
本发明提供的吸入药物组合物，提供了一种糖皮质激素和NOS抑制剂的复方制齐U，与单独糖皮质激素给药及先后吸入两种活性成分的实验组相比，药理实施例表明，本发明提供的复方吸入药物组合物能够显著降低哮喘模型大鼠血清IgE，IL-4和IL-5含量，显著改善因哮喘引起的气道重构，从而实现更好的治疗效果，而单独吸入相同剂量NOS抑制剂的模型动物的治疗哮喘效果并不明显，说明只有采用本发明提供的活性成分配比的吸入制剂，在治疗哮喘时才能产生协同作用。
具体实施例方式本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将环索奈德或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。粉雾剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名=Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。实施例I将环索奈德80mg，L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸600mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到2 μ m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒径20 μ m,混合后，过200目筛3次混匀后分装在3号胶囊中。每粒胶囊有环索奈德80 μ g，L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸600 μ g。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h实施例2-1将布地奈德250mg，N-硝基-L-精氨酸25mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到4 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m，混匀，用200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有布地奈德250 μ g，N-硝基-L-精氨酸25 μ g。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例2-2按照实施例2-1的配方，将载体改变为平均粒径35 μ m的八醋酸_D_纤维二糖酯，按照实施例2-1的工艺制备粉雾剂。实施例3将糠酸莫米松llOmg，N-单甲基-L-精氨酸220mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5 μ m,乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒径40 μ m,混合，过200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有糠酸莫米松110 μ g，N-单甲基-L-精氨酸220 μ g工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例4取丙酸氟替卡松50mg, Νω，Νω -非对称性二甲基精氨酸500mg溶于乙醇,过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到7 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径60 μ m，过150目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松50 μ g，Νω，Νω-非对称性二甲基精氨酸500 μ g工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例5布地奈德250mgN-硝基-L-精氨酸125mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到4 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m，混匀，用200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有布地奈德250 μ g，N-硝基-L-精氨酸125 μ g。 工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。实施例6丙酸氟替卡松125mgN-单甲基-L-精氨酸125mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到4 μ m，乳糖40g，用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m，混匀，用200目筛3次混匀后分装到3号胶囊内。每粒胶囊有丙酸氟替卡松125 μ g，N-硝基-L-精氨酸125 μ g。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为O. Icm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。气雾剂的配制，所用乙醇为无水乙醇，所用活性成分为微粉化至粒径为O. 5-10 μ m。采用不同规格的剂量阀门系统使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。实施例7环索奈德500mg Νω , Νω -非对称性二甲基精氨酸IOOOmg乙醇198. 5gHFA227 IOOOg制备工艺将处方量的环索奈德和Νω，Νω-非对称性二甲基精氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿环索奈德50 μ g，Νω，Νω -非对称性二甲基精氨酸100 μ g。实施例7-1环索奈德500mg乙醇1999. 5gHFA227 IOOOg制备工艺将处方量的环索奈德加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。实施例8布地奈德2500mg N-硝基-L-精氨酸1250mg乙醇196. 25gHFA227 IOOOg制备工艺将处方量的布地奈德和N-硝基-L-精氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿布地奈德250 μ g，N-硝基-L-精氨酸125 μ g。实施例8-1布地奈德25OOmg乙醇197. 5gHFA227 IOOOg制备工艺将处方量的布地奈德加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。实施例9 糠酸莫米松2000mg N-单甲基-L-精氨酸2000mg乙醇196gHFA134a IOOOg制备工艺将处方量的糠酸莫米松和N-单甲基-L-精氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿糠酸莫米松200 μ g，N-单甲基-L-精氨酸200 μ g0实施例9-1糠酸莫米松2000mg乙醇198gHFA134a IOOOg制备工艺将处方量的糠酸莫米松加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。实施例10丙酸氟替卡松IOOOmg L-N6-Q-亚氨乙基)_赖氨酸5000mg乙醇194HFA134a IOOOg制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和L-N6-(I-亚氨乙基)_赖氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。每揿丙酸氟替卡松100 μ g，L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸500 μ g。实施例10-1丙酸氟替卡松IOOOmg乙醇199HFA134a IOOOg制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。实施例11丙酸氟替卡松IOOOmg N-单甲基-L-精氨酸IOOOOmg乙醇189gHFA134a IOOOg制备工艺将处方量的丙酸氟替卡松和N-单甲基-L-精氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。每揿丙酸氟替卡松100 μ g，N-单甲基-L-精氨酸1000 μ g。实施例11-1同实施例10-1实施例12布地奈德2500mg Νω，Νω -非对称性二甲基精氨酸250mg乙醇197. 25g
HFA227 970g制备工艺将处方量的布地奈德和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿布地奈德250 μ g，Νω，Νω -非对称性二甲基精氨酸25 μ g实施例12-1同实施例8-1实施例13-1N ω，N ω -非对称性二甲基精氨酸2500mg乙醇94. 7gHFA134a 1098g制备工艺将处方量的N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。实施例13-2N-单甲基-L-精氨酸2500mg乙醇97. 5gHFA134a IlOOg制备工艺将处方量的N-单甲基-L-精氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。实施例13-3L-N6-Q-亚氨乙基)_赖氨酸2500mg乙醇97. 5gHFA134a IlOOg制备工艺将处方量的L-N6-(I-亚氨乙基)_赖氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，实施例13-4 N-硝基-L-精氨酸 2500mg乙醇97. 5gHFA134a IlOOg制备工艺将处方量的N-硝基-L-精氨酸加入乙醇，搅拌，使原料溶解，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。药理实施例I根据中国文献“气道炎症性疾病”(刘春涛，人民卫生出版社，2004 ;506_507)公开，血清IgE，IL-4, IL-5在哮喘的发病机制中占有重要地位，因此本药理实施例中以上述三种因子的血清含量变化来表征药物对哮喘模型大鼠的治疗效果。I、实验动物，雄性wistar大鼠，6_8周龄，体重200 土 20g，每组10只。分为模型组、对照组与实验组，实验组给药情况如下表(剂量单位yg/(kg*d))下表中激素剂量、NOS抑制剂剂量数值均为μ g单位，实验组18中的NOS抑制剂为S-甲基异硫脲，其余均同实验组2。
权利要求
1.一种吸入药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。
2.如权利要求I所述吸入药物组合物，其特征在于所述的糖皮质激素选自环索奈德、氟替卡松、莫米松、布地奈德或其酯中的一种或几种。
3.如权利要求I所述吸入药物组合物，其特征在于所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N6-(I-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Νω，N ω -非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。
4.如权利要求I所述吸入药物组合物，其特征在于所述糖皮质激素和作为NOS抑制剂的质量比为I O. 1-10。
5.如权利要求I所述吸入药物组合物，其特征在于所述活性成分的糖皮质激素和NOS抑制剂为微粉，微粉的粒径为O. 5 10 μ m。
6.如权利要求1-5任一所述吸入药物组合物，其特征在于所述的吸入药物组合物为粉雾剂或气雾剂。
7.如权利要求6所述吸入药物组合物，其特征在于吸入药物组合物为粉雾剂，所述的粉雾剂的药用辅料包括载体和附加剂。
8.如权利要求7所述吸入药物组合物，其特征在于所述的活性成分的总和与载体的重量比为I : 5 100。
9.如权利要求6所述吸入药物组合物，其特征在于所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
10.如权利要求6所述吸入药物组合物，其特征在于所述的气雾剂每揿含有50-250μ g糖皮质激素，25-2500 μ gNOS抑制剂。
全文摘要
一种含有糖皮质激素和NOS抑制剂的吸入药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于吸入的药物辅料。
文档编号A61K31/56GK102949724SQ20111039197
公开日2013年3月6日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者孙亮, 陈松, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司