专利名称：以依普利酮和糖皮质激素为活性成分的吸入药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及依普利酮和糖皮质激素在制备治疗人类疾病中的药物中的应用，又涉及一种依普利酮和糖皮质激素的复方制剂。
背景技术：
肺纤维化是“弥漫性间质性肺疾病” S卩“间质性肺疾病”的简称。L是一大组弥漫性肺实质疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症和间质纤维化。 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是最常见肺纤维化类型，占所有肺纤维化的65%。其它肺纤维化类型主要有矽肺、药物、中毒等引的肺纤维化。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关，多种发病机理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、红斑狼疮、系统性硬化症均有相当一部分病例会并发肺纤维化疾病，因此在临床上多使用皮质激素和其它免疫抑制剂如来治疗肺部纤维化，然而由于皮质激素和其它免疫抑制剂具有很多副作用，并且对于其它类型的肺纤维化治疗效果也不明显，在使用时受到很多限制。其它治疗肺纤维化的药物主要有青霉胺， 秋水仙碱等，但由于这些药物在治疗肺纤维化时疗效并不确切，并且副作用很大，因此在使用时也受到很大限制。依普利酮(CAS :107724-20-9, Eplerenone)，一种新型选择性醛固酮拮抗剂，对醛固酮受体有高度选择性，几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用，最初由法玛西亚公司研发并于2002年在美国上市，依普利酮选择性作用于醛留酮受体，对醛固酮受体具高度选择性，而对雄激素和孕酮受体作用较小，醛固酮的亲和力是螺内酯的15 20倍，而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍，所以较少发生性激素相关的不良反应。依普利酮可降低高血压，因醛固酮在肥胖性高血压的病理生理过程中可能有重要作用，所以依普利酮对饮食所致肥胖相关的高血压也有良好的降压作用。在治疗高血压是依普利酮的剂量为 50-200mg/ 日。蔡志刚等(醛固酮拮抗剂减轻大鼠肺纤维化的机制探讨，国际呼吸杂志，2006年第26卷第7期，645-647)公开了安体舒通(螺内酯)口服给药在治疗大鼠肺部纤维化的应用。然而采用螺内酯治疗肺部纤维化时效果并不显著，并且由于螺内酯只能通过肝脏代谢起效，因此在用螺内酯治疗肺部纤维化只能采用口服给药的方式，并且服用剂量较大，不可避免的会产生各种副作用。
发明内容
为解决现有技术问题，我们意外的发现，采用依普利酮与糖皮质激素制备成吸入制剂，在与肺部局部的醛固酮受体产生更高选择性的结合，从而以较低的剂量产生显著的治疗效果。本发明提供了一种药物组合物，由依普利酮、糖皮质激素和一种或几种适用于呼吸道给药的药物辅料构成。
所述药物组合物，由依普利酮、糖皮质激素和一种或几种可适用于吸入给药的载体构成。所述的糖皮质激素选自环索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、曲安奈德和其可药用的盐类或酯化物的一种或几种，优选丙酸氟替卡松。所述的药物组合物，可以制成气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。优选制成粉雾剂，由依普利酮、糖皮质激素和载体的微粉组成，所述依普利酮和糖皮质激素微粉的平均粒径为0. 5 10 μ m,所述的载体微粉的平均粒径为20 45 μ m.。优选所述依普利酮和糖皮质激素微粉的优选平均粒径为1 8 μ m，特别优选平均粒径为2 5 μ m，优选所述的载体微粉的平均粒径为25 35 μ m。本发明所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、 果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、 润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2006-11-1，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆，活性成分泊洛沙姆重量比为1 0. 01 5。 泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0. 01 % 1 %。所述依普利酮糖皮质激素载体的重量比为1 0.02-0.1 1-20。所述依普利酮和糖皮质激素的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法。优选采用喷雾干燥法。本发明提供的药物组合物(粉雾剂)可以采用单次或多次剂量的形式包装，优选采用单次剂量的胶囊剂的方式分装，优选每个单次剂量的胶囊含有0. 5-10mg的依普利酮， 50-300 μ g的糖皮质激素。每个胶囊含有10 40mg上述的组合物。本发明提供的含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公开的。本发明所述的药物组合物的制备方法是将依普利酮和糖皮质激素微粉化成 0. 5 10 μ m的微粉，再将载体与附加剂微粉化成20 45 μ m的微粉，将上述两种微粉过 200目筛3次混勻后装在胶囊中。本发明提供了所述药物组合物在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。本发明提供了以依普利酮和糖皮质激素，尤其是丙酸氟替卡松为活性成分的药物组合物在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化药物中的应用，所述药物组合物优选制备成为粉雾剂。本发明提供复方粉雾剂的与现有技术中利用口服螺内酯治疗肺部纤维化相比，意外的发现了依普利酮可以不经过肝脏代谢而直接与肺部的的醛固酮受体结合，从而在更低的剂量下产生对肺部纤维化治疗的显著效果。同时，现有的螺内酯在吸入时对肺部纤维化却没有显著的治疗效果。更进一步发现，当依普利酮和糖皮质激素制成粉雾剂时，除了能够实现更好的治疗效果外，还抑制了实验动物血液和肺组织中醛固酮的代偿性提高，从而可以降低醛固酮拮抗剂使用时的副作用，在糖皮质激素吸入剂本身疗效并不明显的情况下， 将依普利酮与糖皮质激素制成的复方制剂在治疗大鼠肺纤维化模型动物时，与相同剂量依普利酮吸入的实验组相比，也疗效也产生了显著的提高。
具体实施例以下具体实施方式
仅为对本发明技术方案实施的说明，不能解释为对本发明技术方案的限制，本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物活性成分或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如BuliMinispray，190型，德国或QW-500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。分装采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名=Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。实施例1-1将依普利酮lg，丙酸氟替卡松50mg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到2 μ m,乳糖IOg用流能磨微粉化至平均粒径20 μ m,混合后，过200目筛3次混勻后分装在3号胶囊中，每个胶囊含有依普利酮lmg，丙酸氟替卡松50yg，乳糖10mg。实施例1-2按照实施例1-1的配方，将依普利酮和丙酸氟替卡松用流能磨微粉化使之平均粒径达到1 μ m,将载体改变为平均粒径25 μ m八醋酸-D-纤维二糖酯，按照实施例1_1的工艺制备粉雾剂。每个胶囊含有依普利酮lmg，丙酸氟替卡松50 μ g，八醋酸-D-纤维二糖酯 10mg。实施例2-1将依普利酮2g，丙酸氟替卡松IOOmg溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到4 μ m，乳糖20g，用流能磨微粉化至平均粒径30 μ m，混勻，用200目筛3次混勻后分装到3号胶囊内。每个胶囊含有依普利酮ang，丙酸氟替卡松100 μ g，乳糖20mg。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例2-2按照实施例2-1的配方，将依普利酮和丙酸氟替卡松用流能磨微粉化使之平均粒径达到3 μ m,将载体改变为平均粒径35 μ m的八醋酸-D-纤维二糖酯，按照实施例2_1的工艺制备粉雾剂。每个胶囊含有依普利酮ang，丙酸氟替卡松100 μ g，八醋酸-D-纤维二糖酯 20mgo
实施例3将依普利酮5g，溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到5 μ m,乳糖 15g，用流能磨微粉化至平均粒径40 μ m,混合，过200目筛3次混勻后分装到3号胶囊内。每个胶囊含有依普利酮5mg，丙酸氟替卡松100 μ g乳糖15mg。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例4取依普利酮10g，丙酸氟替卡松300mg溶于乙醇，过滤后滤液喷雾干燥，使之平均粒径达到7 μ m,乳糖10g，用流能磨微粉化至平均粒径45 μ m，过150目筛3次混勻后分装到 3号胶囊内。每个胶囊含有依普利酮10mg，丙酸氟替卡松300 μ g乳糖10mg。实施例5取依普利酮0. 5g，丙酸氟替卡松50mg溶于乙醇、过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5 μ m,甘氨酸20g，用流能磨微粉化至平均粒径45 μ m，过150目筛3次混勻后分装到3号胶囊内。每个胶囊含有依普利酮0. 5mg,丙酸氟替卡松50 μ g甘氨酸20mg。实施例6取0. Ig泊洛沙姆，按照实施例1-1的配方，将泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照实施例1-1的工艺制备粉雾剂。实施例7取0. 2g泊洛沙姆，按照实施例2-1的配方，将泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照实施例2-1的工艺制备粉雾剂。实施例8取0. 05g泊洛沙姆，按照实施例3的配方，将泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照实施例3的工艺制备制备粉雾剂。实施例9取0. 25g泊洛沙姆，按照实施例4的配方，将泊洛沙姆全溶至依普利酮乙醇溶液中，按照实施例4的工艺制备粉雾剂。对照例1，按照实施例1-1的配方，将配方中活性成分替换为与依普利酮等量的螺内酯，不加丙酸氟替卡松，配制成粉雾剂。对照例2，按照实施例1-1的配方，将配方中活性成分只保留依普利酮，不加丙酸氟替卡松，配制成粉雾剂。对照例3，按照实施例1-1的配方，将配方中活性成分只保留丙酸氟替卡松，不加依普利酮，配制成粉雾剂。对照例4，按照实施例4的配方，将配方中活性成分只保留丙酸氟替卡松，不加依普利酮，配制成粉雾剂。对照例5，按照实施例4的配方，将配方中活性成分只保留依普利酮，不加丙酸氟替卡松，配制成粉雾剂。对照例6，按照实施例4的配方，将配方中活性成分替换为与依普利酮等量的螺内酯，不加丙酸氟替卡松配制成粉雾剂。药理实施例
1、对肺纤维化模型大鼠的作用博莱霉素造模组雌雄不限，SD大鼠，SPF级，体重QOO 士 20)g，将造模成功后随机分为模型组、假手术组(阴性对照组)和实验组1-12组，每组15只，对照药1采用螺内酯微粉灌胃，对照药2采用依普利酮原料药微粉灌胃。实验组1-10采用吸入给药。主要试剂与仪器博莱霉素A5(BleomycinA5，BLM，8mg/支，批号050101)天津太河制药厂生产。羟脯氨酸(HYP)测试盒购自南京建成生物技术有限公司。醛固酮(ALD)放射免疫药盒购于北京市福瑞生物工程公司，大鼠定量TGF-i^ELISA试剂盒购于美国TPI公司。焦炭酸二乙酯(DEPC)购自美国Sigma公司DEPC处理蒸馏水取l-2mlDEPC加至IOOOml蒸馏水中用力摇勻，于37°C温箱中静置过夜，次日高压灭菌30分钟。各实验组给药情况如下表给药量计算，采用《药理学实验》(章元沛，1996，人民卫生出版社)第238页附录 5 “人和动物的体表面积计算法、不同种类动物之间药物剂量换算”采用mg/m2来计算给药量，大鼠的体表面积采用Meeh-Rubner公式A = kX (W273)/10, 000, k = 9. 1，W为大鼠体重，以g计算，A为大鼠体表面积按照下表进行给药，给药剂量以mg/m2，醛固酮拮抗剂(包括依普利酮，螺内酯)给药剂量以组分A表示，丙酸氟替卡松给药剂量以B表示，
权利要求
1.一种药物组合物，由依普利酮、糖皮质激素和一种或几种适用于呼吸道给药的药物辅料构成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述的糖皮质激素选自环索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、曲安奈德和其可药用的盐类或酯化物的一种或几种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，所述的糖皮质激素优选丙酸氟替卡松
4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，优选制成粉雾剂，由依普利酮、糖皮质激素和载体的微粉组成，所述依普利酮和糖皮质激素微粉的平均粒径为0. 5 10 μ m，所述的载体微粉的平均粒径为20 45 μ m。
5.如权利要求4中所述的药物组合物。其特征是所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述载体为乳糖。
7.如权利要求4-6任一所述的药物组合物，其特征是优选在载体微粉中加入附加剂， 所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。
8.如权利要求1-7中任一所述的药物组合物，其特征是所述的依普利酮糖皮质激素载体的重量比为1 0. 02-0. 1 1-20。
9.如权利要求8所述的药物组合物，优选采用单次剂量的胶囊剂的方式分装，优选每个单次剂量的胶囊含有0. 5-10mg的依普利酮，50-300 μ g的糖皮质激素。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征是每个胶囊含有10 40mg上述的组合物。 全文摘要
以依普利酮和糖皮质激素为活性成分的吸入药物组合物，由依普利酮、糖皮质激素和一种或几种可适用于吸入给药的载体构成。所述的糖皮质激素选自环索奈德、布地奈德、氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、曲安奈德和其可药用的盐类或酯化物的一种或几种，所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂，由依普利酮、糖皮质激素和载体的微粉组成，所述依普利酮和糖皮质激素微粉的平均粒径为0.5～10μm，所述的载体微粉的平均粒径为20～45μm.。
文档编号A61P11/00GK102370984SQ201010256290
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月18日 优先权日2010年8月18日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司