专利名称：用于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的Fe(Ⅲ)配合物化合物的制作方法
用于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的FeO I I)配合物化合物序论本发明涉及铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物及包含它们的药学组合物，其用于作为药物，特别用于治疗和/或预防铁缺乏症状及缺铁性贫血。
背景技术：
背景铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节从老化红细胞的血红蛋白回收铁和十二指 肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白(Ferroportin),转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器官。元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最终用于能量代谢。人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。约一半的铁(约2克)以在红细胞的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红细胞具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红细胞不得不连续地形成并且老的红细胞被消除(每秒新形成超过2百万个红细胞)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红细胞且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢(Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁,约25毫克/天。成年人每天的铁需要量在每天O. 5至I. 5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约I毫克的铁。在健康的成年人中正常的约I毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12 %，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃(如果PH足够酸性的话)且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成Fe (II),例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMTl ( 二价金属运载体I)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节齐U。通过铁运输蛋白输送进血液的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(参见例如“Balancingacts molecular control of mammalian iron metabolism”. M. W. Hentze,Cell 117,2004,285-297)。哺乳动物组织不能主动分泌铁。铁的代谢作用主要通过铁调素(Hepcidin)经由细胞释放来自巨噬细胞、肝细胞及肠细胞的铁而控制。在病态情况下，降低的血清铁含量导致降低的血红素量，降低的红细胞产生和因而导致贫血。贫血的外部症状包含疲劳、苍白，与降低的专注能力。贫血的临床症状包括低血清铁含量(血铁过低)、低血红素量、低血细胞比容水平，与降低的红细胞数量、降低的网织红细胞和升高的可溶性转铁蛋白受体值。铁缺乏症状或铁贫血通过供应铁而治疗。在此情况下，铁取代经口途径或通过静脉铁给药而发生。此外，为促进红细胞形成，红细胞生成素或其它刺激红细胞生成的物质也可用于治疗贫血。·贫血通常归因于营养不良或低铁饮食或不平衡的低铁营养习惯。此外，贫血是由于降低或差的铁吸收而发生，例如，因为胃切除或诸如克隆氏症的疾病。此外，铁缺乏症会因为增加的血液损失而发生，诸如，因为受伤、强烈的月经出血或捐血。此外，青少年及儿童成长阶段及于孕妇的增加铁需求是已知的。因为铁缺乏症不仅导致降低的红细胞形成，而且亦因此导致组织的差的氧供应，此会导致上述症状，诸如，疲劳、苍白、降低的专注力和特别是在青少年，导致对于认知发展的长期负作用，高度有效且良好耐受性的治疗特别有吸引力。经由使用依据本发明的Fe(III)配合物化合物，可通过经口施加而有效地治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血，而无需承受传统制备物，Fe(II)铁盐，诸如，FeSO4，的极大的副作用可能性，其通过氧化应激而造成。差的顺应性，此通常是铁缺乏症状不能充分消除的原因，可因而被避免。现有技术众多用于治疗铁缺乏症状的铁配合物由现有技术得知。极大比例的所述配合物是由聚合物结构所构成。大部分的所述配合物是铁-多醣配合物(W020081455586、TO2007062546、TO20040437865、US2003236224、EP150085)。由此领域恰恰在市场上具有可获得的药物(诸如，美多弗(Maltofer)、韦诺弗(Venofer)、福因杰(Ferinject)、载福林(Dexferrum)、弗路莫斯托(Ferumoxytol))。此类聚合物配合物的另一大部分包括铁-肽配合物(CN101481404、EP939083、JP02083400)。在文献上还描述结构上是衍生自诸如血红素、叶绿素、姜黄素及肝素的大分子的Fe 配合物化合物(US474670、CN1687089、Biometals, 2009，22，701-710)。此外，低分子量的Fe配合物化合物也描述于文献。大量的所述Fe配合物化合物包含羧酸及氨基酸作为配体。在此情况下，特别在于天冬氨酸盐(US2009035385)及柠檬酸盐(EP308362)作为配体。含有衍生苯基苯胺基团作为配体的Fe配合物化合物也描述在此方面(ES2044777)。此外，由单体糖单元或单体和聚合物单元的组合物所组成的Fe配合物化合物在已经记载在文献中(FR19671016)。
羟基吡喃酮-及羟基吡啶酮-Fe配合物化合物也描述于文献(EP159194、EP138420、EP107458)。相对应的5环系统，羟基呋喃酮Fe配合物化合物，也类似地经描述(W02006037449)。此外，铁-环戊二烯基配合物也描述于文献(GB842637)。此外，作为Fe配体的β -酮酰胺也描述于文献。但是，所述化合物未被提议或用作药物，特别是用于治疗铁缺乏症状的药物。它们是酮酰胺结构单元，其是铁载体的成分(JACS，2008，130，2124-2125)。此外，六齿型铁气杆菌素配合物(Inorg. chem. 2006,45,6028-6033)被描述。此外，具有β _酮酰胺结构单元的三脚Fe配体揭示于文献(Inorg.chem. 1990,29,4096-9)。此外，于酰胺或酮上载有芳香族基团且以Fe(III)配合物化合物存在的作为Fe配体的 β -酮酸胺描述于文献(Journal of the Chemical Society of Pakistan, 1991,13,79-83 ；Indian Journal of Chemistry,1981,20A,372-4；Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry,1973,35,1397-400 ；Can J Chem,1969,47,1693-6 ;Indian Journal ofChemistry,1968,6,516-20)。此外，含有卩比唳基团的作为Fe (II)配体的β -酮酰胺(Journal of Inorganicand Nuclear Chemistry, 1967, 29, 2484-6.)、苯甲基卩惡唑烧酮或经取代的磺内酰氨基团(Polyhedron, 1995，14，1397-9)描述于文献。US2005/0192315描述喹啉化合物的盐类，其经稳定化以抵抗中性型式的喹啉化合勿(见段落2及3)。在所述盐类中，还存在N-乙基-N-苯基-5-氯-I，2-二氢-4-羟基-I-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺铁(III)盐。此文献还提到药学组合物。但是，于整份文件未提到特定医学适应症，更不用说由任何效果数据所支持。铁(ιπ)-β-酮酰胺配合物化合物的医学用途因而未在此文献中教导。至于N-乙基-N-苯基-5-氯-I，2- 二氢-4-羟基-I-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酰胺铁(III)盐的医学用途据信由此文件教导，其从本发明中排除。在 Syamal, Α."苯甲酸乙酸苯胺铁"("Ferric benzoylacetanilides")(Canadian Journal of Chemistry,47(10), 1969,1693-6,仅描述各苯甲酸基乙酸苯胺-铁配合物的合成及光谱性质。所述配合物于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的用途未描述于上文中引述的文献中。铁盐(例如，硫酸铁(II)、富马酸铁(II)、氯化铁(III)、天冬氨酸铁(II)、琥珀酸铁(II))用于治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血的另一重要成分。这些铁盐的大问题在于部分地高不相容度(最高达50% )，形式为恶心、呕吐、腹泻及便秘与抽筋。此外，在使用所述铁(II)盐期间产生催化反应性氧物种(ROS)形成(尤其是Fenton反应)的游离铁(II)离子。所述ROS造成对DNA、脂质、蛋白质及碳水化合物的损害，其于细胞、组织及器官具有深远作用。此问题是已知的，且于文献中，被主要地认为是高不相容度且被称为氧化应激的原因。目的本发明的目的在于开发出新颖的治疗有效的化合物，其对于有效治疗而言可以优选用于经口治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血。在此情况下，所述铁配合物同时应比传统使用的Fe(II)盐展现显著更少的副作用。此外，与已知的聚合物铁配合物相反，所述铁配合物应尽可能具有界定的结构(化学计量)且可通过简单合成途径制备。此目标通过开发新型的Fe (III)配合物化合物而实现。此外，新颖的铁配合物应被设计成使得其直接经由膜吸收至肠细胞内，以便因而将其配合结合的铁直接释放至铁蛋白或转铁蛋白或以完整配合物直接到达血液循环系统。因为其性质，这些新颖配合物应几乎不会导致出现高浓度游离铁离子。因为恰恰游离铁离子导致出现R0S，其最终导致所出现的副作用。为能符合这些要求，发明人开发出具有不太大的分子量、中度的亲脂性及最佳配合物稳定性的新颖Fe (III)配合物化合物。本发明的描述发明人发现具有酮酰胺配体的Fe (III)配合物化合物特别适合上述要求。已 经能够表明，这些Fe配合物化合物展现高的铁吸收，由此可在缺铁性贫血的治疗中实现快速治疗成功。特别是与铁盐相比，依据本发明的配合物展现更快速且更高的利用。此外，这些新系统具有比传统使用的铁盐显著更低的副作用，因为在此情况下不以显著程度产生游离铁离子。依据本发明的配合物几乎未展现氧化应激，因为未形成游离自由基。因此，比现有技术已知的Fe盐的情况显著更少的副作用发生于这些配合物的情况。所述配合物在各种PH值范围展现好的稳定性。所述配合物可被良好地制备，且最适于药物的配制，特别是用于口服给药。因此，本发明的主题是用作药物的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明的主题因此还为用于治疗人体或动物体的方法中的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明使用的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物特别包括具有下面结构要素的化合物
NivwsN—或其内消旋共振式Z〇一〈\其中，*在每一情况下是使游离价饱和的取代基，且箭头各自代表配位键。形式上，一个酮酰胺配体载有一个负电荷及铁载有一个正电荷(即，在三个酮酰胺配体的情况，铁形式上具有+3氧化态)。此外，本领域技术人员清楚的是，在此β_酮酰胺配体中发生电子的非定域作用。依据本发明，还包含其中酮酰胺配体形成在不同铁原子间的桥的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物
f
Fe-·~O=/
Fe—十
依据本发明，特别地，其中与铁原子的键合经由β_酮结构单元的两个氧原子发生的双齿型酮酰胺配体是优选的。虽然更高齿数的酮酰胺配体，诸如，三齿型、四齿型、五齿型，或甚至六齿型的酮酰胺配体也包含在本发明中，由于其高配合物稳定性(螯合物效果)而是次优选的，因为可能由于配合物稳定性太高而使铁未以足够程度在体内释放。更高齿数的酮酰胺配体特别是除酮酰胺结构的二氧原子外包含存在于，例如，如下解释的取代基基团R1至R4内的另外的配位官能团的那些。在此情况下所述官能团可为，例如，含有氧或氮的官能性基团，诸如，羟基、氨基等。依据本发明的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物特别是包含具有如上所示的与一或二个不同铁原子键合的至少一个，优选双齿型的β -酮酰胺配体的配合物。排它地包含可为相同或不同的、优选双齿型的酮酰胺配体的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物是优选的。此外，排它地包含相同的、优选双齿型的酮酰胺配体的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物是特别优选的。但是，依据本发明，还包括除酮酰胺配体外还优选地具有一个或多个(诸如，二或三个)其它相同或不同的单或多齿型配体，诸如，羧酸或羧酸根配体(R-C00H或RC00—)、醇配体(R-OH)，诸如，碳水化合物配体、伯或仲氨基配体(R-NH2, R-NHR)、亚氨基配体(R = NH)、肟基配体(R = Ν-0Η)、羟基配体(0Η或H2O)、醚配体，或卤素配体，的配合物。所述配合物也可在体内分解期间中间出现，即，特别是在水溶液中，且任选地，在此情况下也以中间的配位不饱和的情况存在。在依据本发明的铁(III) - β -酮酰胺配合物化合物中，铁原子的配位数一般为六
(6)，且配位原子一般以八面体排列存在。此外，依据本发明还包括其中存在一个或多个(诸如，2、3或4个)铁原子的单或多核的铁(ΠΙ)-β-酮酰胺配合物化合物。但是，其中存在中心铁原子的单核铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物是优选的。通常，1-4个铁原子及2-10个配体可存在于铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物中。具有至少一个，优选三个，优选双齿型的β-酮酰胺配体的单核铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物是优选的。铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物一般以中性型式存在。但是，也包括盐状的铁
(III)- β -酮酰胺配合物化合物，其中，此配合物具有正或负电荷，其特别地通过药理学上相容的基本上非配位性阴离子(诸如，特别是卤离子，诸如，氯例如)或阳离子(诸如，特别是碱金属或碱土金属离子)补偿。依据本发明，铁(III)配合物化合物特别指含有至少一个式(I)的配体的那些
权利要求
1.用作药物的铁(ΙΙΙ)-β-酮酰胺配合物化合物或它们的药学上可接受的盐。
2.优选根据权利要 求I的铁(III)配合物化合物,含有至少一个式(I)的配体
3.根据权利要求2的铁(III)配合物化合物，含有至少一个式(I)的配体
4.根据权利要求2或3的铁(III)配合物化合物，含有至少一个式(I)的配体
5.根据权利要求2至4中任一项的铁(III)配合物化合物，其具有式(II)
6.根据权利要求2至5中任一项的铁(III)配合物化合物，其中，R1选自由下列所组成的群组 _Q—6_焼基， -c3_6-环焼基， -c3_6-环焼基焼基， _。卜4_焼氧基-C^4-焼基， -轻基-Cp4-焼基，以及 _齒素焼基。
7.根据权利要求2至6中任一项的铁(III)配合物化合物，其中，R2选自由下列所组成的群组 _氢) -卤素， _Q—6_焼基， -c3_6-环焼基， -齒素-Cu-焼基，以及 -氰基。
8.根据权利要求2至5中任一项的铁(III)配合物化合物，其中，R1和R2—起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)-或亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)-基团，其中，每个亚甲基基团(-CH2-)能够被-O-、-NH-,或-NR5-替代，其中，R5是任选经取代的烷基，且其中，通过R1和R2形成的基团能进一步各自被一至三个选自由羟基、C^4-烷氧基、氨基和单-或二- (Cp4-烷基)氨基所组成的群组中的取代基取代。
9.根据权利要求2至8中任一项的铁(III)配合物化合物，其中，R3和R4是相同或不同的，且各自选自由如下所组成的群组 _氢) _Q—6_焼基， -c3_6-环焼基，-c3_6-环烧基烧基， _。卜4_烧氧基-C^4-烧基， 烧氧基擬基烧基， -轻基-Cu-烧基，以及 _齒素-Cp4-烧基，或 R3和R4 —起形成亚乙基(-CH2-CH2-)、亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH (CH3)-)、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、亚异丁基、亚戍基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)或亚异戊基基团，其中，每个亚甲基基团(-CH2-)能够被-O-、-NH-,或-NR5-替代，其中，R5是任选经取代的烷基，且其中，通过R3和R4形成的基团能进一步各自被一至三个选自由羟基、Cy-烷氧基、氨基和单-或二(Cu-烷基)氨基所组成的群组中的取代基取代。
10.用于制备根据权利要求I至9中任一项的铁(III)配合物化合物的方法，其包括铁(III)盐与相对应的β-酮酰胺的反应。
11.根据权利要求2至9中任一项的铁(III)配合物化合物，用作药物。
12.根据权利要求I至9及11中任一项的铁(III)配合物化合物，用于治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及与此相关的症状。
13.根据权利要求12的铁(III)配合物化合物，其中所述症状包括疲劳、倦怠、精力不集中、低认知效率、难以找到正确词语、健忘、不自然苍白、易怒、心率加速(心动过速)、舌痛或舌头肿胀、脾肿大、孕妇偏食(异食癖)、头痛、食欲不振、增加的易感染性、抑郁情绪。
14.根据权利要求12的铁(III)配合物化合物，用于治疗孕妇的缺铁性贫血、儿童及青少年的潜在性缺铁性贫血、胃肠道异常造成的缺铁性贫血、由于失血造成的缺铁性贫血，诸如，由于胃肠道出血(例如，由于溃疡、癌症、痔疮、发炎性疾病、服用乙酰基水杨酸)造成的缺铁性贫血，经期造成的缺铁性贫血、受伤造成的缺铁性贫血、由于口炎性腹泻的缺铁性贫血.由于降低饮食铁摄取的缺铁性贫血，特别是在挑食的儿童及青少年情形中，缺铁性贫血造成的免疫缺陷、缺铁性贫血造成的脑部功能受损、缺铁性贫血造成的多动腿综合征、癌症时的缺铁性贫血、化疗触发的缺铁性贫血、发炎触发的缺铁性贫血(Al)、充血性心功能不全(CHF ;充血性心脏衰竭)时的缺铁性贫血、慢性肾功能不全第3-5期(⑶K 3-5;慢性肾机能不全第3-5期)时的缺铁性贫血、慢性发炎触发的缺铁性贫血(Α⑶)、风湿性关节炎(RA;类风湿性关节炎)时的缺铁性贫血、全身性红斑狼疮(SLE ;全身性红斑狼疹)时的缺铁性贫血，以及炎性肠病(IBD)时的缺铁性贫血。
15.根据权利要求I至9及11中任一项的铁(III)配合物化合物，用于口服给药。
16.根据权利要求15的铁(III)配合物化合物，用于以液体配制剂给药，该液体配制剂包括可饮用的配制剂，诸如，糖浆、酏剂、溶液、悬浮液、果汁。
17.根据权利要求I至9中任一项限定的铁(III)配合物化合物用于制备药物的用途。
18.根据权利要求17的铁(III)配合物化合物的用途，用于制备用以治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及与此相关的症状的药物。
19.药物，包含根据权利要求I至9中任一项限定的铁(III)配合物化合物。
20.药物，包含根据权利要求I至9中任一项限定的铁(III)配合物化合物，以及至少一种生理上相容的载体或赋形剂。
21.组合物，包含与至少一种另外的对铁代谢起作用的药物相组合的根据权利要求I至9中任一项限定的铁(III)配合物化合物。
全文摘要
本发明涉及作为药物，特别是用于治疗和/或预防铁缺乏症状及缺铁性贫血，的铁(Ⅲ)配合物化合物及含有它们的药学组合物。
文档编号A61K31/4453GK102892415SQ201180018134
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月22日 优先权日2010年3月23日
发明者T·巴克, W·布尔, S·布克哈特, M·布格特, C·坎利尼, F·迪伦贝格尔, F·芬克, P·盖泽, A·卡洛格拉基斯, S·迈耶, E·菲利浦, S·赖姆, D·西贝尔, J·施密特, K·施瓦茨 申请人:维福(国际)股份公司