减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物的制作方法

专利名称：减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本公开总体涉及医学治疗。更具体地说，本公开涉及用于与腹膜透析治疗和焦磷酸盐水平不足替代治疗联合减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化的进展的方法和组合物。
背景技术：
由于疾病、损伤或其他原因，人的肾脏系统可能会衰竭。在任何原因的肾衰竭中，都有若干生理紊乱。水、矿物质的平衡和每日代谢负荷的排泄在肾衰竭中不再是可能的。在肾衰竭期间，氮代谢的毒性终产物(例如尿素、肌酸酐、尿酸等)可以蓄积在血液和组织中。肾衰竭和肾功能降低已经用透析来治疗。透析从身体中去除本应通过功能正常的 肾去除的废物、毒素和多余的水。代替肾功能的透析治疗对许多人来说是至关重要的，因为这种治疗是挽救生命的。肾衰的人没有最低限度的肾过滤功能的替代的话，将不能继续存活。过去的研究已经显示，终末期肾病(“ESRD”)患者缺乏焦磷酸盐。焦磷酸盐可能有助于防止软组织钙化，并且焦磷酸盐缺乏可能是血管钙化和钙化防御中的危险因素。然而，尚未明确证明或积极推行外源递送的焦磷酸盐作为治疗或预防的潜在用途，或者真正证实它在防止体内血管钙化中的作用。焦磷酸盐的稳定性使得口服递送该分子不是优选的，因为通过这种给药途径的生物利用度低。已经研究过皮下注射焦磷酸盐，但是发生皮肤坏死使得这种给药途径不是优选的。已经研究过化学上更稳定的焦磷酸盐类似物双膦酸盐用于治疗血管钙化。因为它们的主要消除途径是通过肾脏，并且它们是相当稳定的化合物，因此双膦酸盐可以在肾功能受损或没有肾功能的患者中蓄积到毒性水平。虽然许多这样的类似物目前被用来治疗骨质疏松症，但它们在终末期肾病中的应用是禁忌的，因为患者不能排泄所述药物，并且与焦磷酸盐不同，它们不能被普遍存在的循环焦磷酸盐降解酶例如碱性磷酸酶分解。它们的蓄积被认为导致骨软化，从而降低了它们的适用性。

发明内容
本公开涉及减少、防止患者内的血管钙化或者降低血管钙化进展的方法和组合物。在一般的实施方式中，所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗有效量的焦磷酸盐递送至腹膜透析治疗患者。所述治疗有效量的焦磷酸盐足以被保留在患者身体中，以减少、防止血管钙化或者降低血管钙化的进展，而且对患者没有不良影响。腹膜透析治疗可以是例如自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析或持续流动腹膜透析。在所述方法的实施方式中，透析溶液中的焦磷酸盐范围在约30 μ M和约300 μ M之间。该透析溶液可以是单个溶液、后续稀释的浓缩液、或多部分透析产品的形式。所述焦磷酸盐可以是焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。在所述方法的实施方式中，透析溶液包含一种或多种透析组分，所述透析组分包括渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以是碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μΜ和约400μΜ之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。在可选的实施方式中，焦磷酸盐的范围在约30 μ M和约300μΜ之间。所述透析溶液可以是单个溶液、浓缩液或多部分透析产品的形式。所述焦磷酸盐可以是焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。在所述透析溶液的实施方式中，该溶液还包含一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊 精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以是碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。在所述透析溶液的实施方式中，该透析溶液可以是分开封装的至少两个透析部分的形式，并且所述焦磷酸盐与至少一个透析部分一起存在并与所述透析部分一起灭菌。在可选的实施方式中，本公开提供了多部分透析产品，其包括具有浓缩焦磷酸盐溶液和/或焦磷酸盐粉末的第一部分、和具有透析溶液的第二部分。第一部分和第二部分合并形成具有范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐的溶液。在又一种实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液和/或焦磷酸盐粉末，以向所述患者提供范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。本公开的优点是提供改进的腹膜透析治疗。本公开的另一个优点是提供包含治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液，用于减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化的进展。本公开的又一个优点是提供向患者提供透析的改进方法。本公开的再一个优点是提供减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的改进治疗作为腹膜透析治疗的一部分。本公开的另一个优点是替代焦磷酸盐的“生理正常”水平，所述正常生理水平是由于慢性肾病、肾衰竭和/或透析而丧失的，并且所述正常生理水平不仅是防止或治疗血管钙化所需要的，而且也是防止或治疗当前未下定义但是需要该正常生理水平的其他病症所需要的。本文中描述了其他特征和优点，并且根据以下详细描述和附图，其他特征和优点将是显而易见的。


图I显示了在静脉内施用4ml/kg的2. 25mM焦磷酸盐溶液(空心正方形)或腹膜内施用60ml/kg的O. 150 μ M焦磷酸盐溶液(空心圆)之后的血浆焦磷酸盐浓度。图2以定量方式显示了 ApoE K0/CRF模型用焦磷酸盐添加剂每日“腹膜透析”对钙化(主动脉总钙)发展的影响。图3Α和3Β以定量方式显示了 ApoE/CRF模型用焦磷酸盐添加剂每日“腹膜透析”对钙化(主动脉瓣钙化)发展的影响。图4以定量方式显示了在含焦磷酸盐的溶液中的受试剂量阻止血 管钙化发展的能力。详细描述本公开涉及减少、防止患者内的血管钙化或者降低血管钙化进展的方法和组合物。例如，配制本公开的实施方式中的透析溶液，以减少、防止患有慢性肾病、肾衰竭和/或经受腹膜透析治疗的患者内由于焦磷酸盐缺乏或不足引起的血管钙化或降低所述血管钙化的进展。在所述透析溶液中提供治疗有效量的焦磷酸盐，使其以有效水平保留在所述患者内并且不会不利地影响患者的健康。在一般的实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。所述患者可能患有或易患有血管I丐化或患有焦磷酸盐缺乏。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗量的焦磷酸盐递送至腹膜透析患者。在另一种实施方式中，本公开提供了包含范围在约30μΜ和约400μΜ之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。更具体地说，所述焦磷酸盐的量可以是约30 μ Μ、35 μ Μ、40μΜ、45μΜ、50μΜ、55μΜ、60μΜ、65μΜ、70μΜ、75μΜ、80μΜ、85μΜ、90μΜ、95μΜ、100 μ Μ、110 μ Μ、120 μ Μ、130 μ Μ、140 μ Μ、150 μ Μ、160 μ Μ、170 μ Μ、180 μ Μ、190 μ Μ、200 μ Μ、225 μ Μ、250 μ Μ、275 μ Μ、300 μ Μ、325 μ Μ、350 μ Μ、375 μ Μ、400 μ M 等。应该理解，在此叙述的焦磷酸盐的任何两个量都可以进一步表示焦磷酸盐的治疗优选范围中的端点。例如，40 μ M和150 μ M的量可以表示焦磷酸盐的单个量以及焦磷酸盐在透析溶液中约40 μ M和约150 μ M之间的优选范围。设计药代动力学实验以研究这样的可能性，即，当通过腹膜透析溶液递送时，外源焦磷酸盐可以缓慢进入循环而不是在腹膜中迅速降解并为连续施用提供每日评价血浆和软组织水平的潜力。关于通过腹膜内或静脉内途径施用的研究显示，静脉内递送的剂量在循环血浆中可用的是它的几乎全部量；然而，它迅速消失，半衰期为5-10分钟。相反，作为腹膜透析溶液通过腹膜内途径施用的相同的总量，更缓慢地出现在血浆中，峰值水平较低，生物利用度约40%，并表现出超过两个小时的血浆半衰期。采用腹膜内施用，可测到的焦磷酸盐水平持续超过几个小时。这提示了用本文中描述的方法或制剂，通过腹膜内途径进行优异递送来替代和维持焦磷酸盐的可能性。出人意料地发现，本文中描述的焦磷酸盐治疗有效范围的低端比技术人员根据以前的文献所了解到的低端高。本公开的实施方式中的焦磷酸盐治疗范围的下限源自于从一系列研究收集的数据的组合。例如，利用专一表现出与慢性肾病和终末期肾病在透析中发展的疾病相似的疾病的动物模型，发现含有150 μ M焦磷酸盐的溶液产生了血管钙化的完全阻止。当焦磷酸盐浓度降低到30 μ M焦磷酸盐时，观察到有效性的减退，表明30 μ M焦磷酸盐产生一定的治疗效应。本发明人得出结论，因为30 μ M和更高的焦磷酸盐浓度是治疗有效的，而低于30 μ M的浓度将可能不再有效，所以焦磷酸盐治疗范围的下限是约30 μ M焦磷酸盐。还意外发现，焦磷酸盐的治疗有效和安全范围的上端比技术人员根据以前的文献所了解到的要低得多。这是从动物功效和剂量发现研究的组合以及动物毒性研究中确定的。确定了适合施用的最大耐受剂量。在高于约400μΜ焦磷酸盐的剂量下，患者可能由于毒理效应而出现健康不良。慢性毒性研究显示，虽然直至焦磷酸盐给药到较高的毫摩尔浓度都没有发生全身毒性(如文献中报告)，但在剂量发现中，在600 μ M和更高的焦磷酸盐下观察到局部效应，而且未观察到效应的水平(“NOEL”)是300 μ M焦磷酸盐。根据在300 μ M焦磷酸盐下不存在观察到的毒性效应并且在600 μ M焦磷酸盐下存在观察到的毒性效应，本发明人得出结论，治疗范围的上限是约400 μ M焦磷酸盐。 在可选的实施方式中，本公开的方法和透析溶液可用于代替患者因慢性肾病、肾衰竭和/或透析而丧失的焦磷酸盐的“生理正常”水平。生理正常水平的焦磷酸盐不仅是防止或治疗血管钙化所需要的，而且是防止或治疗当前未定义但是需要该正常生理水平的其他病症所需要的。本公开的任何实施方式中的透析溶液可以利用任何适合的消毒技术例如高压蒸汽灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤或其组合来灭菌。所述透析溶液也可以在一种或多种透析组分与一种或多种焦磷酸盐合并之前、期间或之后进行灭菌。所述焦磷酸盐可以是例如焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。焦磷酸的盐包括焦磷酸钠、焦磷酸钾、焦磷酸钙、焦磷酸镁等等。在实施方式中，焦磷酸盐是焦磷酸四钠。在另一种实施方式中，本公开提供了包含治疗有效量焦磷酸盐和一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂和电解质的透析溶液。所述透析溶液可以优选含有其量能保持该溶液的渗透压大于生理渗透压(例如，大于约285m0smol/kg)的透析组分。渗透剂可以是葡萄糖、葡萄糖聚合物(例如麦芽糖糊精，艾考糊精)、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇(例如木糖醇)、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基葡萄糖胺或其组合。缓冲剂可以包括碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris (即三羟甲基氨基甲烷)、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。电解质可以包括适用于透析治疗的钠、钾、镁、钙、氯化物等。碳酸氢盐缓冲剂可以是一种碱性溶液，致使所述碳酸氢盐无需使用气体阻隔性外袋(gas barrier overpouch)等就能保持稳定。碳酸氢盐溶液部分的pH可以用任何适合类型的成分例如氢氧化钠等来调整。本公开的碳酸氢盐溶液的说明性实例可见于2001年10月30日授权的美国专利No. 6，309，673，题为“用于腹膜透析或持续性肾脏替代治疗中的代替物的两部分的碳酸氢盐基溶液(BICARBONATE-BASED SOLUTION IN TWO PARTS FORPERITONEAL DIALYSIS OR SUBSTITUTION IN CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY)”，所述专利的公开内容在此通过参考并入。
可以利用多种不同的和适合的酸性和/或碱性剂来调节渗透剂、缓冲剂和/或电解质溶液或浓缩液的pH。酸可以包括一种或多种生理可接受的酸，例如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸等。所述酸可以在PH范围为约5或更低、约4或更低、约3或更低、约2或更低、约I或更低和任何其他适合的酸性PH的单独的溶液中。根据实施方式，在酸溶液中单独或与另一种适合的酸例如适合的无机酸包括盐酸、另一种适合的有机酸(例如乳酸/乳酸盐，丙酮酸/丙酮酸盐，乙酸/乙酸盐，柠檬酸/柠檬酸盐)等组合使用有机酸例如乳酸，可以使所述溶液更加生理可耐受。在可选的实施方式中，所述透析溶液/浓缩液可以是单个腹膜透析溶液或包括两个或更多个透析部分(例如当混合时构成最终透析溶液的单独的溶液/浓缩液)的多部分透析产品的形式，其中每个透析部分包含一种或多种透析组分。焦磷酸盐的量可以被添加到所述单个腹膜透析溶液或多部分透析产品的一个或多个透析部分中，并与所述透析部分一起灭菌。所述两个或更多个透析部分可以在例如分开的容器或多腔室的容器中分别储存和灭菌。当混合时，由此产生的透析溶液具有治疗有效量的焦磷酸盐。在可选的实施方式中，本公开提供了多部分透析产品，所述多部分透析产品包括 具有浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中至少一种的第一部分、和具有腹膜透析溶液的第二部分。在实施方式中，所述多部分透析产品是具有两个分开的部分的单个容器，破坏所述多部分透析产品的两部分之间的阻挡层或可剥离密封件，可以使最终的混合溶液具有范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐。所述透析溶液可以包含一种或多种透析组分，例如渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。在另一种实施方式中，所述具有浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末的第一部分可以被保存在与具有腹膜透析溶液的第二部分分开的单独容器或套筒中(例如被储存在第二容器中)，以待后续在透析治疗时利用任何适合的混合技术例如自动腹膜透析循环仪与腹膜透析溶液混合。在这种情况下，第一部分与第二部分合并能够形成包含范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液，所述溶液可以施用于患者。应该理解，可以用任何适合的方式封装或包含所述多部分透析溶液的各个透析部分，使得可以有效地制备和施用透析溶液。多种容器可用于封装两个或更多个透析部分，例如通过适合的流体连通机构连接的分开的容器(例如小瓶和袋子)。透析溶液的两个或更多个分开的部分可以在所述容器中分别灭菌和储存。在实施方式中，焦磷酸盐可以被添加到至少一个透析部分中并与该透析部分一起灭菌。不含焦磷酸盐的透析部分也可以灭菌。在实施方式中，所述透析部分可以被分别储存在例如同一容器(例如多腔室或双腔室的袋子)的分开的室或腔室中并在透析治疗之前或期间合并。启用所述腔室之间的阻挡层例如剥离密封件或易碎件，可允许混合两个腔室的内容物。所述容器可以用不透气的外容器覆盖。或者，灭菌的透析部分可以分开储存，并在任何时候合并，以形成如前面论述的完整的即用型透析溶液。如前面所论述，能够在透析溶液中起到渗透剂作用的适合的化合物家族是葡萄糖聚合物或其衍生物的家族，例如艾考糊精、麦芽糊精、羟乙基淀粉等。虽然这些化合物适合用作渗透剂，但它们可能对低和高PH敏感，尤其是在灭菌和长时间储存期间。葡萄糖聚合物例如艾考糊精可被用于与葡萄糖一起添加到腹膜透析溶液中或代替所述葡萄糖。通常，艾考糊精是由玉米淀粉水解得来的葡萄糖聚合物。它的分子量为12-20，000道尔顿。艾考糊精中的大部分葡萄糖分子是以α (1-4)糖苷键线性连接的(>90%)，而小部分(〈10%)是通过α (1-6)键连接的。本公开的灭菌透析溶液可用于多种适合的腹膜透析治疗中。例如，可以在腹膜透析治疗例如自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析、持续流动腹膜透析等期间使用所述透析溶液。应该理解，除了上面描述的那些组分之外，本公开的透析溶液还可以包含用于透析治疗的任何其他适合的组分/成分。在实施方式中，单个(例如混合的)透析溶液可以具有宽范围的pH，优选在约4到约9之间。在另一种实施方式中，(混合的)透析溶液可以具有宽范围的pH，优选在约5到约8之间。
在又一种实施方式中，本公开提供了减少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法。所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中的至少一种，以向患者提供范围在约30 μ M和约400 μ M之间的治疗有效量的焦磷酸盐。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。所述浓缩焦磷酸盐溶液可以使用适合的透析机自动或手动地用透析溶液稀释。本公开的透析溶液可以通过任何适合的方法制备。在实施方式中，所述方法包括提供两个或更多个溶液部分，其中至少一个部分包含一种或多种透析组分例如渗透剂、缓冲剂或电解质，另一个部分包含浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中的至少一种。或者，在如以上讨论的治疗有效范围中的焦磷酸盐可以被添加到多部分透析产品的一个或多个分开的透析部分中并与所述透析部分一起灭菌。透析部分后续混合形成最终的透析溶液。所述灭菌可以通过例如高压蒸汽灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤或其组合而执行。所述灭菌可以在不造成所述透析溶液中的焦磷酸盐明显破坏的温度和PH下执行。例如，可以使用适合的缓冲剂将PH保持在使焦磷酸盐降解最小化的水平上。在可选的实施方式中，所述方法包括制备包含渗透剂、电解质和缓冲剂中的一种或多种以及治疗有效量的焦磷酸盐的单个透析溶液，并将所述透析溶液灭菌。
实施例作为实例而不是限制，以下实施例说明本公开的各种实施方式，并进一步说明用包含焦磷酸盐的透析溶液实施的实验性测试。实施例I药代动力学/生物利用度研究54只各约250g的雄性Sprague Dawley大鼠随机分为两组,静脉内(“IV”)施用和腹膜内(“IP”)施用。两组都接受2.0mg/kg的焦磷酸盐(“PPi”)剂量。作为单剂推注，经尾静脉输注对组I施用包含PPi 2. 25mM和P-32标记的PPi (50 μ Ci，比活度84. 5Ci/mmol)的pH调整的(7. 4)、剂量为4mL/kg的盐水溶液，然后施用O. 2mL盐水冲洗。经单剂腹膜内注射对组 2 施用 PPi 和 P-32 标记的 PPi (50 μ Ci,比活度 84. 5Ci/mmol)在PHYSIONEAL 40透析溶液中的O. 15mM溶液，剂量为60mL/kg。在直至给药后8小时的不同时间点收集血液(IV)以及血液(IP)和腹膜液(IP)。通过两种方法分析血浆和腹膜液液体闪烁方法用于分析总放射量，具有放射性检测的HPLC方法用于将焦磷酸盐与磷酸盐及其他含磷酸盐的化合物分开。利用非房室模型从血浆和腹膜液浓度获得药代动力学参数。参数包括确定最高浓度(“Cmax”)、达到Cmax的时间(“Tmax”)、血浆半衰期(“t1/2”)和从O到最后可测量时间点的浓度时间曲线下面积(AUCVt)。利用F%= (AUCip/剂量IP) / (AUCiv/剂量IV)X 100计算IP剂量在血浆中的生物利用度(“F”)。药代动力学数据显示在表1-2中。表I :从静脉内或腹膜内施用后焦磷酸盐的平均血浆浓度确定的药代动力学参数
权利要求
1.減少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法，所述方法包括 在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30 ii M和约400 ii M之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。
2.权利要求I的方法,其中焦磷酸盐的范围在约30ii M和约300 ii M之间。
3.权利要求I的方法，其中透析溶液包括浓缩液。
4.权利要求I的方法，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。
5.权利要求I的方法，其中焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
6.权利要求I的方法，其中透析溶液包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。
7.权利要求6的方法，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟こ基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-こ酰基葡萄糖胺及其组合。
8.权利要求6的方法，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、こ酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。
9.权利要求I的方法，其中腹膜透析治疗选自自动腹膜透析、持续性不卧床腹膜透析和持续流动腹膜透析。
10.透析溶液，其包含范围在约30ii M和约400 u M之间的治疗有效量的焦磷酸盐。
11.权利要求10的透析溶液，其中焦磷酸盐的范围在约30ii M和约300 ii M之间。
12.权利要求10的透析溶液，其中透析溶液包括浓缩液。
13.权利要求10的透析溶液，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。
14.权利要求10的透析溶液，其中焦磷酸盐是焦磷酸四钠。
15.权利要求10的透析溶液，其包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。
16.权利要求15的透析溶液，其中滲透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟こ基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-こ酰基葡萄糖胺及其组合。
17.权利要求15的透析溶液，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、こ酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。
18.权利要求10的透析溶液，其包含分开封装的至少两个透析部分，并且焦磷酸盐与至少ー个透析部分一起存在并与所述透析部分一起灭菌。
19.多部分透析产品，其包括 包含浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中至少ー种的第一部分；和 包含透析溶液的第二部分，第一部分与第二部分合并形成包含范围在约30 ii M和约400 ii M之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。
20.权利要求19的多部分透析产品，其中透析溶液包含选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分。
21.权利要求20的多部分透析产品，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟こ基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-こ酰基葡萄糖胺及其组合。
22.权利要求20的多部分透析产品，其中缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、こ酸盐、柠檬酸盐、tris、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体及其组合。
23.溶液，其包含范围在约30ii M和约400 u M之间的治疗有效量的焦磷酸盐。
24.多部分透析产品，其包括 包含浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中至少ー种的第一部分；和包含透析溶液的第二部分，其中第一部分储存在与第二部分分开的容器中，第一部分与第二部分合并能够形成包含范围在约30 ii M和约400 u M之间的治疗有效量焦磷酸盐的混合溶液。
25.減少、防止患者内的血管钙化或降低血管钙化进展的方法，所述方法包括 在腹膜透析治疗期间向患者施用在施用之前或在施用期间稀释的浓缩焦磷酸盐溶液或焦磷酸盐粉末中的至少ー种，以向患者提供范围在约30 ii M和约400 U M之间的治疗有效量的焦磷酸盐。
26.权利要求25的方法，其中浓缩焦磷酸盐溶液在施用之前或在施用期间用独立的透析溶液稀释。
全文摘要
本发明提供了减少、防止腹膜透析患者内的钙化或降低所述钙化进展的方法和组合物。在实施方式中，本公开提供一种方法，所述方法包括在腹膜透析治疗期间向患者施用包含范围在约30μM和约400μM之间的治疗有效量焦磷酸盐的透析溶液。根据本公开中要求保护的剂量范围配制透析溶液，允许将治疗量的焦磷酸盐递送至腹膜透析患者。
文档编号A61K9/08GK102858351SQ201180020505
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月22日 优先权日2010年4月23日
发明者布鲁斯·L·里瑟尔, 杰弗里·A·怀特, 克里斯托弗·R·达尔顿 申请人:巴克斯特国际公司, 巴克斯特医疗保健股份有限公司