专利名称：糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是一种糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术：
糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物。以下结构式所示糖皮质激素类化合物的环索奈德(CAS126544-47-6)是一种治疗呼吸道疾病哮喘的，有较好的疗效[Drugs200464(5)511-519]，2004年已经在澳大利亚、英国先后批准喷雾剂上市。
中国专利申请公开了几种关于环索奈德的组合物，ZL95196265.5是环索奈德与一种肺表面活性剂组成的复方，尤其涉及含有磷脂的表面活性剂，用于治疗婴幼儿呼吸窘迫综合症(IRDS)和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)；专利申请号00814405.2是用于粘膜给药、渗透压小于290m0msm的环索奈德组合物。专利申请号CN00814253.X是含环索奈德的含水药物组合物，专利申请号CN97180848.1是糖皮质激素(包括环索奈德)非局部治疗关节炎的口服或直肠给药。专利申请号为CN98805261.X。是由环索奈德、含氟烃类抛射剂、乙醇组成的气雾剂专利申请，以及包括气溶胶制剂(CN99810436.1)、治疗肾小球肾炎的复方(CN99804135.1)和使用计量吸入器的复方(CN99813743.X)。现上市环索奈德等糖皮质激素的制剂产品都是喷雾剂，还没有粉雾剂产品。
颜雪琴等人报道布地奈德能及时有效地治疗支气管哮喘(中国新药杂志.2002，11(7).557-559)，刘津爱等人报道(中国医药工业杂志，2003，34(9).-461-462)布地奈德(budesonide)是肾上腺皮质激素类药。药理实验证明，其能降低组胺及乙酰甲胆碱引起的气道反应性，具较强的局部抗炎、抗过敏作用，其R-布地奈德的作用强度为S-布地奈德的一倍。临床上用于支气管哮喘的治疗。该药首先在波兰上市，商品名为Horacort(R-布地奈德含量大于90％)。
发明内容
本发明的目的是提供一种糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。本发明通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，作为呼吸道粘膜吸收制剂，无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；药物吸收后直接进入体循环达到治疗的目的，可有效地治疗呼吸道疾病尤其是哮喘。
粉雾剂(powder inhalation，PI)是指一种或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。PI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，粉雾剂具有以下一些特点1.患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；2.无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；3.药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4.不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5.给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。
粉雾剂由主药、载体和附加剂组成。一般认为粒径0.5-7μm的药物微粒，才能到达肺部。载体的作用多为吸附药物微粒，附加剂包括了表面活性别、分散列、润滑剂、抗静电剂等，其主要作用是提高粉雾剂的流动性。
本发明提供的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂包括糖皮质激素与载体的粉末构成，粉末的平均粒径为0.1～10μm；优选的平均粒径为0.1-5μm。所述的糖皮质激素是环索奈德、布地奈德或R型布地奈德，优选的糖皮质激素为环索奈德。载体是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它们的混合物，优选载体为乳糖；或当利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂。
所述的糖皮质激素与载体的重量比为1∶1～1000；优选1∶10～200。
本发明所述的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。糖皮质激素∶泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。
本发明所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂的制备方法是将糖皮质激素、载体辅料，混匀后，用机械粉碎法或喷雾干燥法微粉化达到平均粒径，过200目筛3次混匀后装在胶囊中。
本发明糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂是通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，作为呼吸道粘膜吸收制剂，无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；药物吸收后直接进入体循环达到治疗的目的，可有效地治疗呼吸道疾病尤其是哮喘。
具体实施例方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法将环索奈德和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将糖皮质激素、载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如BuliMinispray，190型，德国或QW-500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。
平均粒径测定方法为将样品用少量甘油调匀，涂于载玻片上，加盖玻片，置物镜下检测，放大倍数物镜为2×40，电路放大倍数为2。(扫描电镜，S450型日立公司)计算每个粒子的粒径，然后进行算术平均。
吸入粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。
实施例1将布地奈德1克、乳糖8克，均匀混合后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
实施例2将R型布地奈德1克、乳糖30克，均匀混合后，喷雾干燥法微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
实施例3将环索奈德1克、乳糖75克，均匀混合，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到4μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
实施例4将环索奈德1克、乳糖100克，均匀混合后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
取上述制备的环索奈德胶囊型吸入粉雾剂，照吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定法(中国药典2000版二部附录XH)及高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)，测定色谱峰面积并计算每粒胶囊的肺部沉积率。试验结果表明，肺部沉积率均在15％以上(中国药典2000版要求＞10％)。
环索奈德HPLC的条件设备HP 1084B液相色谱仪，HP 79850 BLC终端和UV检测器柱材料Hypersil C18，5um，125×4.6mm检测波长242nm流动相乙醇∶水＝6∶4柱温45℃流速约1.2ml/分。
实施例5将环索奈德1克、乳糖、甘氨酸各200克，混匀后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到1μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
实施例6将环索奈德1克、乳糖1000克，混匀后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到0.5μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
实施例7将布地奈德1克、甘露醇18.8克，配成含量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到2μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
工艺条件为进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
取上述制备的布地奈德胶囊型吸入粉雾剂，照吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定法(中国药典2000版二部附录X H)及高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)，测定色谱峰面积并计算每粒胶囊的肺部沉积率。试验结果表明，肺部沉积率均在20％以上(中国药典2000版要求＞10％)。
实施例8将环索奈德1克、甘氨酸18.7克，泊洛沙姆0.3克，配成含量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到5μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
工艺条件为进口温度为105℃，出口温度为65℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例9将环索奈德1克、乳糖18.8克，泊洛沙姆0.2克配成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到0.5μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
工艺条件为进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
实施例10将R型布地奈德1克、乳糖21.8克，泊洛沙姆0.25克配成含固量3％的药物乙醇溶液后，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之平均粒径达到2μm，过200目筛3次混匀后装在4号胶囊中。
工艺条件为进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
取上述制备的R型布地奈德胶囊型吸入粉雾剂，照吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定法(中国药典2000版二部附录XH)及高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)，测定色谱峰面积并计算每粒胶囊的肺部沉积率。试验结果表明，肺部沉积率均在20％以上(中国药典2000版要求＞10％)。
布地奈德和R型布地奈德的HPLC方法见刘津爱等人的文章布地奈德气雾剂中布地奈德和R-异构体的HPLC测定(中国医药工业杂志，2003，34(9).-461-462)。
权利要求
1.一种糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于它包括糖皮质激素与载体的粉末构成，粉末的平均粒径为0.1～10μm；所述的糖皮质激素是环索奈德、布地奈德或R型布地奈德；载体是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它们的混合物；或当利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的糖皮质激素为环索奈德。
3.根据权利要求1所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的载体为乳糖。
4.根据权利要求1所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的糖皮质激素与载体的重量比为1∶1～1000。
5.根据权利要求4所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的糖皮质激素与载体的重量比为1∶10～200。
6.根据权利要求1所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的平均粒径为0.1-5μm。
7.根据权利要求1所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。
8.根据权利要求7所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于糖皮质激素∶泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。
9.权利要求1所述的糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于是将糖皮质激素、载体辅料，混匀后，用机械粉碎法或喷雾干燥法微粉化达到平均粒径，过200目筛3次混匀后装在胶囊中。
全文摘要
本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是一种糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。它是由糖皮质激素与载体混合而成，所述的载体是乳糖、甘氨酸、甘露醇或它们的混合物，粉末的平均粒径为0.1～10μm。本发明糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂是通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，作为呼吸道粘膜吸收制剂，无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；药物吸收后直接进入体循环达到治疗的目的，可有效地治疗呼吸道疾病尤其是哮喘。
文档编号A61P11/00GK1742737SQ20051001527
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月28日 优先权日2005年9月28日
发明者吕万良, 张强, 王桂玲, 王晓霞, 卢彦昌, 李金禄, 孙亮 申请人:天津药业研究院有限公司