专利名称：一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
技术领域：
本申请提供一些犬尿氨酸-3_单加氧酶(Kynurenine-3-monooxygenase)抑制剂、其药物组合物及其使用方法。
背景技术：
犬尿氨酸-3-单加氧酶(KMO)为色氨酸降解途径的酶,其催化犬尿氨酸(KYN)转化成3-羟基犬尿氨酸(3-HK)，所述3-羟基犬尿氨酸进一歩降解成兴奋性神经毒性NMDA受体激动剂QUIN(3-羟基邻氨基苯甲酸加氧酶)。3-0H-KYN和QUIN协同发挥作用，即
3-0H-KYN显著增强QUIN的兴奋性神经毒性作用。来自数个实验室的研究已提供证据证明KYN途径代谢偏离3-0H-KYN/QUIN支路使脑中神经保护剂KYNA增加，这会带来神经保护作用。也已报道，KMO表达在炎性病症或免疫刺激后增加。3-0H-KYN(ΚΜ0的活性产物)在维生素B-6缺陷的新生大鼠的脑中积累且当将其加到初级培养物中的神经元细胞时或当将其局部注射到所述脑中时，其引起细胞毒性。近来的报道称，相对低浓度(纳摩尔)的
3-0H-KYN可造成初级神经元培养物中的神经元发生凋亡性细胞死亡。事实上，结构-活性研究已证明3-0H-KYN和其它邻-氨基苯酚可经历由它们转化成醌亚胺而引发的氧化反应，该过程与伴随产生氧自由基相关。最近几年已对缺血性神经元死亡中涉及的这些反应类型进行广泛研究且已证明，氧自由基和谷氨酸介导的神经传递在缺血性神经元死亡的发展中相互配合。近来也已证明，KMO活性在虹膜-睫状体中特别高且新形成的3-0H-KYN被分泌到晶状体液中。3-0H-KYN在所述晶状体中的过度累积可引起白内障。QUIN是NMDA受体亚群的激动剂，当将其直接注射到脑区域中时，其破坏大多数神经兀细胞体(该神经兀细胞体使中途纤维(neuronal cell bodies sparing fiber enpassant)和神经元末梢(neuronal terminal)空余出来)。对于含有NR2C或NR2D亚单元的NMDA受体复合物，QUIN是相对较差的激动剂，但其与含有NR2B亚单元的NMDA受体复合物以相对较高的亲和カ相互作用。纹状体内注射QUIN后发现的神经毒性分布非常类似于在亨廷顿病患者基底核中发现的神经毒性分布尽管大多数内源性纹状体神经元受到破坏，但NADH-心肌黄酶-染色神经元(现在认为其能够表达一氧化氮合成酶)和含有神经肽Y的神经元看上去与轴突末梢和中途纤维(fiber en passant) 一起被空余(spare)出来。在体外，已在不同模型系统中研究所述化合物的神经毒性作用，所得不同结果为使器官型皮质-纹状体培养物慢性暴露于亚微摩尔浓度的QUIN引起组织学病理体征，在经培养的神经元细胞慢性暴露后得到类似的結果。在炎性神经障碍(例如实验性变应性脑炎(experimental allergicencephalitis)、细菌和病韋感染、前脑和全脑缺血(forebrain global ischemia)或脊髓损伤(spinal trauma))模型中，脑QUIN水平非常高。脑QUIN浓度的这种增加可能是由于兴奋性毒素的高循环浓度(circulating concentration)或由于被激活的小胶质中或浸润巨噬细胞中从头合成増加。在感染反转录病毒的猕猴中，据推测，脑QUIN浓度的増加(约98%)大多数是由于局部产生(local production)。事实上，已在脑炎症区域中发现IDO、KMO和犬尿氨酸酶活性的剧烈增加。在先的研究已证明，能够增加脑KYNA浓度的药物引起镇静、轻度镇痛、惊厥阈值増加和抗兴奋性神经毒性或缺血性损伤的神经保护作用。除了上面报道的证据，近来已证明，能够增加脑KYNA形成的多种化合物可通过减少脑细胞外间隙中GLU的浓度而造成谷氨酸(GLU)介导的神经传递的剧烈減少。
仍然需要为KMO有效抑制剂并可用于治疗神经变性障碍的化合物。
发明内容
本发明提供至少ー种化学实体，其选自式I化合物及其药用盐和前药
权利要求
1.至少一种化学实体，其选自式I化合物及其药用盐和前药
2.权利要求I的至少一种化学实体，其中R1为苯基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和羟基。
3.权利要求2的至少一种化学实体，其中R1为苯基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、低级烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、低级烷氧基和羟基。
4.权利要求3的至少一种化学实体，其中R1为苯基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、低级烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。
5.权利要求4的至少一种化学实体，其中R1选自3-氯-4-三氟甲氧基苯基、3-氣_4_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_氣_4_氣苯基、3_氣-4-异丙氧基苯基、3，4- 二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3，4- 二氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3，5- 二氯苯基。
6.权利要求I的至少一种化学实体，其中R1为吡啶-3-基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、低级烷基、低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基和羟基。
7.权利要求6的至少一种化学实体，其中R1为吡啶-3-基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和羟基。
8.权利要求7的至少一种化学实体，其中R1为吡啶-3-基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基和羟基。
9.权利要求8的至少一种化学实体，其中R1为吡啶-3-基，其任选取代有一个、两个或三个选自以下的基团卤素、低级烷基和三氟甲基。
10.权利要求I至9中任一项的至少一种化学实体，其中R2选自噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、[1，2，4]三唑-I-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑- I-基、2，4- 二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、4H- [1，2，4]三唑-3-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-I-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-I-基、1,6-二氢嘧啶-5-基、2，3-二氢-IH-吡唑-4-基、·2，3-二氢-IH-咪唑-I-基、4，5-二氢-IH-咪唑-2-基、2，5-二氢-IH-吡唑-I-基和IH-咪唑-I-基，所述基团各自为任选取代的。
11.权利要求10的至少一种化学实体，其中R2选自噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、[I, 2，4]噁二 唑-5-基、[1，2，4]噁二 唑-3-基、4H-[1，2，4]噁二 唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮-3-基、[1，2，4]三唑-I-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、四唑-I-基、2，4- 二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、4H_[1, 2，4]三唑-3-基、IH-咪唑-2-基、IH-咪唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-I-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-I-基、1,6-二氢嘧啶-5-基、2，3-二氢-IH-吡唑-4-基、·2，3-二氢-IH-咪唑-I-基、4，5-二氢-IH-咪唑-2-基、2，5-二氢-IH-吡唑-I-基和IH-咪唑-I-基，所述基团各自任选取代有一个或两个选自以下的基团氨基羰基、任选取代的氨基、氧代、低级烷基、三氟甲基、卤素和杂环烷基。
12.权利要求11的至少一种化学实体，其中R2选自噻唑-2-基、IH-吡唑-3-基、·3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,2,4]三唑-I-基、IH-苯并咪唑-2-基、IH-四唑-5-基、I-甲基-IH-四唑-5-基、2，4- 二氢-[1，2，4]三唑-3-酮-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、3-三氟甲基-吡唑-I-基、4H-[1, 2，4]噁二 唑-5-酮-3-基、4H-[1，2，4]噁二 唑-5-硫酮-3-基、4H_[1，2，4]三唑-3-基、4-甲基-IH-咪唑-2-基、4-甲基-噁唑-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基、四唑-I-基、苯并噁唑-2-基、咪唑-I-基、哌嗪-2-酮-4-基、吡唑-I-基、2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑-4-基、6-氧代-1，6- 二氢嘧啶-5-基、I-甲基-3-氧代_2，3- 二氢-IH-吡唑-4-基、2-甲基-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡唑-4-基、·I,2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡唑-4-基、2-氨基-6-氧代-1，6- 二氢嘧啶_5_基、·2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑-I-基、3-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-咪唑-I-基、5_(甲基氨甲酰基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4，5-二氢-IH-咪唑-2-基、3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-IH-吡唑_1_基、IH-咪唑-2-基和4-(三氟甲基)-IH-咪唑-I-基。
13.权利要求I至12中任一项的至少一种化学实体，其中R4为氢。
14.权利要求I至12中任一项的至少一种化学实体，其中R4为甲基。
15.权利要求I至12中任一项的至少一种化学实体，其中R4为氟。
16.权利要求I至15中任一项的至少一种化学实体，其中R3为氢。
17.权利要求I的至少一种化学实体,其中式I化合物选自 ·4- (3-氯-苯基)-6- (1H-四唑-5-基)-嘧啶； ·4-(3-氯-苯基)-6-(I-甲基-IH-四唑-5-基)-嘧啶；· · 4- (3-氯-苯基)-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-嘧啶； ·4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； ·4-(3，4-二氯-苯基)-6-(I-甲基-IH-四唑-5-基)-嘧啶； ·4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基)-嘧啶； ·4- (3，4- 二氟-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； · 4-(3-氯-4-氟-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； ·2-[6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-IH-苯并咪唑；2-[6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑； 2- [6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-5-氟-IH-苯并咪唑； 2-[6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-I-甲基-IH-苯并咪唑； 6-氯-2- [6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-IH-苯并咪唑； 2-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-IH-苯并咪唑； 2-[6- (3-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯并噁唑； 4- (3-氯-苯基)-6- (4-甲基-噁唑-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (4-甲基-噁唑-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-2-甲基-6- (4-甲基-噁唑-2-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-([1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)-嘧啶； 3-[6-(3-氯-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3，4- 二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3，4- 二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4-甲基-4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(5-氯-吡啶-3-基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3，4-二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑 _5_ 硫酮； 4-(3-氯-苯基)-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-嘧啶； 4-(3-氯-苯基)-6-(411-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(411-[1，2，4]三唑_3_ 基)-嘧啶； 5-[6-(3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-2，4- 二氢-[1,2, 4]三唑-3-酮； 4-{3-[6-(3，4- 二氯-苯基)_ 嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-吗啉； {3- [6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑_5_基} - 二甲基-胺； (2- {3- [6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑 _5_ 基}-乙基)-二甲基_胺； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (5-氟-吡啶-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (4-三氟甲基-咪唑-I-基)-嘧啶； I-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1，3- 二氢-咪唑-2-酮； 1-[6-(3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-3-甲基-1，3- 二氢-咪唑-2-酮； 6-[6-(3，4-二氯-苯基)_嘧啶-4-基]-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺； 2-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲基-I, 2- 二氢-吡唑-3-酮； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (4，5- 二氢-IH-咪唑 _2_ 基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(IH-咪唑-2-基)-嘧啶； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑 _3_ 基)-嘧啶； 4-(3, 4- 二氯-苯基)-6-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-嘧啶； 6-(3，4-二氯-苯基)-3’ H-[4，5’ ]联嘧啶 _4’ -酮； 4-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-2-甲基-I, 2- 二氢-吡唑-3-酮； 2’ -氨基-6-(3，4-二氯-苯基)-3’ H-[4，5’ ]联嘧啶-4’ -酮； 4-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-1，2- 二甲基-I, 2- 二氢-吡唑-3-酮；4-[6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-I, 3- 二氢-咪唑-2-酮； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-([1，2，4]三唑-I-基)_ 嘧啶； 4-(3-氯-苯基)-6-([1，2，4]三唑-I-基)_嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(咪唑-I-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(吡唑-I-基)-嘧啶； 4- (3-氯-苯基)-6-(咪唑-I-基)-嘧啶； 4- (3-氯-苯基)-6-(吡唑-I-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6- (3-三氟甲基-吡唑-I-基)-嘧啶； 4-(3-氯-苯基)-6-(四唑-I-基)_嘧啶； 4- [6- (3，4- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮； 4- [6- (3，5- 二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮； 3-[6-(3，4- 二氟-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3-氯-4-甲基-苯基)_ 嘧啶-4-基]-4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮； 3-[6-(3-氟-4-甲基-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1, 2，4]噁二唑-5-酮； 4-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶； 3-[6-(3-氯-4-氟-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 4-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-6- (1H-四唑-5-基)-嘧啶； 3-[6-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)_嘧啶-4-基]-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮； 4-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(噁唑-2-基)-嘧啶； 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(噻唑-2-基)-嘧啶；和 4- (3，4- 二氯-苯基)-6-(IH-吡唑-3-基)-嘧啶， 及其药用盐和前药。
18.权利要求I的至少一种化学实体，其中式I化合物的药用盐选自 4-(3，4-二氟苯基)-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶的钠盐； 4- (3-氯-4-氟-苯基)-6-(IH-四唑-5-基)-嘧啶的钠盐； 4-(3，4-二氯-苯基)-6-(1H-四唑-5-基)-嘧啶的钠盐；和 6’ -(3-氯-苯基)-[1，4’ ]联嘧啶_2，4-二酮的钾盐。
19.一种药物组合物，其包含权利要求I至18中任一项的至少一种化学实体和至少一种药用赋形剂。
20.在需要所述治疗的受试者中治疗由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的权利要求I至18中任一项的至少一种化学实体。
21.权利要求20的方法，其中至少一种化学实体与犬尿氨酸-3-单加氧酶结合。
22.权利要求20的方法，其中所述病症或障碍涉及神经变性病理。
23.权利要求22的方法，其中所述神经变性病理选自亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、橄榄体脑桥小脑萎缩、非阿尔茨海默痴呆、多发梗塞性痴呆、大脑肌萎缩性侧索硬化、脑缺血、脑缺氧、脊髓或头部创伤和癫痫。
24.一种包装药物组合物，其包含权利要求19的至少一种药用组合物和使用所述组合物治疗患有由犬尿氨酸-3-单加氧酶活性介导的病症或障碍的受试者的说明书。
25.权利要求24的包装药物组合物，其中所述病症或障碍为亨廷顿病。
全文摘要
本发明提供一些化学实体。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种化学实体和一种或多种药用媒介物。本发明描述了治疗患有对抑制KMO活性有响应的一些疾病和障碍的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药有效减少所述疾病或障碍的体征或症状的一定量的至少一种化学实体。这些疾病包括神经变性障碍例如亨廷顿病。本发明还描述了治疗方法，其包括给药作为单一活性剂的至少一种化学实体或给药至少一种化学实体与一种或多种其它治疗剂的组合。本发明还提供筛选能够抑制KMO活性的化合物的方法。
文档编号A61K31/505GK102811620SQ201180015784
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月20日 优先权日2010年1月25日
发明者C.多明格兹, L.M.托勒多-舍曼, D.温克勒, F.布鲁克菲尔德, P.C.德阿古雅佩纳 申请人:Chdi基金会股份有限公司