专利名称：神经氨酸酶抑制剂的制作方法
神经氨酸酶抑制剂相关申请本申请要求2010年4月2日提交的美国临时申请号61/320，454的优先权，所述美国临时申请的内容以引用方式明确地并入本文。领域用作医药剂的神经氨酸酶抑制剂。背景众多潜在有效的治疗剂往往显示差的生物药学性质，如低溶解度或低生物利用度，这可能妨碍潜在治疗剂的有效口服使用。当通过非口服途径(例如静脉内注射)施用时，某些具有低生物利用度的药物是有效的。然而，由于如施用方便、成本和患者依从性等原因，医药剂的口服施用 通常是优选的施用途径。虽然正在努力使具有差生物利用度的药物(包括上市的药物和开发中的药物)的生物利用度提高，但是这样的努力所取得的成功很有限。因此，存在对提高治疗药物的生物利用度的需要。概述提供通式⑴的化合物:
权利要求
1.一种式⑴化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构:
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)的结构:
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R*和R#独立地为H、-OH、-OR5或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选由各自独立地选自OH、-OR5或-OC (O) (C1-C8烷基)的一个或多个取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R*和R**独立地为H、-OH、-CH (CH2CH3) 2、-CH (OH) CH2 (0C (O) (CH2) 6CH3、-OCH3 或 C1-C6 烷基，所述 C1-C6 烷基任选由各自独立地选自OH、-OR5的一个或多个一个或多个取代基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为-CH(ORs)CH(ORs)CH2 (OR5)、-CH (OCH3) CH2 (OH) CH2OC (O) (CH2) 6CH3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为H或C1-C6烧基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为-CH(0H)CH(0H)CH2(0H)。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为-OCH(CH2CH3)2。
10.一种式(IV)化合物:
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R6为_C(CH2CH3)2。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中R7为-OH或-0R5。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为0H。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C4烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为O。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为I。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为0、n为0并且ο为O。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中m为1、η为0并且ο为O。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1、η为1并且ο为O。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1、η为O并且ο为I。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1、η为1并且ο为I。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r、s、w、x、y以及z独立地为O或I。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中r、s、w、x、y以及z为O。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2为-NHC(NH2)ML
25.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中L1为-C(R4)20-。
26.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为-C(O)(CR0R0)rC(R0R，)(CR0R0) sNH2 ;并且r和s各自独立地为O、I或2。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为-C(0)C(R°R’)NH2。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为-C(O)CH(R’)NH2。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物，其中L1为_C(R4)20_。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R’、R”以及R”’各自独立地为 H、-CH3> -CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、-CH2OH, -CH (CH3) 2、-CH2C (O) OH, -CH2CH2C (O) OH,-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC ( = NH) NH2、-CH2SH, -CH2C (O) NH2、-CH2CH2C (O) NH2、-CH(OH)CH3.-CH2CH2SCH3.
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R’、R”以及R”’各自独立地为H、-CH3、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH (CH3) 2、CH (CH3) 2_CH20H 或-CH2CH2CH2CH2NH2。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中如果R4 —次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或CH3。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4每次出现时独立地为H、-CH3> -CH2CH3' -CH2CH2CH3' -CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH3' -CH (CH3) CH2CH3' -CH2CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2(CH2)3CH3' -CH(CH3) (CH2)2CH3' -CH (CH3) CH (CH3) 2、-C(CH3)2CH2CH3' -CH (CH2CH3) 2、-CH2CH(CH3) CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2' -CH2C(CH3)3' -CH2(CH2)4CH3' -CH(CH3) (CH2)3CH3^ -CH2CH(CH3)(CH2)2CH3^ -CH2CH2CH (CH3) CH2CH3、-CH2 (CH2) 2CH (CH3) 2、-CH(CH3) CH(CH3)CH2CH3^ -CH (CH3)CH2CH (CH3) 2、-CH2CH (CH3) CH (CH3) 2、-CH2CH2CH2CH (CH3) 2、-C (CH3) 2CH2CH2CH3、-C (CH3) 2CH (CH3) 2、-C(CH2CH3)2CH3或-CH2CH (CH2CH3)2，其中如果R4 —次出现时为H，则R4另一次出现时不为H或 CH3。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有O至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中所述取代基选自由H、烷基、取代的烧基、环烧基、取代的环烧基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基组成的组。
35.根据权利要求34中任一项所述的化合物，其中R4的每次出现为
36.根据权利要求2所述的化合物，其中L1为-CH(CH(CH3)2) O-, R1为-C (O) CH(C (CH3) 2)NH2, R2 为-NHC (NH2) NH 并且 R3 为-CH (OH) CH (OH) CH2 (OH)。
37.根据权利要求2所述的化合物，其中L1为-CH(CH(CH3)2) O-, R1为-C (O) CH(C (CH3) 2)NH2, R2 为-NHC (NH2) NH 并且 R3 为-CH (OCH3) CH (OH) CH2 (OH)。
38.如权利要求2 所述的方法，其中 L1 为-CH (CH (CH3) 2) O-, R1 为-C (O) CH (C (CH3) 2) NH2,R2 为-NHC (NH2) NH 并且 R3 为-CH (OCH3) CH2 (OH) CH2OC (O) (CH2) 6CH3。
39.如权利要求3 所述的方法，其中 L1 为-CH (CH (CH3) 2) O-, R1 为-C (O) CH (C (CH3) 2) NH2, R2 为-NHC (NH2) NH 并且 R3 为-OCH (CH2CH3) 2。
40.根据权利要求10所述的化合物，其中R6为-CH(CH2CH3)2,R7为OHA1为-CH(R4)-O,R4 为-CH(CH3)2, R1 为-C (O) CH (R，)NH2 并且 R’ 为-CH (CH3) 2。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为:
42.—种药物組合物，其包含根据权利要求1至41中任一项所述的化合物。
43.—种治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据 权利要求1至41中任一项所述的化合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
45.—种治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权 利要求42所述的组合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述病毒感染为流感病毒.感染。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
48.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求36所述的化合物。
49.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求37所述的化合物。
50.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求38所述的化合物。
51.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求39所述的化合物。
52.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求40所述的化合物。
53.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求41所述的化合物。
54.一种根据权利要求1至41中任一项所述的化合物用于治疗病毒感染的用途。
55.根据权利要求54所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
56.一种根据权利要求42所述的组合物用于治疗病毒感染的用途。
57.根据权利要求56所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
58.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求36所述的化合物。
59.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求37所述的化合物。
60.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求38所述的化合物。
61.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求39所述的化合物。
62.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求40所述的化合物。
全文摘要
公开具有提高的生物利用度和/或提高的药效的神经氨酸酶抑制剂化合物和药物组合物，和使用所述化合物和药物组合物治疗流感的方法。
文档编号A61K31/155GK103108861SQ201180026971
公开日2013年5月15日 申请日期2011年4月4日 优先权日2010年4月2日
发明者J.希尔芬格, W.沈 申请人:Tsrl公司