专利名称：一种门冬氨酸钾药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及含门冬氨酸钾、微粉硅胶和医学上可接受的载体的药物组合物，及制备方法和用途。
背景技术：
门冬氨酸钾是门冬氨酸的钾盐，为电解质补充药。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，促进能量代谢，是高能磷酸化合物合成分解的催化剂；参与核苷酸生成，是细胞修复和再生的重要物质；可促进胆汁及胆色素的排泄，有排黄、减少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促进T淋巴细胞发育分化为成熟T淋巴细胞，有抗病毒和抗肿瘤的作用。同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，使NH3与CO2生成尿素达到解毒作用。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持心肌收缩力，从而改善心肌收缩功能，并降低耗氧量，因而在缺氧状态下，对心脏具有保护作用。门冬氨酸钾相关制剂国外有门冬氨酸钾注射剂、片剂、散剂，及国内外门冬氨酸钾镁复方片剂、注射剂上市，应用广泛。如日本三菱田边制药有限公司的片剂及散剂，日本共和药品工业有限公司的片剂。
由于门冬氨酸钾吸湿性很强、且剂量大，可压性及成形性差、因此制备该制剂时对环境湿度及制药设备要求较高。如预实验按照《药品生产质量管理规范(GMP)》中对一般固体制剂生产环境相对湿度(RH)45% -65%条件下进行试制，发现门冬氨酸钾在粉碎、混合、制粒工艺中大面积结块、粘壁、颗粒流动性差，无法完成如胶囊和散剂的灌装及片剂的压片工艺，而在专门设计加强除湿功能的药品生产车间，比如降低药品生产环境湿度至RH30%以下时，则可满足制备工艺要求，但势必增加了生产成本。目前技术也多采用多种辅料协同制备，如三菱田边制药有限公司的片剂采用辅料为硅酸铝、乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇6000，共和药品工业有限公司片剂辅料为硅酸铝、氢氧化镁铝、硅酸镁铝、乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、二氧化钛、甘露醇、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇6000、棕榈蜡。本发明的目的在于克服上述缺陷，整个生产工艺过程不需要特殊降低生产环境湿度，相对湿度75%以下均可以流畅生产，在粉碎、混合、分装工艺中不会结块、粘壁，并具有很好的流动性，压片工艺环节不会出现粘冲、片重差异大的问题，制备的门冬氨酸钾固体制剂质量稳定可靠、重量差异及溶出度均一，大幅度提高了门冬氨酸钾制剂在实际生产中的可行性，节约了成本。
发明内容
本发明的门冬氨酸钾药物组合物，含门冬氨酸钾、微粉硅胶及医学上可接受的辅料，其特征在于:该组合物中微粉硅含量以重量百分比计大于10%。该组合物中微粉硅含量优选为15 50%，更优选为20 40%.
门冬氨酸钾为L-门冬氨酸钾或DL-门冬氨酸钾。该组合物中可含门冬氨酸镁，门冬氨酸镁可以为L-门冬氨酸镁或DL-门冬氨酸镁，该组合物中门冬氨酸钾与门冬氨酸镁重量比以无水物计可以为79: 70或1:1等，优选 79: 70。所述的医学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂及粘合剂的一种或多种；一种如仅含粘合剂或填充剂或崩解剂，或其任意2种组合，或含3种。填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙之一种或多种。润滑剂可选自硬 脂酸镁、滑石粉之一种或2种。崩解剂可选自羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮之一种或多种。粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、乙基纤维素、聚维酮、聚丙烯酸树脂之一种或多种，如乙基纤维素、聚维酮、聚丙烯酸树脂的乙醇溶液或醇水溶液。该组合物的制剂特征可以为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂，其制备工艺中包衣不是必须工艺，可以为素制剂形式，考虑到产品上市后有更好的防潮性能，或外观的美观，优选包衣制剂形式。可以为素制剂如素片形式，也可以为薄膜包衣、肠溶包衣形式，如薄膜包衣胶囊、薄膜包衣片、薄膜包衣颗粒及肠溶包衣片、肠溶包衣胶囊等制剂形式，薄膜包衣可以为水性包衣膜，也可以为水不溶性包衣膜，均为现有技术，相关药剂学书籍均有详细记载。本发明的门冬氨酸钾药物组合物，包含在预防和治疗钾缺乏症中的应用。门冬氨酸钾药物组合物片剂的制备方法，可以为:a.取门冬氨酸钾、微粉硅胶，粉碎，过筛b.加入填充剂、崩解剂，混合均匀c.加入粘合剂，制粒d.湿颗粒干燥，整粒e.加人润滑剂，混合，压片f.包衣g.包装，即得或a.取门冬氨酸钾、微粉硅胶，粉碎，过筛b.加入填充剂，混合均匀c.加入粘合剂，制粒d.湿颗粒干燥，整粒e.加入润滑剂、崩解剂，混合，压片f.包衣g.包装，即得或a.取门冬氨酸钾、微粉硅胶，粉碎，过筛b.加入填充剂、润滑剂、崩解剂，混合均匀c.加入粘合剂，制粒d.湿颗粒干燥，整粒
e.压片f.包衣g.包装，即得。本发明取的门冬氨酸钾组合物，含门冬氨酸镁时，混合粉碎工艺可以为:取门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛，其他混合、制粒、干燥、压片、包衣等工艺相同。门冬氨酸钾药物组合物散剂、胶囊剂的制备方法，可以为:a.取门冬氨酸钾、微粉硅胶，或医学上可接受的辅料，粉碎，过筛b.加入粘合剂，制粒c.干燥，过筛d.直接包装或颗粒包衣 后包装(散剂);颗粒直接灌装胶囊或颗粒包衣后灌装胶囊，包装，即得。本发明的门冬氨酸钾药物组合物含门冬氨酸镁的制备方法，可以为:a.取门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛b.加入填充剂、崩解剂，混合均匀c.加入粘合剂，制粒d.湿颗粒干燥，整粒e.加人润滑剂，混合，压片f.包衣g.包装，即得或a.取门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛b.加入填充剂，混合均匀c.加入粘合剂，制粒d.湿颗粒干燥，整粒e.加入润滑剂、崩解剂，混合，压片f.包衣g.包装，即得或a.取门冬氨酸钾、门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛b.加入填充剂、润滑剂、崩解剂，混合均匀c.加入粘合剂，制粒d.湿颗粒干燥，整粒e.压片f.包衣g.包装，即得。本发明的组合物片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等制剂形式所述的制备方法中，制粒工艺为现有技术，药剂学相关书籍中有详细记载，本发明中填充剂、崩解剂、润滑剂等可以和门冬氨酸钾、微粉硅胶混合后一起制粒，也可以为门冬氨酸钾、微粉硅胶混合制粒后再加入填充剂、崩解剂、润滑剂，或门冬氨酸钾、微粉硅胶和填充剂混合后制粒，加入崩解剂、润滑剂等制备工艺。本发明所述门冬氨酸钾口服固体制剂重量比例及制备工艺方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证(包括不同湿度下的工艺验证)，稳定性研究后才得到的，并证实本发明原辅料种类及比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定。本发明制备的门冬氨酸钾口服固体制剂，解决了由于原料吸湿性强而严重影响制备工艺的问题，比如在粉碎、混合工艺中会大面积结块、粘壁，压片工艺环节会粘冲、片重不稳等；并且在制备门冬氨酸钾片剂时，使具有很好的可压性。最终制备门冬氨酸钾片剂、胶囊剂及散剂在相对湿度75% RH及以下均可以流畅生产，工艺简单，产品质量稳定可靠。发明人将门冬氨酸钾分别与微晶纤维素(MCC)、淀粉、硅酸铝、微粉硅胶等比例混合均匀，考察门冬氨酸钾、门冬氨酸钾与各辅料混合物在75% RH环境下的吸湿情况:各种辅料与门冬氨酸钾混合后吸湿增重都比较多(吸湿增重见表I及
图1)，但是从外观上来看，门冬氨酸钾、门冬氨酸钾与MCC、淀粉及硅酸铝的混合物马上就吸湿结块，不具有流动性；然而惊喜的发现微粉硅胶与门冬氨酸钾的混合物在24小时内一直保持良好的流动性，明显优于硅酸铝等其它辅料。表175 % RH原辅料混合后的吸湿增重(％ )
权利要求
1.一种门冬氨酸钾药物组合物，含门冬氨酸钾、微粉硅胶及医学上可接受的辅料，其特征在于:该组合物中微粉硅含量以重量百分比计大于10%。
2.根据权利要求1所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物中微粉硅含量为15 50%。
3.根据权利要求1所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的门冬氨酸钾为L-门冬氨酸钾。
4.根据权利要求1所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的门冬氨酸钾为DL-门冬氨酸钾。
5.根据权利要求1所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物中含门冬氨酸镁。
6.根据权利要求5所述的 门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物中门冬氨酸钾与门冬氨酸镁重量比以无水物计为79: 70。
7.根据权利要求1所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物中医学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂及粘合剂的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙之一种或多种。
9.根据权利要求7所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉之一种或2种。
10.根据权利要求7所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙之一种或多种。
11.根据权利要求7所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、乙基纤维素、聚维酮、聚丙烯酸树脂之一种或多种。
12.根据权利要求11所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:所述的粘合剂为乙基纤维素、聚维酮、聚丙烯酸树脂的乙醇溶液或醇水溶液。
13.根据权利要求1 12任意一项所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物为片剂。
14.根据权利要求13所述的门冬氨酸钾药物组合物的制备方法，其特征在于: a.取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛 b.加入填充剂、崩解剂，混合均匀 c.加入粘合剂，制粒 d.湿颗粒干燥，整粒 e.加入润滑剂，混合，压片 f.包衣 g.包装，即得 或 a.取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛 b.加入填充剂，混合均匀 c.加入粘合剂，制粒 d.湿颗粒干燥，整粒e.加入 润滑剂、崩解剂，混合，压片 f.包衣 g.包装，即得 或 a.取门冬氨酸钾或和门冬氨酸镁、微粉硅胶，粉碎，过筛 b.加入填充剂、润滑剂、崩解剂，混合均匀 c.加入粘合剂，制粒 d.湿颗粒干燥，整粒 e.压片 f.包衣 g.包装，即得。
15.根据权利要求1 12任意一项所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物为胶囊剂。
16.根据权利要求1 12任意一项所述的门冬氨酸钾药物组合物，其特征在于:该组合物为散剂。
17.根据权利要求15或16所述的门冬氨酸钾药物组合物的制备方法，其特征在于: a.取门冬氨酸钾、微粉硅胶，或医学上可接受的辅料，粉碎，过筛 b.加入粘合剂，制粒 c.干燥,过筛 d.直接包装或颗粒包衣后包装(散剂)；颗粒直接灌装胶囊或颗粒包衣后灌装胶囊，包装，即得。
18.根据权利要求1 17所述的门冬氨酸钾药物组合物，在预防和治疗钾缺乏症中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及含门冬氨酸钾、微粉硅胶和医学上可接受的载体的药物组合物，及制备方法和用途。
文档编号A61K31/198GK103181917SQ20111045183
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者彭博, 胡军, 栗庆玲, 刘烽, 张勇 申请人:北京京卫信康医药科技发展有限公司